CS225570B1 - Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí - Google Patents
Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí Download PDFInfo
- Publication number
- CS225570B1 CS225570B1 CS701082A CS701082A CS225570B1 CS 225570 B1 CS225570 B1 CS 225570B1 CS 701082 A CS701082 A CS 701082A CS 701082 A CS701082 A CS 701082A CS 225570 B1 CS225570 B1 CS 225570B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepine
- salts
- preparation
- dihydrodibenzo
- carbonitriles
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGGDOCBPDUPIG-UHFFFAOYSA-N 5-bromobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound BrC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 JDGGDOCBPDUPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
CN (CMPjNÍoVk u nichž konfigurace na uhlících 10 a 11 je cis nebo trans, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou oxalovou.
Látky vzorce I jsou jednak meziprodukty synthesy dalších farmakodynamicky účinných látek, jednak mají samy o sobě therapeuticky použitelnou antireserpinovou, mírnou centrálně tlumivou a analgetickou účinnost. Tak cis-ll-(3-dimethylaminopropyl) -10,11-dihydrodibenzo (b,f) thlepin-10karbonitril, který byl testován ve formě hydrogenoxalátu, se vyznačuje mírnou toxicitou na myších; střední smrtná dávka LD50 při orálním podání je 460 mg/kg. V orální dávce 100 mg/kg má signifikantní antireserpinový účinek v testu inhibice vzniku žaludečních vředů u krys. V orální dávce 250 mg/kg má signifikantní antireserpinový efekt v testu ptosy u myší. Diskoordinační působení na rotující tyčce u myší při orálním podání je vyjádřeno střední účinnou dávkou ED50 = 47,5 mg/kg, po které dochází k ataxii u 50 % zvířat. Analgetický účinek u myší v testu podle Haffnera při orálním podání, PD50 = 62 mg/kg.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakci dibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu vzorce II s 3-dime-
thylaminopropylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu a v následující hydrolyse primárně vzniklého 1,4-aduktu. Tímto způsobem se získá směs cis- a trans-isomeru látky I, která se dělí chromatografií na kysličníku hlinitém a potom krystalisací oxalátu. Převažující části produktu přísluší konfigurace cis, jak bylo prokázáno pomocí 1H NMR spektra volné base. Trans-isomer se získá jako minoritní produkt ve výtěžku přibližně 5 % zpracováním matečných louhů.
Oba stereoisomery látky I jsou látky nové, přičemž cis- a trans-base jsou olejovité, a příslušné oxaláty jsou krystalické, charakterisované teplotami tání. Rovněž výchozí nitril vzorce II je nová látka a způsob jeho přípravy je dále popsán.
Reakcí 3,1 g hořčíku s 15,5 g 3-dimethylaminopropylchloridu v 60 ml tetrahydrofuranu (reakce se nastartuje zrnkem jodu a několika kapkami 1,2-dibromethanu), která se dokončí 1 h vařením směsi pod zpětným chladičem, se připraví roztok Grignardova činidla. Při teplotě místnosti a za míchání se k němu přikape během 10 min. roztok 15 g dibenzo(b,f)thiepin-10- karbonitrilu II v 60 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem, potom se ochladí, hydrolysuje se přídavkem 90 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody a vzniklý vodný roztok se promyje etherem. Potom se zalkalisuje koně. vodným amoniakem, směs basí se vyextrahuje etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenové a první chloroformové eluáty se odpaří, čímž se získá 18,7 g (91%) olejovité směsi basí vzorce I. Neutralisací kyselinou oxalovou a krystalisací oxalátu ze směsi vodného ethanolu a etheru se získá 16,0 g (61 %) hydrogenoxalátu cis-base vzorce I s t. t. 184 až
186.5 °C. Zcela čistá látka se získá další krystalisací ze stejné směsi rozpouštědel a taje při 186 až 189 °C. Rozkladem vzorku tohoto oxalátu vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá vzorek čisté olejovité cis-base I, jejíž *H NMR spektrum prokázalo uváděnou konfiguraci.
Matečné louhy po oxalátu cis-base se odpaří a zbytek se dále, krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 1,4 g (5 %) odlišného hydrogenoxalátu tajícího při 158 až
159.5 °C, který odpovídá trans-basi I, jak to bylo prokázáno pomocí XH NMR spektra vzorku čisté olejovité base z této soli uvolněné.
Výchozí dibenzo (b,f) thiepin-10-karbonitril (II) je látkou novou, která se připraví ze známého 10-bromdibenzo(b,f )-thiepinu (J. O. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186, 1987) tímto postupem:
Směs 14,8 g 10-bromdibenzo(b,f )thiepinu, 9,0 g kyanidu měďného a 75 ml dimethylformamidu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Potom se vlije do 300 ml vychlazeného konc. vodného amoniaku. Produkt se vyextrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje 2M—HC1 a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje z 25 ml benzenu. Filtrací a zpracováním matečného louhu se získá 10,0 g (83 % j dibenzo (b,f)thiepin-10-karbonitrilu tajícího při 133 až 137 °C, který je dostatečně čistý pro další zpracování. Zcela čistá látka se získá krystalisací z benzenu a taje při 136 až 137 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethy lamí nopr opyl) -10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrllů vzorce I,CN (CH3\VYNÁLEZU u nichž konfigurace na uhlících 10 a 11 je cis nebo trans, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou oxalovou, vyznačující se reakcí dibenzo(b,f )thiepin-10-karbonitrilu s 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu, následující hydrolysou primárně vzniklého 1,4-aduktu, chromatografií vzniklé směsi, neutralisací získané směsi basí farmaceuticky nezávadnými anorganickými kyselinami, s výhodou kyselinou oxalovou a separací stereoisomerních solí frakciovanou krystalisací.T 54 1840-85
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS701082A CS225570B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS701082A CS225570B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225570B1 true CS225570B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5418423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS701082A CS225570B1 (cs) | 1982-10-01 | 1982-10-01 | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225570B1 (cs) |
-
1982
- 1982-10-01 CS CS701082A patent/CS225570B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| US4904690A (en) | Chromone derivatives useful as antitumor agents | |
| DE68914471T2 (de) | Thieno[2,3-d]azepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| Sarges et al. | Synthesis of aryl-substituted 1, 3-and 1, 4-diazocine derivatives | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| US4112112A (en) | Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect | |
| CS225570B1 (cs) | Způsob přípravy stereoisomerních 11-(3-dimethylaminopropyl)- -10, ll-dihydrodibenzo(b, f)-thiepin-10-karbonitrilů a jejich solí | |
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| CH616418A5 (cs) | ||
| DE3300522C2 (cs) | ||
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| JPH0522709B2 (cs) | ||
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| JPH0227994B2 (cs) | ||
| SU422149A3 (ru) | Способ получения производных азепина или их солеи | |
| US3708525A (en) | Chemical compounds and processes for preparing same | |
| CS225568B1 (cs) | Způsob přípravy 10,ll-dihydrodíbenzo(b,f)thiepin-10-karboxamidů | |
| CS247594B1 (cs) | Způsob přípravy (E)-2-kyan-11'(3-dimethyIaminopropyliden)-6,11- -dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a jeho solí | |
| CS236550B1 (cs) | Způsob přípravy esterů piperazinoalkanolů dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich solí s kyselinou maleinovou | |
| KR800000977B1 (ko) | 새로운 아미노벤조사이클로헵텐 유도체 및 그 염의 제조방법 | |
| CS225569B1 (cs) | Způsob přípravy kyselin 10,11-dihydrodibenzo-(b,f)-thiepin-10- -karboxylových | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| CS202229B1 (cs) | 2-Isopropyl-6-řluor-3-(3-dimethyIaminopropyliden) thioxanthen | |
| Kóbor et al. | Saturated heterocycles. Part 209. Synthesis of 1‐cyclohexyl‐substituted isoquinoline derivatives |