CS256380B2 - Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation - Google Patents
Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS256380B2 CS256380B2 CS843451A CS345184A CS256380B2 CS 256380 B2 CS256380 B2 CS 256380B2 CS 843451 A CS843451 A CS 843451A CS 345184 A CS345184 A CS 345184A CS 256380 B2 CS256380 B2 CS 256380B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- amino
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 1H-benzimidazol-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 6
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 6
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=S CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCCCN1C(O)=O VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JFOUWVXAAZNJDB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-isothiocyanatopiperidine Chemical compound C1CC(N=C=S)CCN1CC1=CC=CC=C1 JFOUWVXAAZNJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LCMIBBLUYABCIE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxobutyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCC(=O)C)C2=C1 LCMIBBLUYABCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- PYECMAVHMMXGMT-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatopiperidine Chemical compound S=C=NC1CCNCC1 PYECMAVHMMXGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical group C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQSEWLCSLADTG-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 STQSEWLCSLADTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDICKRPZRCVCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-n-propan-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1CCC1=CC=CC=C1 QVDICKRPZRCVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWWJZBMPZFVDF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-oxobutyl)-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)=C)C(=O)N(CCC(=O)C)C2=C1 XHWWJZBMPZFVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMDEPYHTTWOB-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-ylmethyl)-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CO1 UHPMDEPYHTTWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMELNWRDUGTZMS-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-ylmethyl)-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC=1C=COC=1 OMELNWRDUGTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGDDRKARGSSPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-methoxy-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 CQGDDRKARGSSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEWDSULVJVGQM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methoxy-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 NMEWDSULVJVGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPODHYRVWESET-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperidin-4-yl]-3-phenylthiourea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(NC(=S)NC=2C=CC=CC=2)CC1 PUPODHYRVWESET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULPVCCXTBFSFE-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-isothiocyanatopiperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N=C=S)CC1 ZULPVCCXTBFSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEHJJVATWCNRU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(trifluoromethyl)cyclohexa-3,5-diene-1,2-diamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC1(C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)N)N WTEHJJVATWCNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIAMHUVBWXLBI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-(2-nitrophenyl)-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]thiourea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=S)N(C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C1CC1 GCIAMHUVBWXLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJIRYRZIPGVBD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(2-nitrophenyl)-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]thiourea Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1NC(=S)N(CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 APJIRYRZIPGVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- MJKCEAQJGAVKPX-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CNC1CCCCN1C(O)=O MJKCEAQJGAVKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SMVKMUNFPNCOAV-UHFFFAOYSA-N 2-n-[(4-fluorophenyl)methyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 SMVKMUNFPNCOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FZFHQUBVUFYMBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1-propan-2-ylthiourea Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1NC(=S)N(C(C)C)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 FZFHQUBVUFYMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWLMPAKLVPJCT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1-propylthiourea Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1NC(=S)N(CCC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 OHWLMPAKLVPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDMMJMTQJUPML-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)-1-cyclopropyl-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]thiourea Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=S)N(C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C1CC1 LQDMMJMTQJUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBIVNUJMABHN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-1-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]-1-propan-2-ylthiourea Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1NC(=S)N(C(C)C)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 CTCBIVNUJMABHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEHLTBWSUOMRC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CO1 YIEHLTBWSUOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAVAWLBKZPMSS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCl)C(=O)COC2=C1 LWAVAWLBKZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSHCAQAIGJZRZ-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCC1NC2=NC3=C(N2CC4=CC=C(C=C4)F)N=CC=C3)C(=O)O Chemical compound C1CN(CCC1NC2=NC3=C(N2CC4=CC=C(C=C4)F)N=CC=C3)C(=O)O UGSHCAQAIGJZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SGZYDLOOPYIQFM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N=C=S)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SGZYDLOOPYIQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPLFXBOWHKIQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(NC)CC1 QKPLFXBOWHKIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIAAZFNMXCNOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1-benzyl-5-chlorobenzimidazol-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 DDIAAZFNMXCNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNYNYRQIMHRON-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1-phenylbenzimidazol-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ONNYNYRQIMHRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJKMMJRYUPCOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-aminophenyl)carbamothioyl-butylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1NC(=S)N(CCCC)C1CCN(C(=O)OCC)CC1 YYJKMMJRYUPCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQLBGJODBPYFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-chloro-1h-benzimidazol-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1 BLQLBGJODBPYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEBHSGKCAZXEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-fluoro-1h-benzimidazol-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1 GDEBHSGKCAZXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHESZUAEWMVGSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(6-methyl-1h-benzimidazol-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC(C)=CC=C2N1 SHESZUAEWMVGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMCSHWHRVGLMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-(4-fluorophenyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=C(F)C=C1 KMMCSHWHRVGLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOBIEWOOVAVEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-(furan-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CO1 IHOBIEWOOVAVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBNFUUHZWACMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]methylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 BWBNFUUHZWACMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZLGPMAZWLRBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-(furan-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CO1 CPZLGPMAZWLRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZZKAKXHKQMGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DLZZKAKXHKQMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZUYZBTSGCVSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[5-chloro-1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 FAZUYZBTSGCVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical class N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YCDPBTSAQFQAOG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 YCDPBTSAQFQAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIMRARZXCNLCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-aminoanilino)-methanethioylamino]-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1N(C=S)NC1=CC=CC=C1N NRIMRARZXCNLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGKYTVBMCRSHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 IEGKYTVBMCRSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M n-[4-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound [O-]C(=O)NC(C)(C)CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 ANSMHXIZDOWIBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXMPPQGQNSTUGE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1NCC1=CC=CC=C1 FXMPPQGQNSTUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YARZJBYWEQWRMV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C1CCNCC1 YARZJBYWEQWRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSONZDXFJHASK-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(thiophen-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CS1 TUSONZDXFJHASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFZYLDBDNNONE-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-3-(pyridin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;trihydrobromide Chemical compound Br.Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CC=N1 OJFZYLDBDNNONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVYPVYWHWPQPT-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-3-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CS1 NPVYPVYWHWPQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových N-heterocyklických 4-piperidinaminů, které projevují antihistaminové vlastnosti.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou například v patentu Spojených států amerických č. 2 971 005 popisovány 2-(fenylmetylamino)benzimidazolý, které projevují lokální anestetické a antifigrilatorní vlastnosti, a v patentu Spojených států amerických č. 2 857 391 jsou uváděny různé 2-(aminometyl)menzimidazoly. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se ovšem odlišují od těchto uvedených sloučenin v podstatě povahou 4-piperidinylové skupiny, která je připojena na dusíkový atom v aminoskupině, a zcela neočekávatelnými anthistaminovými vlastnostmi,
Rovněž je z dosavadního stavu techniky znám l-metyl-N-fenyl-N-fenylmetyl-4-piperidinamin, což je antihistaminová sloučenina, která je všeobecně označována jako Bamipin (viz například Merck index, 8. vydání 1968, str. 118). Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou ovšem strukturálně odlišné, nebot v každém případě neméně obsahují lH-benzimidazol-2-yl nebo 3H-imidazo £4, 5,H] pyridin-2-yl, které jsou připojeny na dusíkový atom aminoskupiny.
Podstata způsobu přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce i'
R
ve kterém znamená L1 vodík, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,
R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylová nebo formylová skupiny,
R je vodík, alkylová skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 aotmů uhlíku, methoxyskupina nebo trifluormetylová skupina, n je celé číslo od 0 až 2 včetně, a
Q je skupina CH nebo N, přičemž termínem aryl, použitým ve shora uvedených substituentech, je fenylové skupina, substituovaná fenylové skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylový zbytek obsahující 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovu skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu nebo formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce
ve kterém znamená p celé Číslo od 1 do 6 včetně, a .
g
R je vodík, aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aiuinokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,fenyImethoxykarbonylová skupina, 4-morfolinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina a 1-pyrrolidinylkarbonylová skupina, nižší alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce ve kterém je R7 acetylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenyLaikylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, fénylmethoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fenylaminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a fenylkarbonylová skupina, přičemž uvedeným fenylem u substituentu R7 může být fenylová skupina, případně substituovaná až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se cyklodesulfuruje sloučenina obecného vzorce X
(X)
3 ve kterém majíR, R , R , R , Qanjiž shora uvedený význam, a p je methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina nebo fénylmethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(XI)
3 ve kterém mají R, R,R,R,Q,Pan již shora uvedený význam, popřípadě se provádí eliminace uvedeného substituentu P za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem
12 3
L vodík, a substituenty R, R , R , R , Q a n mají již shora uvedený význam, a v případě kdy je substituentem P výše uvedená methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, při které se použije například kyselina bromvodíková v roztoku ledové kyseliny octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou P fénylmethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí.
Výhody uvedeného vynálezu vyplývají z toho, že se při tomto postupu připraví nové sloučeniny, které mají výborné antihistaminové vlastnosti.
V popisu uvedeného vynálezu se nižší alkylovou skupinou míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například metylová skupina, etylová skupina, 1-metyletylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina, propylová skupina,
2-metylpropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobné další skupiny.
Termínem alkylová skupina, použitým při definování substituentu R , se míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, jako jsou například výše uvedené nižší alkylové skupiny a vyšší homology, jako heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina a decylová skupina.
Termínem nižší alkenylová skupina se míní přímé alkenylové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu umístěna na beta-poloze, ale může být rovněž umístěna na gama, delta nebo epsilon-poloze, jako je například 2-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 2-hexenylová skupina a podobné jiné skupiny.
Termínem cykloalkylová skupina se míní cyklická uhlovodíkové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termínem atom halogenu se obecně míní fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny připravované postupem obecně odvozeny od výchozích sloučeni podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I'mohou být obecného vzorce II
lR3)n /II/
2 ve kterém mají R, R , R , sloučenin podle uvedeného vého kruhu na atom dusíku.
R3, n a Q již shora uvedený význam, přičemž příprava požadovaných vynálezu spočívá v zavedení požadovaného substituentu L'do piperidinoSloučeniny obecného vzorce I'podle uvedeného vynálezu mohou být obecně připraveny cyklodesulfurací vhodného thiomočovinového derivátu obecného vzorce V
/V/
3 ve kterém mají R, R,R,R,Q, Lanjiž shora uvedený význam.
Uvedená cyklodesulfurační reakce může být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodným alkylhalogenidem, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu s jodmetanem, ve vhodném inertním reakčním organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, jako je metanol, etanol, 2-propanol, a podobně. Jinak řečeno, cyklodesulfurační reakce může být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodným kovovým kysličníkem nebo solí ve vhodném rozpouštědle, přičemž je možno postupovat stejným způsobem, jako je uvedeno například ve Pharmazie, 31, 348 /1976/.
Sloučeniny obecného vzorce l'je možno například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V s. vhodným oxidem nebo solí dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, jako je například oxid rtuřnatý, chlorid rtuťnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý. V některých případech může být vhodný přídavek malého množství síry do reakční směsi. Jako cyklodesulfuračních činidel je možno dokonce použít i methandiiminů, a zvláště N,N'-metantetrayl-bis[cyklohexanaminu].
Vhodnými inertními reakčními rozpouštědly, která je možno použít pro tento postup, jsou sloučeniny: nižší alkanoly, jako například metanol, etanol, 2-propanol a podobně; halogenované uhlovodíky, jako například dichlormetan a trichlormetan; dále ethery, jako je například tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan a podobně, a směsi těchto uvedených rozpouštědel.
Ve všech předchozích případech a v postupech přípravy, které budou následovat, mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a v případě, že to je nutné, mohou být dále čištěny podle běžných'postupů známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I'mohou být převedeny na therapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinou zpracováním těchto sloučenin s vhodnou kyselinou, jako je například anorganická kyseliny, například kyselina halogenvodíková, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobně, nebo organická kyselina, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina /Z/-2-butendiová, kyselina /E/-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina benzoová, kyselina 3-fenyl-2-propanová, kyselina alfa-hydroxybenzenoctová, kyselina methansulfonová, kyselina 4-metylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová, a podobné jiné kyseliny.
Naopak je možno uvedenou sůl převést zpracováváním s alkalickým činidlem na volnou bazickou formu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI mohou být obecně připraveny z thiomočovinových 12 3 derivátů obecného vzorce X, ve kterých R, R , R , R a n mají již shora uvedený význam a
P je vhodná chránící skupina, jako je například nižší alkyloxykarbonylová skupina nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, přičemž při tomto postupu se podrobí sloučenina obecného vzorce
X cyklodesulfurační reakci za vzniku přechodného produktu obecného vzorce XI. Reakční schéma je následující:
/X/ cyklodesulfurace
(R3)n /XI/
Uvedená cyklodesulfurace sloučeniny obecného vzorce X za účelem získání sloučenin obecného vzorce XI může být provedena obvyklým způsobem, například jako bylo uvedeno shora v souvislostiLse sloučeninou obecného vzorce V. Při provádění tohoto postupu je možno dále odstranit chránící skupinu P, což je možno opět provést běžně známými postupy. Například je možno uvést, že v případě, kdy je uvedenou skupinou nižší alkyloxykarbonylová skupina může být tato skupina odstraněna alkalickou nebo ve výhodném provedení kyselou hydrolýzou, přičemž se použije například kyselina bromovodíková v ledové kyselině octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou fenylmethoxykarbonylová skupina, může být tato skupina odstraněna hydrolýzou alkalickým činidlem nebo kyselinou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí.
Přechodné produkty obecného vzorce XI, ve kterých substiuent R je jiný než vodík, mohou být rovněž odvozeny od odpovídajících sloučenin obecného vzorce XI, ve kterých substituent 2 2
R představuje vodík, zavedením požadovaného substituentu R běžně známým postupem pomocí obvyklých prostředků.
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce X, ve kterých substituent R1 představuje vodík, které jsou označovány jako Xa, mohou být připraveny reakcí vhodného 4-isothiokyanatopiperidinu obecného vzorce XII s vhodným benzendiaminem nebo pyridindiaminem obecného vzorce XIII, jako například jednoduchým mícháním reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, například metanol, etanol, 2-propanol a podobně.
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce /X/, ve kterých substituent R^ má stejný význam jako bylo shora uvedeno, a R je vodík, označované obecným vzorcem /ХЬ/, mohou být připraveny reakcí vhodného 4-piperidinaminu obecného vzorce /XIV/ s vhodným l-isothiokyanáto-2-nitrobenzenem obecného vzorce XV, přičemž potom následuje redukce nitroskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce XVI běžně známými postupy redukce nitroskupiny na aminovou skupinu, jako je například reakce sloučeniny obecného vzorce XVI s vodíkem in šitu nebo katalytickou hydrogenací při využití vhodného katalyzátoru jako je například paladium na dřevěném uhlí, platina na dřevném uhlí a podobně, nebo v přítomnosti více než jednoho tohoto katalyzátoru.
/XIV/
R
/XVI/ redukce nitroskupiny na aminoskupinu v
/ХЬ/
Sloučenina obecného vzorce XIV, která je zde prekurzorem, může být připravena běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky, jako je například redukční aminace odpovídajícího 4-piperidinonu. Uvedené 4-isothiokyanátopiperidiny obecného vzorce XII mohou být naopak připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV, ve kterých znamená substituent r! vodík, podle standardních metod přípravy isothiokyanátů z pripárních aminů, jako je například reakce aminu se sirouhlíkem v alkalickém prostředí, přičemž potom následuje přídavek vhodného nižšího alkylkarbonochloridátu do reakční směsi.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená substituent P nižší alkyloxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovédající výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená stustituent P fenylmetylovou skupinu, s vhodným karbonochloridátem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny použitím běžně známých postupů, jak již bylo uvedeno výše v případě thiomoČovinových derivátů obecného vzorce X, vycházeje ovšem z vhodného 4-piperidinonu nebo 4-piperidinaminu, ve kterých je vždy přítomen L substituent na peiperidinovém dusíku.
Základními výchozími sloučeninami ve všech uvedených postupech přípravy jsou běžně známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky pro přípravu obdobných sloučenin.
Postup přípravy 4-/halogenalkyl/-2H-l,4-benzoaxazin-3 [4h]-onů, jako například N-substituční reakcí 2II-1,4-benzoxazin-3 (j4Hj-onu dihalogen-nižší alkylovou skupinou, je popsán v belgickém patentu č. 859 415. Sloučeniny obecného vzorce XIX, tzn. 1,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-on, může být připravena tak, že se 1,3-dihydro-l-/l-metyletylenyl/-2H-benzimidazol-2-on, obecného vzorce XVII a 3-butcn-2-on podrobí Michaelově adiční reakci v přítomnosti bazické sloučeniny, jako ne potom následuje hydrolýza takto vzniklého -benzimidazol-2-onu obecného vzorce XIII.
například N,N-dimetyletanamin a podobně, přičemž
1,3-dihydro-l-/l-metyletenyl/-3- [3-oxobutylJ-2H~
/XVIII/ hydrolýza
Uvedené přechodné sloučeniny obecného vzorce XI jsou novými sloučeninami a z hlediska jejich použití jako výchozích látek při přípravě farmaceuticky aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce Г tvoří nový znak postupu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I'podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou účinnými anthistaminovými činidly a z těchto důvodů mohou být použity při přípravě cenných léčiv pro léčení zvířat a lidí. .
Uvedené antihistaminové vlastnosti sloučenin získaných postupem podle vynálezu obecného vzorce I' budou demonstrovány v následujícím testu.
Ochrana krys proti lethalitě navozené pomocí sloučeniny 48/80.
Z dosavadního stavu techniky je známa a popsána sloučenina 48/80, což je směs oligomerů získaných kondenzací p-methoxy-N-metyl-fenethylaminu a formaldehydu( přičemž bylo zjištěno, že tato sloučenina je účinným činidlem uvolňujícím histamin /viz Int. Arch. Alergy, 13, 336, 1958/. Ochrana.před účinky této uvedené sloučeniny 48/80, která navozuje letální oběhový kolaps, se jeví jako jednoduchý způsob kvantitativního zhodnocení antihistaminové účinnosti dále uvedených testovaných sloučenin. Pro tento pokus bylo použito samečků krys druhu Wister, kteří vážily v rozmezí od 240 do 260 gramů. Tyto krysy byly nejdříve ponechány vyhladovění přes noc a potom byly přemístěny do větraných laboratoří /teplota 21+1 °C/, relativní vlhkost 65 - 5 %/.
Uvedené krysy byly potom ošetřeny subkutánně nebo orálně budto testovanými sloučeninami nebo rozpouštědlem /roztok chloridu sodného o koncentraci 0,9 %. Jednu hodinu po tomto ošetření byla intravenozně vstříknuta sloučenina 48/80, čerstvě rozpuštěná ve vodě, o dávce 0,5 mg/kg /0,2 mililitry na 100 gramů tělesné hmotnosti/. Při provádění kontrolních testů, při kterých bylo vstřikováno ošetřeným zvířatům v počtu 250 kusů uvedené množství roztoku a poté standardní množství sloučeniny 48/80, bylo zjištěno, že po čtyřech hodinách zůstalo na živu z uvedeného počtu zvířat maximálně 2,8 %. Celkový počet zvířat, které přežily po čtyřhodinovém testu byl vzat jako kriterium účinnosti ochrany léčiva podle vynálezu.
Při provádění uvedených testů bylo zjištěno, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce l'a farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami, jsou velmi účinnými prostředky, přičemž tyto sloučeniny projevovaly ochranu před účinky sloučeniny 48/80, způsobující lethalitu, u uvedených zvířat při dávkách orálních a subkutánních maximálně 2,5 mg/kg. U četného množství sloučenin podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že jsou účinnými dokonce i při dávkách 0,16 mg/kg.
hlediska užitečné antihistaminové účinnosti mohou být sloučeniny připravované postupem podle vynálezu používány v různých farmaceutických formách pro účely podávání. Za účelem přípravy farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeniny připravené postupem podle vynálezu, se účinné antihistaminové množství jednotlivé sloučeniny, v bazické formě nebo ve formě * adiční soli s kyselinou jako účinné složky kombinuje ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž tento nosič může být v různých formách, což závisí na formě přípravku, který je určen к podávání. Tyto farmaceutické směsi jsou výhodně ve formě jednotkového dávkového množství po podávání orální, rektální nebo pro patenterální injekce. Například je možno uvést, že v případě přípravy přípravků ve formě orálního dávkového množství je možno použít jakéhokoliv obvyklého farmaceutického media, jako je například voda, glykóly, oleje, alkoholy a podobně, v případě přípravy orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo mohou být použity pevné nosičové látky, jako je například škrob, cukry, kaolin, maziva, pojivá, kypřící činidla a podobně, v případech přípravy prášků, pilulek, kapslí a tablet. Z hlediska snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější formu pro orální dávkované množství, přičemž se v tomto případě obvykle používá pevných farmaceutických nosičových látek. Pro přípravu parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, přinejmenším ve formě převažujícího podílu, a kromě toho je možno použít další složky, například к podpoře rozpustnosti.
Roztoky pro injekce se například přjpraví tak, že nosičem je solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztoku a roztoku glukózy. Rovněž mohou být připraveny suspenze pro injekce, přičemž v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobně. Adiční sole s kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I'získané postupem podle uvedeného vynálezu, jsou pro svoji rozpustnost ve vodě vzhledem к bazické formě uvedených sloučenin vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Z hlediska snadnosti podávání a stejnoměrnosti dávkování je zvláště výhodné připravit výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě. Jednotková dávková forma použitá v tomto popisu a v příkladech provedení znamená samostatnou dávku vhodnou pro stejnoměrné dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, která poskytne požadovaný therapeutický pčinek ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Jako příklad těchto jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety /včetně náplňových nebo povlečených tablet/, kapsle, pilulky, práškové balení, oplatky, vstřikovatelné roztoky nebo sespenze, malé lžičky nebo velké lžičky, a podobně, a rovněž je možno použít kombinace jednotlivých u/edených dávek.
V následujícím jsou uvedeny příklady provedení, které blíže ilustrují postup podle uvedeného vynálezu, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Pokud nebude uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.
Příklad 1
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs složená ze 102 dílů 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, 50 dílů methanaminu a 400 dílů metanolu hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů paladia na dřevěném uhlí s obsahem katalyzátoru 10 %. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku, se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo-papír a získaný filtrát se odpaří, přičemž se získá 111 dílů 4-/metylamino/-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, ve formě zbytku.
V dalším postupu se к míchané a ochlazené směsi složené ze 4 dílů hydroxidu sodného v 60 dílech vody, přidá postupně 7,9 dílů sirouhlíku a 17,2 dílů 4-amino-l-piperidinkarboxylátu etylnatého při teplotě pohybující se pod 10 °C. V míchání se potom pokračuje po dobu 30 minut při výše uvedené teplotě. Potom se po kapkách přidá к takto získané směsi
10,9 dílů karbonochloridátu etylnatého, nastane exothermická reakce a teplota se zvýší na asi 35 °C. Po dokončení reakce se v míchání pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C.
Získaná reakční směs se potom ochladí a takto připravený produkt se extrahuje metylbenzenem. Získaný extrakt se usuší, potom se zfiltruje a odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 22 dílů /100 %/ 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu etylnatého ve formě zbytku.
Opakováním postupu podle uvedeného druhého stupně, přičemž se vychází z vhodného aminu, je možno připravit rovněž následující sloučeniny:
4-isothiokyanato-l-'/fenylmetyl/piperidin, a
1-£4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-4-izothiokyanatopiperidin, o teplotě tání 92 °C.
Příklad 2
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se к míchanému roztoku, který je složen ze 28,4 dílů 4-isothiokyanato-l-/fenylmetyl/piperidinu ve 315 dílech metylbenzenu, přidá po kapkách 41 dílů /fenylmetyl/karbonochloridátu při teplotě okolí. Po dokončení tohoto přidávání se celková směs zahřeje na teplotu zpětného chladiče a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě zpětného chladiče. V dalším postupu se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, přičemž jako elučního činidla se použije trichlormetanu. Čistá frakce se oddělí a eluční činidlo se odpaří, přičemž výsledkem tohoto postupu je 32 dílů /97 %/ 4-isothiokyanato-1-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, který se získá jako zbytek.
Příklad 3
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se z 9,7 dílů 4-fluorbenzenmetanaminu ve formě hydrochloridu, 9,4 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu, 10,6 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimetylformamidu, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 90 °C. Takto získaná směs se ochladí a nalije se do vody. Vysrážený produkt se zfiltruje a potom se ponechá vykrystalovat z 2-propanolu. Výsledkem tohoto postupu je
10,5 dílu /71 %/ N-/4-fluorfenylmetyl/-3-nitřó-2-pyridinaminu o teplotě tání 76 °C.
V dalším postupu se směs, skládající se z 10,5 N-/4-fluorfenylmetyl/-3-nitro-2-pyridinaminu a 200 dílů metanolu, hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí pomocí 2 dílů Raneyova niklového katalyzátoru. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 9,3 dílů /100 %/ N -/4-fluorfenylmetyl/-2,3-pyridindiaminu ve formě zbytku.
Použitím stejného postupu jako bylo uvedeno shora a použitím ekvivalentního množství vhodných výchozích materiálů je možno takto připravit rovněž následující sloučeniny: N1-/fenylmetyl/-4-[trifluormetylj -1,2 -benzendiamin, a 4-chlor-N1-/4-fluorfenylmetyl/-!,2-benzendiamin.
Příklad 4
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs skládající se ze 34,8 dílu 1,3-dihydro-l/l-metyletenyl/-2H-benzimidazol-2-onu, 28 dílů 3-buten-2-onu, 20,2 dílu N,N-dietylethanaminu a 270 dílů tetrahydrofuranu, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu přes víkendZískaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 48,8 dílů /100 %/ 1,3-dihydro-l-/l-metylethenyl/-3-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-onu ve formě zbytku.
V dalším postupu podle tohoto příkladu se směs, skládající se ze 48,8 dílu 1,3-dihydro-l-/l-metylethenyl/-3-Q-oxobutyl]-2H-benzimidazol-2-onu, 12 dílů 2-propanolu, nasytí plynným chlorovodíkem a 240 díly 2-propanolu a potom se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Tímto postupem se vysráŽÍ produkt, který se odfiltruje, potom se promyje 2,2*-oxybispropanem a usuší se. Výsledkem tohoto postupu je 30 dílů /73,4 %/ 1,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-onu. t
Příklad 5
V tomto příkladu se postupuje tak, že se к míchané směsi, skládající se z 9 dílů 2H-1,4-benzoxazin-3-/4H/-onu, 0,9 dílů Ν,Ν,Ν-trietylbenzenmethanaminiumchloridu, 9 dílů hydroxidu sodného o koncentraci 50 % a 24 dílů vody, přidá 10,4 'dílu l-brom-3-chlorpropanu při teplotě °C. Takto připravená směs se potom zahřeje na teplotu 90 °C a v míchání se pokračuje · po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě. Takto získaná reakční směs se ochladí na teplotu asi 70 °C, potom se к ní přidá metylbenzen a takto získaná směs se míchá přes noc při teplotě okolí.
Tímto postupem vznikne organická fáze, která se oddělí, usuší, zfiltruje a odpaří.
Výsledkem tohoto postupu je 10 dílů 4-/3-chlorpropyl/-2H-l,4-benzoxazin-3/4H/-onu, ve formě zbytku.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se z 10,6 dílů 4-isothiokyanáto-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, 11,6 díu 4-chlor-N^-/fenylmetyl/-1,2-benzendiaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu, míchá přes noc při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 21 dílů /100 %/ ‘-ВД 5“chlor-2-[/ fenylmetyl/amino] fenylJ amino]thioxometylj amino]-1-piperidinkarboxylátu etylnatého, přičemž teplota tání takto získaného produktu činí 162 °C.
Příklad 7
V postupu podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se použije stejného postupu jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního množství vhodného výchozího materiálu a výsledkem tohoto postupu jsou v jednotlivých případech následující sloučeniny:
4-{ £/2-amino-5-chlofenyl/aminothioxometyl]aminoJ -1-piperidinkarboxylát etylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 162,2 °C,
4-{ £2-aminofenyl/aminothioxometyl/amino J-1-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,·
4-{ [/2-amino-5-metylfenyl/aminothioxometyl]amino J -1-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,.
- £/fenylmetyl/amino]-3-piperidinylJ aminojthioxometylJ amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 146,7 °C,
| 4- { [ { 2-£/fenylmetyl/amino] | -5-/trifluormetyl/fenylJ -amino] thioxometylamino J-1-piperidin- |
karboxylát etylnatý ve formě zbytku
4- £/2-amino-4-fluorfenyl/amino]thioxometylj amino] vef ořme zbytku,.
-1-piperidinkarboxylát etylnatý
4-£{ £ 5-chlor-2-£/4-fluorfenylmetyl/amino]fenylJ -amino]thioxometylj aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,
4- £ 2-^/4-fluorfenylmetyl/amino]-3-pyridinylamino J thioxometylamino]-1-piperidin- karbocylát fenylmetylnatý,.
N-/2-nitrofenyl-N'-[1-/2-fenylety1/-4-piperidinyl]-N~-/fenylmetyl/thiomočovina, o teplotě tání 151,1 °C,
N- { 1-^4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-4-piperidinylJ -N'-fenylthiomočovina, přičemž teplota tání tohoto produktu je 90 °C,
-amino-3-pyridinyl/aminojthioxometyl J aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý, •přičemž teplota tání tohoto produktu je 176,9 °C,
-fenylamino/fenyljaminothioxometylJ -amino]-1-piperidinkarboxylát, přičemž teplota tání tohoto produktu je 154,2 °C.a
-{[{[-Μ -fluorfenylamino/fenyljamino J thioxometylJaminoJ -1-piperidinkarboxylát . etylnatý ve formě zbytku.
Příklad 8
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se z 21,6 dílů 1-isothiokyanato-2-nitrobenzenu a 45 dílů tetrahydrofuranu, míchá dokud se nerozpustí všechen pevný materiál. Potom se к takto získanému roztoku přidá 29,5 dílů N-/1-metyletyl/-1-^2-fenyletyl]-4-piperidinaminu a 160 dílů etanolu a takto vzniklá,směs se míchá přes noc při tplotě okolí. Takto získaná reakční směs se odpaří a vzniklý zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Produkt získaný tímto shora uvedeným postupem se odfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu provedení je 43 dílu /84 %/ N-/l-metyletyl/-N'-£2-nitrofenyl]-N-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočoviny, přičemž teplota tání tohoto produktu činí 100,6 °C.
Příklad 9
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 8, přičemž výsledkem tohoto postupu jsou následující thiomočovinové deriváty, které se připraví reakcí vhodného 4-piperidinaminu s vhodným l-isothiokyanato-2~nitrobenzenem:
4-£metyl- { £/2-nitrofenyl/amino]thioxometyl } aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4- butyl ^/2-nitrofenyl/aminothioxometyl] amino ]-l-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,
N-etyl-N' - /2-nitrofenyl/-N-[l-/2-fenylety1/-4-piperidinyl] thiomočovina,
N-/2-nitrofenyl/-N'-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]-N~-propylthiomočovina, přičemž přičemž teplota tání tohoto produktu je 90,3 °C, .
N-cyklopropyl-N'-/2-nitrofenyl/-N-f1-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočovina, přičemž teplota tání tohoto produktu je 150,1 °C, a cis + trans 3-metyl·
2-nitrofenyl/amino amino]-1-piperidinkarboxylát metylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 157,5 °C.
Příklad 10
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 43 dílu
N-/l-metyletyl/-N'-['2-nitrofenyl]-N-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]thiomočoviny a 800 dílů metanolu, nasytí amoniakem a potom se tato směs hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí za přítomnosti 6 dílů paladia na aktivním uhlí o koncentraci 10 % a 6 dílů platiny na dřevěném uhlí o koncentraci 5 %, jako katalyzátoru. Přitom se ponechá proběhnout hydrogenační reakce dokud se nespotřebuje všechen vodík, předem vypočtený pro tuto reakci, a katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 39 dílu /100 %/ N-/2-aminofenyl/-N'-£l-metyletyl]-N'-[l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočoviny ve formě *zbytku.
Příklad 11
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje stejným způšobem jako v příkladu 10, přičemž se použije ekvivalentního množství vhodné nitrosloučeniny jako výchozího materiálu, a výsledkem jsou následující sloučeniny:
4-Щ/ 2-aminofenyl/aminoJthioxometylj metylaminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4- { [/2 -aminofenyl/aminothioxometyl]-butvlamino } -1-piperidinkarboxylát etylnatý,
N-/ 2-amino Leny 1/-Ν'-Г1-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl 1 thiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-N'-^l-/2-fenyletyl/-4-piperidinylJ-N'-propylthiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-N'-cyklopropyl-N'-£1-/2-fenylety1/-4-piperidinyljthiomočovina,
4- { [/2-aminofenyl/amino]thioxometylamino } -3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý,
N-/2-aminofenyl/-N'-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]-N'-/fenylmetyl/močovina, ve formě zbytku.
Příklad 12
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 23 dílů 4- C{2-[/4-fluorfenylmetyl/amino]-3-pydridinylamino} thioxometylamino]-l-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, 17 dílů kysličníku rtuti, 0,1 dílu síry a 450 dílů tetrahydrofuranu, míchá a zahřívá pod zpěrným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se takto získaná reakční směs zfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Tímto shora uvedeným postupem se získá zbytek, který se ponechá krystalovat ze směsi 4-metyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybis-propanu.
Takto získaný produkt se odfiltruje a usuší. Výsledkem provedení postupu podle tohoto příkladu je 20 dílů /93 %/ 4-^3-/4-fluorfenylmetyl/-3H-imidazo £4,5,bJpyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, přičemž teplota tání tohoto produktu je 130 °C.
Příklad 13
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu
12, přičemž se použije ekvivalentního množství výchozích sloučenin a výsledkem tohoto postupu jsou následující produkty:
4-£/lH-benzimidazol-2-yl/metylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý
4- £/ lH-benzimidazol-2-yl/butylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, tání tohoto produktu je 225,9 °C, přičemž teplota
4“|_1-/feny lme ty 1/-5-/trifluormetyl/-rlH-benzimidazo 1-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxy lát etylnatý o teplotě tání 200 °C,
4-/5-fluor-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
227,5 °C,
4-^5-chlor-l-/fenylmetyl-l-lH-benzimidazol-2-yl-amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 211,9 °C,
4-^3-/fenylmetyl/-3H-imidazo £4,5-bJpyridin-2-y.laminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý o teplotě tání 148,6 °C,
4-^5-chlor-1-/4-fluorfenylmetyl/-lH-benzimidazol-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 215,8 °C,
4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý, o teplotě tání
155 °C,
4-^3-/4-fluorfenylmetyl/-3H-imidazo £4,5-b]pyridin-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 134,4 °C,
4-[/3H-imidazo (4,5-b']pyridin-2-yl/amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 216,1 °C,
4-/l-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
137 °C, a
4-£l-/4-fluorfenyl/-lH-benzimidazol-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 153 °C.
.Příklad 14
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 28 dílů 4-[[/2-amino fenyl/aminothioxometylj-amino] -1-piperidinkarboxylátu etylnatého, 112 dílů jodmetanu a 240 dílů etanolu, míchá a zahřívá pod zpěrným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se takto získaná reakční směs odpaří a získaný zbytek se vloží do vody. Tato směs se potom zalkalizuje přídavkem hydroxidu amonného a získaný produkt se extrahuje dichlormetanem. Tímto způsobem se získá extrakt, který se suší, zfiltruje se odpaří. Vzniklý zbytek se krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2'-oxobispropanu. Produkt získaný shora uvedeným postupem se zfiltruje a usuší. Výsledkem tohoto postupu je 7 dílů /28 %/ 4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-pioeridinkarboxylátu etylnatého.
Použitím stejného postupu, přičemž se použije ekvivalentních množství vhodných výchozích látek, je možno připravit následující sloučeniny:
4-/5-chlor-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
234,1 °C,
4-/5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý.
Stejným postupem jako je postup podle příkladu 12 je možno připravit rovněž následující sloučeniny:
| R | R1 | R2 | <*3>η | Q | Bazická nebo sů | forma 1 | Teplota tání | |
| H | H | H | 5-C1 | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | H | H | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | CH3 | 5(6)-CH3 | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | H | 5-CH3 | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | CII3 | H | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | C2H5 | H | CH | 2HBr. | 1/2 H2O | 334 až 338 °C | |
| H | H | nC3H? | H | CH | 2HBr | - | ||
| H | H | c6 H 5-cH | 2 | H | CH | 2HBr | - | |
| H | H | nC5Hll | H | CH | báze | - | ||
| H | H | nC?Hi5 | H | CH | báze | - | ||
| H | H | nC4H9 | H | CH | báze | - | ||
| H | H | nC6H13 | H | CH | báze | - | ||
| H | H | xz | H | CH | báze | - | ||
| H | H | . ÍC3H7 | H | CH | báze | - | ||
| H | *CH3 | И | H | CH | 2HBr | • H2° | - | |
| H- | H | 2-Cl-C6 | H4-CH2 | H | CH | báze | - | |
| H | H | 4~C1-C6 | -H4CH^ | H | CH | 2HBr | * H2° | - |
| H | H | 4-Br-C6 | h4-ch2 | H | CH | 2HBr | • H2° | > 300 °c |
Tabulka pokračování
| R | R1 | R2 | ÍR3,n | Q | Bazická | forma | Teplota tání |
| nebo sůl | |||||||
| H | H | 4-CH3-C6H4-CH2 | H | CH | 2HBr | ||
| H | H | 4-F-c6h4-CH2 | H | CH | 2HBr | - | |
| H | nC4H9 | H | H | CH | 2HBr . | H2O | 223,5 °C |
| H | H | 2-F-C6H4'CH2 | H | CH | 2HBr | - | |
| H | H | C6 H 5-CH2 | 5-CF3 | CH | 2HBr | - | |
| H | H | C6H5-CH2 | 5-C1 | CH | 2HBr | >260 °C | |
| H | H | C6H5-CH2 | H | N | 2HC1 . | H2o | 298,4 °C |
| H | H | 4-F-C6H4CH2 | 5-C1 | CN | 2HBr | >260 °C | |
| H | H | 4'F-C6H4-CH2 | 5(6)-CH3 | CN | 2HBr | - | |
| H | H | C6H5-CH2 | 5(6)-CH3 | CH | 2HBr | - | |
| H | H | C6H5-CH2 | 5(6)—F | CH | 2HBr | 260 °C | |
| 3“CH3 | H | 4'F_C6H4CH2 | H | CH | 2HBr | - | |
| 3“CH3 | H | c6h5-ch2 | H | CH | 2HBr . | H2O | >250,6 °C (cis |
| . t trans izomer) | |||||||
| H | H | C6H5 | H | CH | 2HBr . | H2o | . >300 °C |
| H | H | 4-f-c 6H4 | H | CH | 2HBr | >300 °C | |
| H | H | 4-NO2-C6H4-CH2 | H | CH | 2HBr | - | |
| H | H | 4-F-2-CH3-C6H3- | -CH2 H | CH | 2HBr | - |
(nižší alkyl)—O—C—N
| Nižší alkyl | R | R1 | R2 | <r3’h | Teplot | |
| ^2H5 | H | H | GH3 | H | 166,2 | |
| ‘2*5 | H | H | ch3 | 5(6)-CH3 | 142,4 | |
| C2H5 | H | H | C2H5 | H | - | |
| C2H5 | • H | H | nC3H? | H | - | |
| C2H5 | H | H | i . c3H7 | H | - ‘ | |
| C2H5 | H | H | n . C4H9 | H | - | |
| C2H5 | H | H | n . C5H1X | H | - | |
| C2H5 | H | H | n . CgH13 | H | - | |
| C2H5 | H | H | n . C?H, | L5 | H | |
| C2H5 | H | H | H | - | ||
| C2H 5 | H | H | 4-Вг-СЛ | Í4-CH2 | H | . - |
| c2h5 | H | H | C6H5_CH2 | 5(6)-CH3 | 179,7 | |
| C2H5 | H | H | C6H5-CH2 | H | - | |
| C И | H | H | 2“C1-C6H4CH2 | H | 213,1 | |
| с2н5 | H | H | 4_C1_C6H4CH2 | H | 202,2 | |
| c2h5 | H | H | 4-CH3-C6H4CH2 | H | 177,5 | |
| C2H5 | H | H | 4-F-C,H.-CH„ 6 4 2 | H | - | |
| C2H5 | H | H | 2-F-C.H -CHO 6 4 2 | H | 176,3 | |
| =2«5 | H | H | 4-F-C.H.-CHO 6 4 2 | 5(6)-CH3 | 173,1 | |
| C2H5 | H | H | 4-F-CcHЛ-СНО 6 4 2 | 5(6)-F | 182,9 | |
| C2H5 | H | H | C6H5_CH; | > | 5(6)-F | 184,4 |
tání °c °c °c °c °c °c °c °c °c °c
A
Tabulka pokračování
Nižší alkyl R R1 R2 (R3)n Teplota tání
| CH3 | CH3 | H | C6H5-CH2 | H | 191,3 °C (cis + + trans izomer) |
| C2H5 | H | H | 4-NO2-C6H4-CH2 | H | - |
| c2h5 | H | CH3 | c 6h5-ch2 | H | 258,2 °C (HC1 sůl) |
| C2H5 | H | H | 4-F-2-CH3-C6H3-CH3 | H | - |
Podobným způsobem je rovněž možno připravit následující sloučeniny:
4-£l-(4-fluorfenylmetylJ-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý, teplota tání 172,8 °C, dihydrobromid 5(6)-fluor-l-/4-fluorfenylmetyl/N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, teplota tání 285,6 °C, dihydrochloridmonohydrát 3- (4-fluorfenylmetyl) -N- (4-piperidinyl*) -3H-imidazo[^4,5, -bj pyridin -2-aminu, teplota tání 269,7 °C,
4-^1-(2-fenyletyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylátmonohydrát etylnatý, teplota tání 71,2 °C,
1-(2-fenyletyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 181,8 °C,
4-^1-^2-(4-fluorfenyl)etylj -lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát, etylnatý teplota tání 110,2 °C,
4-£ £ 1-[(3-fluorfenyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 184,6 °C, l-£(3-fluorfenyl)metylJ-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 218,4 °c,
4-£(5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl)amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4-£ [l-[(4-fluorfenyl)mety1J-5(6)-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl]-aminoJ-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 169,8 °C, 4-[D-<2 -pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJ aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 161,5 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(2-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrobromid, teplota tání 295,9 °C,
-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJ aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý teplota tání 191,4 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrobromid, teplota tání 260 °C,
4-[[l - (2-furanylmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 135,8 °C,
1-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 260 °C,
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 215,5 °C,
2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo ^4,5-b]pyridyl-2-ylj amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 141,3 °C,
N-(4-piperidinyl)-3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo^4,5-b]pyrdidift-2-amin trihydrobromid, teplota tání 265,5 °C,
4-^(5,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 234,9 °C,
4-[[[5, 6-difluor-1-(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 182,3 °C,
4-[[3-( 2-furanylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yljamino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 149,2 °C,
3-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazof^ ,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 159,0 °C,
5,6-difluor-l-£(4-fluorfenylmetyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 210,6 °C,
4-^1-^(4-fluorfenyl] metyl) -5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl] etylnatý, amino]
-1-piperidinkarboxylát
4<t-( 2-thienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 142,7 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(2-thienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-C luorfenyl) metyl]-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, .
4-££l- (3-furanylmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 150,7 °C,
1-(3-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-[[3 -(2-thienylmetyl)-3H-imidazo£4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, jako zbytek,
N-(4-piperidinyl)-3-(2-thienylmetyl) 3H-imidazo|^4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání v rozmezí 189,6 až 193,5 °C,
4-methoxyfenyl)mety1]teplota tání 157,1 °C, lH-benzimidazol
-2-yl]amino]1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-[j4-methoxyfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 178,1 °C, l-[( 4-fluorfenyl)metyl]-5-methoxy-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-[[l-[( 4-fluorfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] metylamino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, jako zbytek, l-£(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 222,2 °C,
1-£( 4-fluorfenyl)metyl]-6-methoxy-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-£(lH-benzimidazol-2-yl)(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboxylát,
N-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
3-chlorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-£(3-chlorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 262,2 °C,
4-££l-[j3,4-dimetylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
1-[(3,4-dimetylfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, (2-metylfenyl)metyí]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4-££l-£(2-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol—2-yl] amino]-l-piperidinkarboxylát,
1-£(2-metylfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid,
4-££1-£(3-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
1-£(3-mety1feny1)mety1]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazo1-2-amin dihydrobromid,
4-£ Q.-£(2-brom-4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý,
1- £(2-brom-4-fluorfenyl)metyl] -N-(4-piperidinyl)-4-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, ve formě zbytku,
4-££l-Q(2-jodfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-[(2-jodfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromiddihydrát, teplota tání 265,2 °C, (4-f luorfenyl)metyl]-5-metyl-lH-benzimidazol-2-y]] amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 202 °C,' l-[j4-fluorfenyl)foetyl]-5-metyl-N-(4-pipreidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
4-dichlorfenyl)mety]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-£(2,4-dichlorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 225,6 °C,
4-[[!-[<2, 6-difluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 140 °C, a
1-^(2,6-difluorfenyl)mety1]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 295,5 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce Iď) ve kterém znamená L1 vodík, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylová nebo formylová skupina,R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 aotmů uhlíku, a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,R8 je atom halogenu, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupina nebo trifluormetylová skupina, n je celé částo od 0 až 2 včetně, sQ je skupina CH nebo N# přičemž termínem aryl, použitým ve shora uvedených substituentech, je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylový zbytek obsahující 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu nebo formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce ve kterém znamená p celé čístlo od 1 do 6 včetně, a je vodík aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylmethoxykarbonylová skupina, 4-morfolinylkarbonylová skupina# 1-piperidinylkarbonylová skupina, a 1-pyrrolidinylkarbonylová skupina,nižší alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku# a zbytek obecného vzorce ve kterémR7 znamená acetylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylmethoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, fenylamino256380 karbonylovou skupinu, mono- a di-alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části1 až 6 atomů uhlíku, a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedeným fenylem u substituentuR může být fenylová skupina případně substituovaná až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující hlogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, vyznačující se, tím, že se cyklodesulfuruje sloučenina obecného vzorce X (X)12 3 ve kterém mají R, R,R,R,Qanjiž shora uvedený význam, a P je methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (XI)12 3 ve kterém mají R, R,R,R,Q,Panjiž shora uvedený význam, popřípadě se provádí eliminace uvedeného substituentu P za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1^ ve kterém je substituentem1 12 3L vodík, a substituenty R, R , R , R , Q a n mají již shora uvedený význam,a v případě, kdy je substituentem P výše uvedená methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, při které se použije například kyselina bromovodíková v roztoku ledové kyseliny octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou P fenylmethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevěném uhlí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/002,276 US4219559A (en) | 1979-01-10 | 1979-01-10 | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS345184A2 CS345184A2 (en) | 1987-03-12 |
| CS256380B2 true CS256380B2 (en) | 1989-02-15 |
Family
ID=21700027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843451A CS256380B2 (en) | 1979-01-10 | 1979-04-02 | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4219559A (cs) |
| KR (1) | KR830000677B1 (cs) |
| CS (1) | CS256380B2 (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760074A (en) * | 1983-04-22 | 1988-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| USRE33833E (en) * | 1982-07-12 | 1992-02-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4820822A (en) * | 1982-07-12 | 1989-04-11 | Janssen Pharmaceutica | Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| US4888426A (en) * | 1983-11-30 | 1989-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine |
| US5126339A (en) * | 1983-11-30 | 1992-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| US5025014A (en) * | 1983-11-30 | 1991-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals |
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| PL144514B1 (en) * | 1984-01-09 | 1988-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine |
| US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| US4839374A (en) * | 1984-01-09 | 1989-06-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| US5010198A (en) * | 1984-12-03 | 1991-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents |
| GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
| US5258380A (en) * | 1985-06-24 | 1993-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines |
| DE3781173T2 (de) * | 1986-02-03 | 1992-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen. |
| US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4943580A (en) * | 1987-03-09 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives |
| US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| US4988689A (en) * | 1987-07-01 | 1991-01-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| FR2668150B1 (fr) * | 1990-10-17 | 1994-11-18 | Theramex | Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| EP0561973A1 (en) * | 1990-12-14 | 1993-09-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antiallergic compounds |
| US5106857A (en) * | 1991-05-09 | 1992-04-21 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amine and analogs as antiarrhythmic and muscle relaxing agents |
| DE69330823T2 (de) * | 1992-02-13 | 2002-05-02 | Merrell Pharma Inc | Thiacyclische piperidinylderivate |
| EP0920865B1 (en) * | 1992-09-03 | 2004-01-14 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical compositions containing Norastemizole |
| US6303632B1 (en) | 1992-09-03 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | Compositions for treating allergic and other disorders using norastemizole in combination with other active ingredients |
| IL125578A (en) * | 1996-02-21 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Inc | N-Methyl - N - 4 - (4 (H1 - Benzimidazole-2 - Eyal - Amino) Pipridine - 1 - Eyal) 2 - (Aryl) Butyl benzamides and pharmaceutical preparations useful for the treatment of allergic diseases |
| EP0915826A4 (en) | 1996-07-01 | 1999-12-29 | Bridge Pharma Inc | SPASMOLYTIC AGENT FOR SMOOTH MUSCLE, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE RELATING TO THIS AGENT |
| US5817823A (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-06 | Sepracor Inc. | Method for synthesizing 2-substituted imidazoles |
| SK13082000A3 (sk) * | 1998-03-06 | 2001-03-12 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibítory prenosu glycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| AR046771A1 (es) * | 2003-12-18 | 2005-12-21 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
| ATE420069T1 (de) * | 2005-09-21 | 2009-01-15 | Pfizer Ltd | Carboxamid derivate als muskarin rezeptor antagonisten |
| EP1978959B1 (en) | 2005-09-23 | 2011-11-09 | M's Science Corporation | Piperidine and piperazine derivatives |
| PT1976525E (pt) * | 2006-01-27 | 2011-02-04 | Ms Science Corp | Derivados piperidina e piperazina |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| AU2007254821B2 (en) | 2006-06-01 | 2013-11-14 | Bayer Consumer Care Ag | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| US20100152201A1 (en) * | 2007-03-12 | 2010-06-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-Antihistamine Conjugates |
| WO2009086055A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Enhancing photostabilization of oxymetazoline |
| AU2021324684A1 (en) * | 2020-08-11 | 2023-04-20 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Proteasome enhancers and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3989707A (en) * | 1974-06-21 | 1976-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazolinone derivatives |
| US4002623A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-11 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines |
| US3963727A (en) * | 1975-06-06 | 1976-06-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives |
-
1979
- 1979-01-10 US US06/002,276 patent/US4219559A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-02 CS CS843451A patent/CS256380B2/cs unknown
- 1979-04-03 KR KR1019790001042A patent/KR830000677B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS345184A2 (en) | 1987-03-12 |
| KR830000677B1 (ko) | 1983-03-28 |
| US4219559A (en) | 1980-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS256380B2 (en) | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation | |
| CS256358B2 (en) | Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation | |
| FI81797C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer. | |
| FI83867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner. | |
| SU1297728A3 (ru) | Способ получени @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HU196389B (en) | Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
| HU187768B (en) | Process for producing new piperidine derivatives | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| DK165367B (da) | Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| FI90233B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PL147092B1 (en) | Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines | |
| DK171841B1 (da) | N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer | |
| KR880000247B1 (ko) | 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| IE57722B1 (en) | N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu |