CS257340B1 - Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů - Google Patents
Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů Download PDFInfo
- Publication number
- CS257340B1 CS257340B1 CS869612A CS961286A CS257340B1 CS 257340 B1 CS257340 B1 CS 257340B1 CS 869612 A CS869612 A CS 869612A CS 961286 A CS961286 A CS 961286A CS 257340 B1 CS257340 B1 CS 257340B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- thiepine
- preparation
- dichloromethane
- carbonitriles
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru meziproduktů syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin- -11-karbonitrilů obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu. Tyto látky jsou meziprodukty syntézy farmakodynamicky účinných látek a potenciálních léčiv. , Způsob přípravy spočívá v reakci příslušných 11-chlor.6,11-dihydrodibenzo (b,e)- thiepinů s trimetylsilylkyanidem v dichlormetanu za přítomnosti chloridu cíničitého.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy S,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilů obecného vzorce I.
ve kterém R značí atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu.
Látky obecného vzorce I jsou meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných sloučenin, použitelných jako léčiva (viz např. šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 48,
898, 1983), a jako takové jsou technicky důležité.
Z látek obecného vzorce I byla zatím v literatuře popsána pouze základní látka vzorce 1, R = H. Byla získána jednak v nízkém výtěžku reakcí ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu s kyanidem mědným ve vroucím benzenu (Seidlová V. et al., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965), jednak zahříváním 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karboxaldehydoximu s acetanhydridem
| (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. | Commun. 44, | 2 536, 1979) Při druhém | způsobu |
| je obtížně přístupná výchozí látka, takže | celkový výtěžek na žádaném nitrilu z | dibenzo(b,e) | |
| thiepin-11(6H)-onu je velmi nízký. | |||
| Nyní bylo zjištěno, že chlorderiváty | obecného vzorce II, | ||
| jf 1 | (II) | ||
| ^Cl | |||
| ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, | lze přivést | k reakci s trimetylsilylkyanidem |
(Hunig S., Wehner G., Synthesis 1979, 522; Rasmussen J. K., Heilmann S. M., Synthesis
1979, 523) v dichlormetanu za přítomnosti chloridu ciničitého a tímto způsobem dospět k k žádaným nitrilům obecného vzorce I. Podobný způsob byl zatím použit pouze pro kyanaci terciárních alkylchloridů, přičemž bylo zjištěno, že primární alkychloridy za uvedených podmínek nereagují. 0 případné podobné reakci sekundárních alkylchloridů a zvláště pak o reakci aralkylchloridů benzhydrylchloridového typu, o jaký jde v daném případě, nebylo dosud nic známo.
Podstatou způsobu přípravy 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilů obecného vzorce I podle předloženého vynálezu je tedy reakce chlorderivátů obecného vzorce XI s s trimetylsilylkyanidem v dichlormetanu za přítomnosti chloridu ciničitého. Podrobnosti postupu jsou popsány v příkladech, které představují ilustraci možností vynálezu. Pokud jsou výchozí chloridy vzorce II známy, jsou uvedeny v příkladech odkazy na příslušnou literaturu; pokud jsou nové, je jejich příprava v příkladech rovněž popsána. Identita nových látek, v tomto vynálezu popsaných, byla zajištěna jednak analytickými, jednak fyzikálně-chemickými (spektrálnními)metodami.
Příklad 1
6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril (I, R = H)
K roztoku 160 g ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Seidlová V. et al., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965) vil dichlormetanu se přidá 80 g trimetylsilylkyanidu a potom se za míchání během 30 min opatrně přikape 18 ml chloridu ciničitého (možnost pěnění). Směs se míchá 4 h při teplotě místnosti a za míchání se vlije do 500 ml vody. Po protřepání se organická fáze oddělí, promyje se 500 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší
se bezvodým uhličitanem draselným. Odpařením dichlormetanu se získá přímo 135 g (87,7 %) žádaného krystalického produktu, t.t. 133 až 135 °C. Látka tvoří dvě krystalové modifikace, přičemž k přeměně níže tající ve výše tající dochází při teplotě těsně pod uvedenou konečnou teplotou tání.
Příklad 2 »
2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril (I, R = CH^)
K roztoku 13,45 g 1l-chlor-2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(B,e)thiepinu v 80 ml dichlormetanu se přidá 6,35 g trimetylsilylkyanidu a potom se za míchání velmi opatrně přikape
1,5 ml chloridu cíničitého. Po několika prvních kapkách tohoto činidla dojde k bouřlivé reakci provázené pěněním, míchadlo se na kratší dobu zastaví a po odeznění této prudké reakce se znovu uvede do chodu a zbytek činidla se zvolna přikape.
Směs se míchá 5,5 h při teplotě místnosti, po stání přes noc se nalije do 100 ml vody, zředí se 250 ml dichlormetanu a důkladně se protřepe. Organická fáze se oddělí, promyje se 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením dichlormetanu získaná látka (13,1 g ) se rozpustí ve 170 ml benzenu a roztok se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu. Benzenem se eluuje 11,76 g (93 %) homogenního žádaného produktu, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 180 až 180,5 °C.
Použitý výchozí ll-chlor-2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (II. R - CH^) nebyl v literatuře zatím popsán. Lze jej připravit ze známého 2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll~olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 21' 1 021, 1969) dále uvedeným postupem:
K roztoku 24,2 g 2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu v 50 ml benzenu se za míchání přikape 24,0 g thionylchloridu a směs se vaří 20 min pod zpětným chladičem.
Potom se ve vakuu odpaří ben*zen s přebytečným thionylchloridem, k zbytku se přidá 70 ml benzenu, který se opět odpaří, což se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se překrystaluje ze 100 ml cyklohexanu. Získá se 22,6 g (87 %) čistého ll-chlor-2-metyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který taje při 116 až 118 °C.
Příklad 3
2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril (I, R = Cl)
K roztoku 10,0 g 2,ll-dichlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Západoněmecký zveřejňovací spis (Ger. Offen. 2 065 636) v 55 ml dichlormetanu se přidá 4,4 g trimetylsilylkyanidu a potom se velmi opatrně - podobně jako v předchozích příkladech - přikape 1,02 ml chloridu cíničitého. Získaná hustá reakční směs se zředí 15 ml dichlormetanu a směs se míchá 5 h při teplotě místnosti. Potom se protřepe se 75 ml vody a extrahuje 300 ml dichlormetanu. Organická fáze se oddělí, promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá 9,6 g (99 %) prakticky čistého žádaného nitrilu, který taje při 191 až 192 °C. Krystalizací z benzenu se získá v pěkně vyvinutých krystalech, avšak t.t. se již nezvyšuje.
Příklad 4
2-brom-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitril (I, R - Br)
K roztoku 16,1 g 2-brom-ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu v 80 ml dichlormetanu se přidá 6,45 g trimetylsilylkyanidu a potom se za míchání opatrně po kapkách přidá 1,5 ml chloridu cíničitého. Po zředění 20 ml dichlormetanu se směs míchá 5,5 h při teplotě místnosti. Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 15,2 g (97 %) žádaného produktu, který krystaluje ze směsi benzenu a etanolu a taje při 195 až '196,QC.
Použitý výchozí 2-brom-1l-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (XI, R = Br) je látkou novou, která se připraví ze známého 2-bromdibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (Rajšner M. et al., Cesk. Farm. 11, 451, 1962) dále uvedeným postupem:
K roztoku 50 g 2-bromdibenzo(e,b)thiepin-11(6H)-onu vil etanolu se za míchání při 70 °C přikape během 20 min roztok 5,0 g borohydridu sodného ve 20 ml vody, který obsahuje 2 kapky 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem, etanol se odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z benzenu. Zí«ská se 50,0 g (téměř teoretický výtěžek) 2-brom-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu, t.t. 166,5 až 167 °C.
Směs 19,5 g předešlého alkoholu a 40 ml thionylchloridu se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem, za tepla se odsaje malé množství vyloučené vysoko tající látky a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytky thionylchloridu se odstraní přidáním 60 ml benzenu a opakovaným odpařením těkavých podílů ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml cyklohexanu a žádaný 2-brom-ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin se přiměje ke krystalizaci přídavkem 40 ml petroléteru; 16,1 g (78 %), t.t. 114 až 119 °C.
Claims (1)
- Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-karbonitrilů obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku, atom halogenu nebo metylovou skupinu, vyznačující se tím, že se ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce II ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, přivedou k reakci s trimetylsilylkyanidem v dichlor metanu za přítomnosti chloridu cíničitého.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS869612A CS257340B1 (cs) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS869612A CS257340B1 (cs) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS961286A1 CS961286A1 (en) | 1987-09-17 |
| CS257340B1 true CS257340B1 (cs) | 1988-04-15 |
Family
ID=5445704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS869612A CS257340B1 (cs) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS257340B1 (cs) |
-
1986
- 1986-12-19 CS CS869612A patent/CS257340B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS961286A1 (en) | 1987-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164857B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid | |
| FI57253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat | |
| Mann et al. | 853. The cyanoethylation of aryl phosphines | |
| SU421187A3 (ru) | Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов | |
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| GB1571242A (en) | 3,3 - dichloro - 2 - azetidinone derivatives | |
| CS257340B1 (cs) | Způsob přípravy 6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-11-karbonitrilů | |
| JPS60169479A (ja) | イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン | |
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| PT89380A (pt) | Processo para a preparacao de ciano-dienos e halogenopiridinas e de compostos intermedios utilizados nesse processo | |
| Benkeser et al. | The reaction of dihaloanisoles with sodium amide in liquid ammonia | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| JPH0227994B2 (cs) | ||
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| CURRAN et al. | Pteridine Chemistry. VIII. The Cyanoethylation of Some Hydroxypteridines | |
| JPS6154793B2 (cs) | ||
| SU1044225A3 (ru) | Способ получени спиробензофурановых соединений | |
| US3278599A (en) | 2-(benzyloxyalkyl)-4-phenylimino-1, 3-cyclopentanedione derivatives | |
| DE2931887C2 (cs) | ||
| SU439986A1 (ru) | Сособ получени производных тиепина | |
| Müller et al. | The Synthesis of n, n‐Dimethyl‐2‐(1‐phenyl‐2, 5‐cyclohexadien‐1‐yl)‐ethylamine and of Mesembrine‐Like Metabolites of this Potential Analgesic | |
| Snyder et al. | Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene | |
| JPS61204181A (ja) | Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法 | |
| CS225570B1 (cs) | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí | |
| CS211324B1 (cs) | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |