CS256380B2 - Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation - Google Patents

Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation Download PDF

Info

Publication number
CS256380B2
CS256380B2 CS843451A CS345184A CS256380B2 CS 256380 B2 CS256380 B2 CS 256380B2 CS 843451 A CS843451 A CS 843451A CS 345184 A CS345184 A CS 345184A CS 256380 B2 CS256380 B2 CS 256380B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
amino
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CS843451A
Other languages
English (en)
Other versions
CS345184A2 (en
Inventor
Frans Janssens
Raymond Stokbroekx
Joseph Torremans
Marcel Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS345184A2 publication Critical patent/CS345184A2/cs
Publication of CS256380B2 publication Critical patent/CS256380B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/341,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/361,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových N-heterocyklických 4-piperidinaminů, které projevují antihistaminové vlastnosti.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou například v patentu Spojených států amerických č. 2 971 005 popisovány 2-(fenylmetylamino)benzimidazolý, které projevují lokální anestetické a antifigrilatorní vlastnosti, a v patentu Spojených států amerických č. 2 857 391 jsou uváděny různé 2-(aminometyl)menzimidazoly. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se ovšem odlišují od těchto uvedených sloučenin v podstatě povahou 4-piperidinylové skupiny, která je připojena na dusíkový atom v aminoskupině, a zcela neočekávatelnými anthistaminovými vlastnostmi,
Rovněž je z dosavadního stavu techniky znám l-metyl-N-fenyl-N-fenylmetyl-4-piperidinamin, což je antihistaminová sloučenina, která je všeobecně označována jako Bamipin (viz například Merck index, 8. vydání 1968, str. 118). Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou ovšem strukturálně odlišné, nebot v každém případě neméně obsahují lH-benzimidazol-2-yl nebo 3H-imidazo £4, 5,H] pyridin-2-yl, které jsou připojeny na dusíkový atom aminoskupiny.
Podstata způsobu přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce i'
R
ve kterém znamená L1 vodík, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,
R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylová nebo formylová skupiny,
R je vodík, alkylová skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 aotmů uhlíku, methoxyskupina nebo trifluormetylová skupina, n je celé číslo od 0 až 2 včetně, a
Q je skupina CH nebo N, přičemž termínem aryl, použitým ve shora uvedených substituentech, je fenylové skupina, substituovaná fenylové skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylový zbytek obsahující 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovu skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu nebo formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce
ve kterém znamená p celé Číslo od 1 do 6 včetně, a .
g
R je vodík, aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aiuinokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,fenyImethoxykarbonylová skupina, 4-morfolinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina a 1-pyrrolidinylkarbonylová skupina, nižší alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a zbytek obecného vzorce ve kterém je R7 acetylová skupina, fenylkarbonylová skupina, fenyLaikylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, fénylmethoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fenylaminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a fenylkarbonylová skupina, přičemž uvedeným fenylem u substituentu R7 může být fenylová skupina, případně substituovaná až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se cyklodesulfuruje sloučenina obecného vzorce X
(X)
3 ve kterém majíR, R , R , R , Qanjiž shora uvedený význam, a p je methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina nebo fénylmethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(XI)
3 ve kterém mají R, R,R,R,Q,Pan již shora uvedený význam, popřípadě se provádí eliminace uvedeného substituentu P za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem
12 3
L vodík, a substituenty R, R , R , R , Q a n mají již shora uvedený význam, a v případě kdy je substituentem P výše uvedená methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, při které se použije například kyselina bromvodíková v roztoku ledové kyseliny octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou P fénylmethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí.
Výhody uvedeného vynálezu vyplývají z toho, že se při tomto postupu připraví nové sloučeniny, které mají výborné antihistaminové vlastnosti.
V popisu uvedeného vynálezu se nižší alkylovou skupinou míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například metylová skupina, etylová skupina, 1-metyletylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina, propylová skupina,
2-metylpropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a podobné další skupiny.
Termínem alkylová skupina, použitým při definování substituentu R , se míní přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, které obsahují 1 až 10 atomů uhlíku, jako jsou například výše uvedené nižší alkylové skupiny a vyšší homology, jako heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina a decylová skupina.
Termínem nižší alkenylová skupina se míní přímé alkenylové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu umístěna na beta-poloze, ale může být rovněž umístěna na gama, delta nebo epsilon-poloze, jako je například 2-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 2-hexenylová skupina a podobné jiné skupiny.
Termínem cykloalkylová skupina se míní cyklická uhlovodíkové zbytky, které obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Termínem atom halogenu se obecně míní fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny připravované postupem obecně odvozeny od výchozích sloučeni podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I'mohou být obecného vzorce II
lR3)n /II/
2 ve kterém mají R, R , R , sloučenin podle uvedeného vého kruhu na atom dusíku.
R3, n a Q již shora uvedený význam, přičemž příprava požadovaných vynálezu spočívá v zavedení požadovaného substituentu L'do piperidinoSloučeniny obecného vzorce I'podle uvedeného vynálezu mohou být obecně připraveny cyklodesulfurací vhodného thiomočovinového derivátu obecného vzorce V
/V/
3 ve kterém mají R, R,R,R,Q, Lanjiž shora uvedený význam.
Uvedená cyklodesulfurační reakce může být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodným alkylhalogenidem, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu s jodmetanem, ve vhodném inertním reakčním organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, jako je metanol, etanol, 2-propanol, a podobně. Jinak řečeno, cyklodesulfurační reakce může být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce V s vhodným kovovým kysličníkem nebo solí ve vhodném rozpouštědle, přičemž je možno postupovat stejným způsobem, jako je uvedeno například ve Pharmazie, 31, 348 /1976/.
Sloučeniny obecného vzorce l'je možno například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V s. vhodným oxidem nebo solí dvojmocné rtuti nebo dvojmocného olova, jako je například oxid rtuřnatý, chlorid rtuťnatý, octan rtuťnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý. V některých případech může být vhodný přídavek malého množství síry do reakční směsi. Jako cyklodesulfuračních činidel je možno dokonce použít i methandiiminů, a zvláště N,N'-metantetrayl-bis[cyklohexanaminu].
Vhodnými inertními reakčními rozpouštědly, která je možno použít pro tento postup, jsou sloučeniny: nižší alkanoly, jako například metanol, etanol, 2-propanol a podobně; halogenované uhlovodíky, jako například dichlormetan a trichlormetan; dále ethery, jako je například tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan a podobně, a směsi těchto uvedených rozpouštědel.
Ve všech předchozích případech a v postupech přípravy, které budou následovat, mohou být reakční produkty izolovány z reakční směsi a v případě, že to je nutné, mohou být dále čištěny podle běžných'postupů známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I'mohou být převedeny na therapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinou zpracováním těchto sloučenin s vhodnou kyselinou, jako je například anorganická kyseliny, například kyselina halogenvodíková, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobně, nebo organická kyselina, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina /Z/-2-butendiová, kyselina /E/-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina benzoová, kyselina 3-fenyl-2-propanová, kyselina alfa-hydroxybenzenoctová, kyselina methansulfonová, kyselina 4-metylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová, a podobné jiné kyseliny.
Naopak je možno uvedenou sůl převést zpracováváním s alkalickým činidlem na volnou bazickou formu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI mohou být obecně připraveny z thiomočovinových 12 3 derivátů obecného vzorce X, ve kterých R, R , R , R a n mají již shora uvedený význam a
P je vhodná chránící skupina, jako je například nižší alkyloxykarbonylová skupina nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, přičemž při tomto postupu se podrobí sloučenina obecného vzorce
X cyklodesulfurační reakci za vzniku přechodného produktu obecného vzorce XI. Reakční schéma je následující:
/X/ cyklodesulfurace
(R3)n /XI/
Uvedená cyklodesulfurace sloučeniny obecného vzorce X za účelem získání sloučenin obecného vzorce XI může být provedena obvyklým způsobem, například jako bylo uvedeno shora v souvislostiLse sloučeninou obecného vzorce V. Při provádění tohoto postupu je možno dále odstranit chránící skupinu P, což je možno opět provést běžně známými postupy. Například je možno uvést, že v případě, kdy je uvedenou skupinou nižší alkyloxykarbonylová skupina může být tato skupina odstraněna alkalickou nebo ve výhodném provedení kyselou hydrolýzou, přičemž se použije například kyselina bromovodíková v ledové kyselině octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou fenylmethoxykarbonylová skupina, může být tato skupina odstraněna hydrolýzou alkalickým činidlem nebo kyselinou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevném uhlí.
Přechodné produkty obecného vzorce XI, ve kterých substiuent R je jiný než vodík, mohou být rovněž odvozeny od odpovídajících sloučenin obecného vzorce XI, ve kterých substituent 2 2
R představuje vodík, zavedením požadovaného substituentu R běžně známým postupem pomocí obvyklých prostředků.
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce X, ve kterých substituent R1 představuje vodík, které jsou označovány jako Xa, mohou být připraveny reakcí vhodného 4-isothiokyanatopiperidinu obecného vzorce XII s vhodným benzendiaminem nebo pyridindiaminem obecného vzorce XIII, jako například jednoduchým mícháním reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, například metanol, etanol, 2-propanol a podobně.
Thiomočovinové deriváty obecného vzorce /X/, ve kterých substituent R^ má stejný význam jako bylo shora uvedeno, a R je vodík, označované obecným vzorcem /ХЬ/, mohou být připraveny reakcí vhodného 4-piperidinaminu obecného vzorce /XIV/ s vhodným l-isothiokyanáto-2-nitrobenzenem obecného vzorce XV, přičemž potom následuje redukce nitroskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce XVI běžně známými postupy redukce nitroskupiny na aminovou skupinu, jako je například reakce sloučeniny obecného vzorce XVI s vodíkem in šitu nebo katalytickou hydrogenací při využití vhodného katalyzátoru jako je například paladium na dřevěném uhlí, platina na dřevném uhlí a podobně, nebo v přítomnosti více než jednoho tohoto katalyzátoru.
/XIV/
R
/XVI/ redukce nitroskupiny na aminoskupinu v
/ХЬ/
Sloučenina obecného vzorce XIV, která je zde prekurzorem, může být připravena běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky, jako je například redukční aminace odpovídajícího 4-piperidinonu. Uvedené 4-isothiokyanátopiperidiny obecného vzorce XII mohou být naopak připraveny z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV, ve kterých znamená substituent r! vodík, podle standardních metod přípravy isothiokyanátů z pripárních aminů, jako je například reakce aminu se sirouhlíkem v alkalickém prostředí, přičemž potom následuje přídavek vhodného nižšího alkylkarbonochloridátu do reakční směsi.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená substituent P nižší alkyloxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovédající výchozí sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená stustituent P fenylmetylovou skupinu, s vhodným karbonochloridátem.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny použitím běžně známých postupů, jak již bylo uvedeno výše v případě thiomoČovinových derivátů obecného vzorce X, vycházeje ovšem z vhodného 4-piperidinonu nebo 4-piperidinaminu, ve kterých je vždy přítomen L substituent na peiperidinovém dusíku.
Základními výchozími sloučeninami ve všech uvedených postupech přípravy jsou běžně známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky pro přípravu obdobných sloučenin.
Postup přípravy 4-/halogenalkyl/-2H-l,4-benzoaxazin-3 [4h]-onů, jako například N-substituční reakcí 2II-1,4-benzoxazin-3 (j4Hj-onu dihalogen-nižší alkylovou skupinou, je popsán v belgickém patentu č. 859 415. Sloučeniny obecného vzorce XIX, tzn. 1,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-on, může být připravena tak, že se 1,3-dihydro-l-/l-metyletylenyl/-2H-benzimidazol-2-on, obecného vzorce XVII a 3-butcn-2-on podrobí Michaelově adiční reakci v přítomnosti bazické sloučeniny, jako ne potom následuje hydrolýza takto vzniklého -benzimidazol-2-onu obecného vzorce XIII.
například N,N-dimetyletanamin a podobně, přičemž
1,3-dihydro-l-/l-metyletenyl/-3- [3-oxobutylJ-2H~
/XVIII/ hydrolýza
Uvedené přechodné sloučeniny obecného vzorce XI jsou novými sloučeninami a z hlediska jejich použití jako výchozích látek při přípravě farmaceuticky aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce Г tvoří nový znak postupu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I'podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou účinnými anthistaminovými činidly a z těchto důvodů mohou být použity při přípravě cenných léčiv pro léčení zvířat a lidí. .
Uvedené antihistaminové vlastnosti sloučenin získaných postupem podle vynálezu obecného vzorce I' budou demonstrovány v následujícím testu.
Ochrana krys proti lethalitě navozené pomocí sloučeniny 48/80.
Z dosavadního stavu techniky je známa a popsána sloučenina 48/80, což je směs oligomerů získaných kondenzací p-methoxy-N-metyl-fenethylaminu a formaldehydu( přičemž bylo zjištěno, že tato sloučenina je účinným činidlem uvolňujícím histamin /viz Int. Arch. Alergy, 13, 336, 1958/. Ochrana.před účinky této uvedené sloučeniny 48/80, která navozuje letální oběhový kolaps, se jeví jako jednoduchý způsob kvantitativního zhodnocení antihistaminové účinnosti dále uvedených testovaných sloučenin. Pro tento pokus bylo použito samečků krys druhu Wister, kteří vážily v rozmezí od 240 do 260 gramů. Tyto krysy byly nejdříve ponechány vyhladovění přes noc a potom byly přemístěny do větraných laboratoří /teplota 21+1 °C/, relativní vlhkost 65 - 5 %/.
Uvedené krysy byly potom ošetřeny subkutánně nebo orálně budto testovanými sloučeninami nebo rozpouštědlem /roztok chloridu sodného o koncentraci 0,9 %. Jednu hodinu po tomto ošetření byla intravenozně vstříknuta sloučenina 48/80, čerstvě rozpuštěná ve vodě, o dávce 0,5 mg/kg /0,2 mililitry na 100 gramů tělesné hmotnosti/. Při provádění kontrolních testů, při kterých bylo vstřikováno ošetřeným zvířatům v počtu 250 kusů uvedené množství roztoku a poté standardní množství sloučeniny 48/80, bylo zjištěno, že po čtyřech hodinách zůstalo na živu z uvedeného počtu zvířat maximálně 2,8 %. Celkový počet zvířat, které přežily po čtyřhodinovém testu byl vzat jako kriterium účinnosti ochrany léčiva podle vynálezu.
Při provádění uvedených testů bylo zjištěno, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce l'a farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami, jsou velmi účinnými prostředky, přičemž tyto sloučeniny projevovaly ochranu před účinky sloučeniny 48/80, způsobující lethalitu, u uvedených zvířat při dávkách orálních a subkutánních maximálně 2,5 mg/kg. U četného množství sloučenin podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že jsou účinnými dokonce i při dávkách 0,16 mg/kg.
hlediska užitečné antihistaminové účinnosti mohou být sloučeniny připravované postupem podle vynálezu používány v různých farmaceutických formách pro účely podávání. Za účelem přípravy farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeniny připravené postupem podle vynálezu, se účinné antihistaminové množství jednotlivé sloučeniny, v bazické formě nebo ve formě * adiční soli s kyselinou jako účinné složky kombinuje ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž tento nosič může být v různých formách, což závisí na formě přípravku, který je určen к podávání. Tyto farmaceutické směsi jsou výhodně ve formě jednotkového dávkového množství po podávání orální, rektální nebo pro patenterální injekce. Například je možno uvést, že v případě přípravy přípravků ve formě orálního dávkového množství je možno použít jakéhokoliv obvyklého farmaceutického media, jako je například voda, glykóly, oleje, alkoholy a podobně, v případě přípravy orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo mohou být použity pevné nosičové látky, jako je například škrob, cukry, kaolin, maziva, pojivá, kypřící činidla a podobně, v případech přípravy prášků, pilulek, kapslí a tablet. Z hlediska snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější formu pro orální dávkované množství, přičemž se v tomto případě obvykle používá pevných farmaceutických nosičových látek. Pro přípravu parenterálních prostředků obsahuje obvykle nosič sterilní vodu, přinejmenším ve formě převažujícího podílu, a kromě toho je možno použít další složky, například к podpoře rozpustnosti.
Roztoky pro injekce se například přjpraví tak, že nosičem je solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztoku a roztoku glukózy. Rovněž mohou být připraveny suspenze pro injekce, přičemž v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla a podobně. Adiční sole s kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I'získané postupem podle uvedeného vynálezu, jsou pro svoji rozpustnost ve vodě vzhledem к bazické formě uvedených sloučenin vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
Z hlediska snadnosti podávání a stejnoměrnosti dávkování je zvláště výhodné připravit výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě. Jednotková dávková forma použitá v tomto popisu a v příkladech provedení znamená samostatnou dávku vhodnou pro stejnoměrné dávkování, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, která poskytne požadovaný therapeutický pčinek ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Jako příklad těchto jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety /včetně náplňových nebo povlečených tablet/, kapsle, pilulky, práškové balení, oplatky, vstřikovatelné roztoky nebo sespenze, malé lžičky nebo velké lžičky, a podobně, a rovněž je možno použít kombinace jednotlivých u/edených dávek.
V následujícím jsou uvedeny příklady provedení, které blíže ilustrují postup podle uvedeného vynálezu, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Pokud nebude uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.
Příklad 1
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs složená ze 102 dílů 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, 50 dílů methanaminu a 400 dílů metanolu hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů paladia na dřevěném uhlí s obsahem katalyzátoru 10 %. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku, se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo-papír a získaný filtrát se odpaří, přičemž se získá 111 dílů 4-/metylamino/-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, ve formě zbytku.
V dalším postupu se к míchané a ochlazené směsi složené ze 4 dílů hydroxidu sodného v 60 dílech vody, přidá postupně 7,9 dílů sirouhlíku a 17,2 dílů 4-amino-l-piperidinkarboxylátu etylnatého při teplotě pohybující se pod 10 °C. V míchání se potom pokračuje po dobu 30 minut při výše uvedené teplotě. Potom se po kapkách přidá к takto získané směsi
10,9 dílů karbonochloridátu etylnatého, nastane exothermická reakce a teplota se zvýší na asi 35 °C. Po dokončení reakce se v míchání pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C.
Získaná reakční směs se potom ochladí a takto připravený produkt se extrahuje metylbenzenem. Získaný extrakt se usuší, potom se zfiltruje a odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 22 dílů /100 %/ 4-isothiokyanato-l-piperidinkarboxylátu etylnatého ve formě zbytku.
Opakováním postupu podle uvedeného druhého stupně, přičemž se vychází z vhodného aminu, je možno připravit rovněž následující sloučeniny:
4-isothiokyanato-l-'/fenylmetyl/piperidin, a
1-£4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-4-izothiokyanatopiperidin, o teplotě tání 92 °C.
Příklad 2
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se к míchanému roztoku, který je složen ze 28,4 dílů 4-isothiokyanato-l-/fenylmetyl/piperidinu ve 315 dílech metylbenzenu, přidá po kapkách 41 dílů /fenylmetyl/karbonochloridátu při teplotě okolí. Po dokončení tohoto přidávání se celková směs zahřeje na teplotu zpětného chladiče a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě zpětného chladiče. V dalším postupu se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel, přičemž jako elučního činidla se použije trichlormetanu. Čistá frakce se oddělí a eluční činidlo se odpaří, přičemž výsledkem tohoto postupu je 32 dílů /97 %/ 4-isothiokyanato-1-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, který se získá jako zbytek.
Příklad 3
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se z 9,7 dílů 4-fluorbenzenmetanaminu ve formě hydrochloridu, 9,4 dílu 2-chlor-3-nitropyridinu, 10,6 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 90 dílů Ν,Ν-dimetylformamidu, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 90 °C. Takto získaná směs se ochladí a nalije se do vody. Vysrážený produkt se zfiltruje a potom se ponechá vykrystalovat z 2-propanolu. Výsledkem tohoto postupu je
10,5 dílu /71 %/ N-/4-fluorfenylmetyl/-3-nitřó-2-pyridinaminu o teplotě tání 76 °C.
V dalším postupu se směs, skládající se z 10,5 N-/4-fluorfenylmetyl/-3-nitro-2-pyridinaminu a 200 dílů metanolu, hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí pomocí 2 dílů Raneyova niklového katalyzátoru. Poté co se spotřebuje vypočtené množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 9,3 dílů /100 %/ N -/4-fluorfenylmetyl/-2,3-pyridindiaminu ve formě zbytku.
Použitím stejného postupu jako bylo uvedeno shora a použitím ekvivalentního množství vhodných výchozích materiálů je možno takto připravit rovněž následující sloučeniny: N1-/fenylmetyl/-4-[trifluormetylj -1,2 -benzendiamin, a 4-chlor-N1-/4-fluorfenylmetyl/-!,2-benzendiamin.
Příklad 4
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs skládající se ze 34,8 dílu 1,3-dihydro-l/l-metyletenyl/-2H-benzimidazol-2-onu, 28 dílů 3-buten-2-onu, 20,2 dílu N,N-dietylethanaminu a 270 dílů tetrahydrofuranu, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu přes víkendZískaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 48,8 dílů /100 %/ 1,3-dihydro-l-/l-metylethenyl/-3-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-onu ve formě zbytku.
V dalším postupu podle tohoto příkladu se směs, skládající se ze 48,8 dílu 1,3-dihydro-l-/l-metylethenyl/-3-Q-oxobutyl]-2H-benzimidazol-2-onu, 12 dílů 2-propanolu, nasytí plynným chlorovodíkem a 240 díly 2-propanolu a potom se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Tímto postupem se vysráŽÍ produkt, který se odfiltruje, potom se promyje 2,2*-oxybispropanem a usuší se. Výsledkem tohoto postupu je 30 dílů /73,4 %/ 1,3-dihydro-l-/3-oxobutyl/-2H-benzimidazol-2-onu. t
Příklad 5
V tomto příkladu se postupuje tak, že se к míchané směsi, skládající se z 9 dílů 2H-1,4-benzoxazin-3-/4H/-onu, 0,9 dílů Ν,Ν,Ν-trietylbenzenmethanaminiumchloridu, 9 dílů hydroxidu sodného o koncentraci 50 % a 24 dílů vody, přidá 10,4 'dílu l-brom-3-chlorpropanu při teplotě °C. Takto připravená směs se potom zahřeje na teplotu 90 °C a v míchání se pokračuje · po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě. Takto získaná reakční směs se ochladí na teplotu asi 70 °C, potom se к ní přidá metylbenzen a takto získaná směs se míchá přes noc při teplotě okolí.
Tímto postupem vznikne organická fáze, která se oddělí, usuší, zfiltruje a odpaří.
Výsledkem tohoto postupu je 10 dílů 4-/3-chlorpropyl/-2H-l,4-benzoxazin-3/4H/-onu, ve formě zbytku.
Příklad 6
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se z 10,6 dílů 4-isothiokyanáto-l-piperidinkarboxylátu etylnatého, 11,6 díu 4-chlor-N^-/fenylmetyl/-1,2-benzendiaminu a 90 dílů tetrahydrofuranu, míchá přes noc při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs se potom odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 21 dílů /100 %/ ‘-ВД 5“chlor-2-[/ fenylmetyl/amino] fenylJ amino]thioxometylj amino]-1-piperidinkarboxylátu etylnatého, přičemž teplota tání takto získaného produktu činí 162 °C.
Příklad 7
V postupu podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se použije stejného postupu jako v příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního množství vhodného výchozího materiálu a výsledkem tohoto postupu jsou v jednotlivých případech následující sloučeniny:
4-{ £/2-amino-5-chlofenyl/aminothioxometyl]aminoJ -1-piperidinkarboxylát etylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 162,2 °C,
4-{ £2-aminofenyl/aminothioxometyl/amino J-1-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,·
4-{ [/2-amino-5-metylfenyl/aminothioxometyl]amino J -1-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,.
- £/fenylmetyl/amino]-3-piperidinylJ aminojthioxometylJ amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 146,7 °C,
4- { [ { 2-£/fenylmetyl/amino] -5-/trifluormetyl/fenylJ -amino] thioxometylamino J-1-piperidin-
karboxylát etylnatý ve formě zbytku
4- £/2-amino-4-fluorfenyl/amino]thioxometylj amino] vef ořme zbytku,.
-1-piperidinkarboxylát etylnatý
4-£{ £ 5-chlor-2-£/4-fluorfenylmetyl/amino]fenylJ -amino]thioxometylj aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,
4- £ 2-^/4-fluorfenylmetyl/amino]-3-pyridinylamino J thioxometylamino]-1-piperidin- karbocylát fenylmetylnatý,.
N-/2-nitrofenyl-N'-[1-/2-fenylety1/-4-piperidinyl]-N~-/fenylmetyl/thiomočovina, o teplotě tání 151,1 °C,
N- { 1-^4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl]-4-piperidinylJ -N'-fenylthiomočovina, přičemž teplota tání tohoto produktu je 90 °C,
-amino-3-pyridinyl/aminojthioxometyl J aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý, •přičemž teplota tání tohoto produktu je 176,9 °C,
-fenylamino/fenyljaminothioxometylJ -amino]-1-piperidinkarboxylát, přičemž teplota tání tohoto produktu je 154,2 °C.a
-{[{[-Μ -fluorfenylamino/fenyljamino J thioxometylJaminoJ -1-piperidinkarboxylát . etylnatý ve formě zbytku.
Příklad 8
Podle tohoto provedení se postupuje tak, že se směs skládající se z 21,6 dílů 1-isothiokyanato-2-nitrobenzenu a 45 dílů tetrahydrofuranu, míchá dokud se nerozpustí všechen pevný materiál. Potom se к takto získanému roztoku přidá 29,5 dílů N-/1-metyletyl/-1-^2-fenyletyl]-4-piperidinaminu a 160 dílů etanolu a takto vzniklá,směs se míchá přes noc při tplotě okolí. Takto získaná reakční směs se odpaří a vzniklý zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Produkt získaný tímto shora uvedeným postupem se odfiltruje a usuší. Výsledkem postupu podle tohoto příkladu provedení je 43 dílu /84 %/ N-/l-metyletyl/-N'-£2-nitrofenyl]-N-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočoviny, přičemž teplota tání tohoto produktu činí 100,6 °C.
Příklad 9
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 8, přičemž výsledkem tohoto postupu jsou následující thiomočovinové deriváty, které se připraví reakcí vhodného 4-piperidinaminu s vhodným l-isothiokyanato-2~nitrobenzenem:
4-£metyl- { £/2-nitrofenyl/amino]thioxometyl } aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4- butyl ^/2-nitrofenyl/aminothioxometyl] amino ]-l-piperidinkarboxylát etylnatý ve formě zbytku,
N-etyl-N' - /2-nitrofenyl/-N-[l-/2-fenylety1/-4-piperidinyl] thiomočovina,
N-/2-nitrofenyl/-N'-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]-N~-propylthiomočovina, přičemž přičemž teplota tání tohoto produktu je 90,3 °C, .
N-cyklopropyl-N'-/2-nitrofenyl/-N-f1-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočovina, přičemž teplota tání tohoto produktu je 150,1 °C, a cis + trans 3-metyl·
2-nitrofenyl/amino amino]-1-piperidinkarboxylát metylnatý, přičemž teplota tání tohoto produktu je 157,5 °C.
Příklad 10
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 43 dílu
N-/l-metyletyl/-N'-['2-nitrofenyl]-N-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]thiomočoviny a 800 dílů metanolu, nasytí amoniakem a potom se tato směs hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě okolí za přítomnosti 6 dílů paladia na aktivním uhlí o koncentraci 10 % a 6 dílů platiny na dřevěném uhlí o koncentraci 5 %, jako katalyzátoru. Přitom se ponechá proběhnout hydrogenační reakce dokud se nespotřebuje všechen vodík, předem vypočtený pro tuto reakci, a katalyzátor se odfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Výsledkem tohoto postupu je 39 dílu /100 %/ N-/2-aminofenyl/-N'-£l-metyletyl]-N'-[l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl] thiomočoviny ve formě *zbytku.
Příklad 11
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje stejným způšobem jako v příkladu 10, přičemž se použije ekvivalentního množství vhodné nitrosloučeniny jako výchozího materiálu, a výsledkem jsou následující sloučeniny:
4-Щ/ 2-aminofenyl/aminoJthioxometylj metylaminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4- { [/2 -aminofenyl/aminothioxometyl]-butvlamino } -1-piperidinkarboxylát etylnatý,
N-/ 2-amino Leny 1/-Ν'-Г1-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl 1 thiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-N'-^l-/2-fenyletyl/-4-piperidinylJ-N'-propylthiomočovina,
N-/2-aminofenyl/-N'-cyklopropyl-N'-£1-/2-fenylety1/-4-piperidinyljthiomočovina,
4- { [/2-aminofenyl/amino]thioxometylamino } -3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý,
N-/2-aminofenyl/-N'-£l-/2-fenyletyl/-4-piperidinyl]-N'-/fenylmetyl/močovina, ve formě zbytku.
Příklad 12
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 23 dílů 4- C{2-[/4-fluorfenylmetyl/amino]-3-pydridinylamino} thioxometylamino]-l-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, 17 dílů kysličníku rtuti, 0,1 dílu síry a 450 dílů tetrahydrofuranu, míchá a zahřívá pod zpěrným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom se takto získaná reakční směs zfiltruje přes Hyflo-papír a takto získaný filtrát se odpaří. Tímto shora uvedeným postupem se získá zbytek, který se ponechá krystalovat ze směsi 4-metyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybis-propanu.
Takto získaný produkt se odfiltruje a usuší. Výsledkem provedení postupu podle tohoto příkladu je 20 dílů /93 %/ 4-^3-/4-fluorfenylmetyl/-3H-imidazo £4,5,bJpyridin-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylátu fenylmetylnatého, přičemž teplota tání tohoto produktu je 130 °C.
Příklad 13
V provedení podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu
12, přičemž se použije ekvivalentního množství výchozích sloučenin a výsledkem tohoto postupu jsou následující produkty:
4-£/lH-benzimidazol-2-yl/metylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý
4- £/ lH-benzimidazol-2-yl/butylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, tání tohoto produktu je 225,9 °C, přičemž teplota
4“|_1-/feny lme ty 1/-5-/trifluormetyl/-rlH-benzimidazo 1-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxy lát etylnatý o teplotě tání 200 °C,
4-/5-fluor-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
227,5 °C,
4-^5-chlor-l-/fenylmetyl-l-lH-benzimidazol-2-yl-amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 211,9 °C,
4-^3-/fenylmetyl/-3H-imidazo £4,5-bJpyridin-2-y.laminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý o teplotě tání 148,6 °C,
4-^5-chlor-1-/4-fluorfenylmetyl/-lH-benzimidazol-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 215,8 °C,
4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý, o teplotě tání
155 °C,
4-^3-/4-fluorfenylmetyl/-3H-imidazo £4,5-b]pyridin-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 134,4 °C,
4-[/3H-imidazo (4,5-b']pyridin-2-yl/amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 216,1 °C,
4-/l-fenyl-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
137 °C, a
4-£l-/4-fluorfenyl/-lH-benzimidazol-2-yl-aminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání 153 °C.
.Příklad 14
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se směs, skládající se ze 28 dílů 4-[[/2-amino fenyl/aminothioxometylj-amino] -1-piperidinkarboxylátu etylnatého, 112 dílů jodmetanu a 240 dílů etanolu, míchá a zahřívá pod zpěrným chladičem po dobu 8 hodin. Potom se takto získaná reakční směs odpaří a získaný zbytek se vloží do vody. Tato směs se potom zalkalizuje přídavkem hydroxidu amonného a získaný produkt se extrahuje dichlormetanem. Tímto způsobem se získá extrakt, který se suší, zfiltruje se odpaří. Vzniklý zbytek se krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2'-oxobispropanu. Produkt získaný shora uvedeným postupem se zfiltruje a usuší. Výsledkem tohoto postupu je 7 dílů /28 %/ 4-/lH-benzimidazol-2-ylamino/-l-pioeridinkarboxylátu etylnatého.
Použitím stejného postupu, přičemž se použije ekvivalentních množství vhodných výchozích látek, je možno připravit následující sloučeniny:
4-/5-chlor-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý, o teplotě tání
234,1 °C,
4-/5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-amino/-l-piperidinkarboxylát etylnatý.
Stejným postupem jako je postup podle příkladu 12 je možno připravit rovněž následující sloučeniny:
R R1 R2 <*3 Q Bazická nebo sů forma 1 Teplota tání
H H H 5-C1 CH 2HBr -
H H H H CH 2HBr -
H H CH3 5(6)-CH3 CH 2HBr -
H H H 5-CH3 CH 2HBr -
H H CII3 H CH 2HBr -
H H C2H5 H CH 2HBr. 1/2 H2O 334 až 338 °C
H H nC3H? H CH 2HBr -
H H c6 H 5-cH 2 H CH 2HBr -
H H nC5Hll H CH báze -
H H nC?Hi5 H CH báze -
H H nC4H9 H CH báze -
H H nC6H13 H CH báze -
H H xz H CH báze -
H H . ÍC3H7 H CH báze -
H *CH3 И H CH 2HBr H -
H- H 2-Cl-C6 H4-CH2 H CH báze -
H H 4~C1-C6 -H4CH^ H CH 2HBr * H -
H H 4-Br-C6 h4-ch2 H CH 2HBr H > 300 °c
Tabulka pokračování
R R1 R2 ÍR3,n Q Bazická forma Teplota tání
nebo sůl
H H 4-CH3-C6H4-CH2 H CH 2HBr
H H 4-F-c6h4-CH2 H CH 2HBr -
H nC4H9 H H CH 2HBr . H2O 223,5 °C
H H 2-F-C6H4'CH2 H CH 2HBr -
H H C6 H 5-CH2 5-CF3 CH 2HBr -
H H C6H5-CH2 5-C1 CH 2HBr >260 °C
H H C6H5-CH2 H N 2HC1 . H2o 298,4 °C
H H 4-F-C6H4CH2 5-C1 CN 2HBr >260 °C
H H 4'F-C6H4-CH2 5(6)-CH3 CN 2HBr -
H H C6H5-CH2 5(6)-CH3 CH 2HBr -
H H C6H5-CH2 5(6)—F CH 2HBr 260 °C
3CH3 H 4'F_C6H4CH2 H CH 2HBr -
3CH3 H c6h5-ch2 H CH 2HBr . H2O >250,6 °C (cis
. t trans izomer)
H H C6H5 H CH 2HBr . H2o . >300 °C
H H 4-f-c 6H4 H CH 2HBr >300 °C
H H 4-NO2-C6H4-CH2 H CH 2HBr -
H H 4-F-2-CH3-C6H3- -CH2 H CH 2HBr -
(nižší alkyl)—O—C—N
Nižší alkyl R R1 R2 <r3’h Teplot
^2H5 H H GH3 H 166,2
‘2*5 H H ch3 5(6)-CH3 142,4
C2H5 H H C2H5 H -
C2H5 • H H nC3H? H -
C2H5 H H i . c3H7 H - ‘
C2H5 H H n . C4H9 H -
C2H5 H H n . C5H1X H -
C2H5 H H n . CgH13 H -
C2H5 H H n . C?H, L5 H
C2H5 H H H -
C2H 5 H H 4-Вг-СЛ Í4-CH2 H . -
c2h5 H H C6H5_CH2 5(6)-CH3 179,7
C2H5 H H C6H5-CH2 H -
C И H H 2C1-C6H4CH2 H 213,1
с2н5 H H 4_C1_C6H4CH2 H 202,2
c2h5 H H 4-CH3-C6H4CH2 H 177,5
C2H5 H H 4-F-C,H.-CH„ 6 4 2 H -
C2H5 H H 2-F-C.H -CHO 6 4 2 H 176,3
=2«5 H H 4-F-C.H.-CHO 6 4 2 5(6)-CH3 173,1
C2H5 H H 4-F-CcHЛ-СНО 6 4 2 5(6)-F 182,9
C2H5 H H C6H5_CH; > 5(6)-F 184,4
tání °c °c °c °c °c °c °c °c °c °c
A
Tabulka pokračování
Nižší alkyl R R1 R2 (R3)n Teplota tání
CH3 CH3 H C6H5-CH2 H 191,3 °C (cis + + trans izomer)
C2H5 H H 4-NO2-C6H4-CH2 H -
c2h5 H CH3 c 6h5-ch2 H 258,2 °C (HC1 sůl)
C2H5 H H 4-F-2-CH3-C6H3-CH3 H -
Podobným způsobem je rovněž možno připravit následující sloučeniny:
4-£l-(4-fluorfenylmetylJ-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-3-metyl-l-piperidinkarboxylát metylnatý, teplota tání 172,8 °C, dihydrobromid 5(6)-fluor-l-/4-fluorfenylmetyl/N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, teplota tání 285,6 °C, dihydrochloridmonohydrát 3- (4-fluorfenylmetyl) -N- (4-piperidinyl*) -3H-imidazo[^4,5, -bj pyridin -2-aminu, teplota tání 269,7 °C,
4-^1-(2-fenyletyl)-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylátmonohydrát etylnatý, teplota tání 71,2 °C,
1-(2-fenyletyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 181,8 °C,
4-^1-^2-(4-fluorfenyl)etylj -lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát, etylnatý teplota tání 110,2 °C,
4-£ £ 1-[(3-fluorfenyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-ylaminoJ-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 184,6 °C, l-£(3-fluorfenyl)metylJ-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 218,4 °c,
4-£(5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl)amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4-£ [l-[(4-fluorfenyl)mety1J-5(6)-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl]-aminoJ-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 169,8 °C, 4-[D-<2 -pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJ aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 161,5 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(2-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrobromid, teplota tání 295,9 °C,
-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJ aminoj-l-piperidinkarboxylát etylnatý teplota tání 191,4 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(3-pyridinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amintrihydrobromid, teplota tání 260 °C,
4-[[l - (2-furanylmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 135,8 °C,
1-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 260 °C,
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 215,5 °C,
2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo ^4,5-b]pyridyl-2-ylj amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 141,3 °C,
N-(4-piperidinyl)-3-(2-pyridinylmetyl)-3H-imidazo^4,5-b]pyrdidift-2-amin trihydrobromid, teplota tání 265,5 °C,
4-^(5,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 234,9 °C,
4-[[[5, 6-difluor-1-(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 182,3 °C,
4-[[3-( 2-furanylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yljamino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 149,2 °C,
3-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazof^ ,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání 159,0 °C,
5,6-difluor-l-£(4-fluorfenylmetyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 210,6 °C,
4-^1-^(4-fluorfenyl] metyl) -5-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl] etylnatý, amino]
-1-piperidinkarboxylát
4<t-( 2-thienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 142,7 °C,
N-(4-piperidinyl)-1-(2-thienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-C luorfenyl) metyl]-6-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, .
4-££l- (3-furanylmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 150,7 °C,
1-(3-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-[[3 -(2-thienylmetyl)-3H-imidazo£4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, jako zbytek,
N-(4-piperidinyl)-3-(2-thienylmetyl) 3H-imidazo|^4,5-b]pyridin-2-amin, teplota tání v rozmezí 189,6 až 193,5 °C,
4-methoxyfenyl)mety1]teplota tání 157,1 °C, lH-benzimidazol
-2-yl]amino]1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-[j4-methoxyfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, teplota tání 178,1 °C, l-[( 4-fluorfenyl)metyl]-5-methoxy-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-[[l-[( 4-fluorfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] metylamino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, jako zbytek, l-£(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridmonohydrát, teplota tání 222,2 °C,
1-£( 4-fluorfenyl)metyl]-6-methoxy-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
4-£(lH-benzimidazol-2-yl)(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboxylát,
N-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin,
3-chlorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-£(3-chlorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 262,2 °C,
4-££l-[j3,4-dimetylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
1-[(3,4-dimetylfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, (2-metylfenyl)metyí]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
4-££l-£(2-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol—2-yl] amino]-l-piperidinkarboxylát,
1-£(2-metylfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid,
4-££1-£(3-metylfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý,
1-£(3-mety1feny1)mety1]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazo1-2-amin dihydrobromid,
4-£ Q.-£(2-brom-4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý,
1- £(2-brom-4-fluorfenyl)metyl] -N-(4-piperidinyl)-4-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, ve formě zbytku,
4-££l-Q(2-jodfenyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-[(2-jodfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromiddihydrát, teplota tání 265,2 °C, (4-f luorfenyl)metyl]-5-metyl-lH-benzimidazol-2-y]] amino]-l-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 202 °C,' l-[j4-fluorfenyl)foetyl]-5-metyl-N-(4-pipreidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě zbytku,
4-dichlorfenyl)mety]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, l-£(2,4-dichlorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 225,6 °C,
4-[[!-[<2, 6-difluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboxylát etylnatý, teplota tání 140 °C, a
1-^(2,6-difluorfenyl)mety1]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, teplota tání 295,5 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob přípravy N-heterocyklyl-4-piperidinaminů obecného vzorce I
    ď) ve kterém znamená L1 vodík, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,
    R je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R1 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylová nebo formylová skupina,
    R je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 aotmů uhlíku, a mono- a di-arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    R8 je atom halogenu, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupina nebo trifluormetylová skupina, n je celé částo od 0 až 2 včetně, s
    Q je skupina CH nebo N# přičemž termínem aryl, použitým ve shora uvedených substituentech, je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, thienylová skupina, halogenthienylová skupina, alkylthienylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, pyridinylová skupina, furanylová skupina a 1-alkylpyrrolylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenou substituovanou fenylovou skupinou se míní fenylový zbytek obsahující 1 až 3 substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormetylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylsulfonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a di-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, acetylovou skupinu nebo formylovou skupinu, zbytek obecného vzorce ve kterém znamená p celé čístlo od 1 do 6 včetně, a je vodík aminoskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, aminokarbonylová skupina, mono- a di-alkylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylmethoxykarbonylová skupina, 4-morfolinylkarbonylová skupina# 1-piperidinylkarbonylová skupina, a 1-pyrrolidinylkarbonylová skupina,nižší alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku# a zbytek obecného vzorce ve kterém
    R7 znamená acetylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylmethoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, fenylamino256380 karbonylovou skupinu, mono- a di-alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části
    1 až 6 atomů uhlíku, a fenylkarbonylovou skupinu, přičemž uvedeným fenylem u substituentu
    R může být fenylová skupina případně substituovaná až třemi substituenty, přičemž každý z těchto substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující hlogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a methoxyskupinu, vyznačující se, tím, že se cyklodesulfuruje sloučenina obecného vzorce X (X)
    12 3 ve kterém mají R, R,R,R,Qanjiž shora uvedený význam, a P je methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (XI)
    12 3 ve kterém mají R, R,R,R,Q,Panjiž shora uvedený význam, popřípadě se provádí eliminace uvedeného substituentu P za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1^ ve kterém je substituentem
    1 12 3
    L vodík, a substituenty R, R , R , R , Q a n mají již shora uvedený význam,a v případě, kdy je substituentem P výše uvedená methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, při které se použije například kyselina bromovodíková v roztoku ledové kyseliny octové, a v případě, kdy je uvedenou chránící skupinou P fenylmethoxykarbonylová skupina, potom se tato skupina odstraní alkalickou nebo kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací, při které se použije vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na dřevěném uhlí.
CS843451A 1979-01-10 1979-04-02 Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation CS256380B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/002,276 US4219559A (en) 1979-01-10 1979-01-10 N-Heterocyclyl-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS345184A2 CS345184A2 (en) 1987-03-12
CS256380B2 true CS256380B2 (en) 1989-02-15

Family

ID=21700027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843451A CS256380B2 (en) 1979-01-10 1979-04-02 Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4219559A (cs)
KR (1) KR830000677B1 (cs)
CS (1) CS256380B2 (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760074A (en) * 1983-04-22 1988-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) * 1982-07-12 1992-02-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) * 1982-07-12 1989-04-11 Janssen Pharmaceutica Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5126339A (en) * 1983-11-30 1992-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US5025014A (en) * 1983-11-30 1991-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US5010198A (en) * 1984-12-03 1991-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
EP0561973A1 (en) * 1990-12-14 1993-09-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiallergic compounds
US5106857A (en) * 1991-05-09 1992-04-21 A. H. Robins Company, Incorporated N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amine and analogs as antiarrhythmic and muscle relaxing agents
DE69330823T2 (de) * 1992-02-13 2002-05-02 Merrell Pharma Inc Thiacyclische piperidinylderivate
EP0920865B1 (en) * 1992-09-03 2004-01-14 Sepracor Inc. Pharmaceutical compositions containing Norastemizole
US6303632B1 (en) 1992-09-03 2001-10-16 Sepracor Inc. Compositions for treating allergic and other disorders using norastemizole in combination with other active ingredients
IL125578A (en) * 1996-02-21 2002-09-12 Aventis Pharma Inc N-Methyl - N - 4 - (4 (H1 - Benzimidazole-2 - Eyal - Amino) Pipridine - 1 - Eyal) 2 - (Aryl) Butyl benzamides and pharmaceutical preparations useful for the treatment of allergic diseases
EP0915826A4 (en) 1996-07-01 1999-12-29 Bridge Pharma Inc SPASMOLYTIC AGENT FOR SMOOTH MUSCLE, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE RELATING TO THIS AGENT
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
SK13082000A3 (sk) * 1998-03-06 2001-03-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory prenosu glycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6267986B1 (en) 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
AR046771A1 (es) * 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados piperidina-amino-bencimidazol como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
ATE420069T1 (de) * 2005-09-21 2009-01-15 Pfizer Ltd Carboxamid derivate als muskarin rezeptor antagonisten
EP1978959B1 (en) 2005-09-23 2011-11-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
PT1976525E (pt) * 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
AU2007254821B2 (en) 2006-06-01 2013-11-14 Bayer Consumer Care Ag Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
US20100152201A1 (en) * 2007-03-12 2010-06-17 Nektar Therapeutics Oligomer-Antihistamine Conjugates
WO2009086055A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Enhancing photostabilization of oxymetazoline
AU2021324684A1 (en) * 2020-08-11 2023-04-20 Board Of Trustees Of Michigan State University Proteasome enhancers and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
US4002623A (en) * 1974-08-07 1977-01-11 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
US3963727A (en) * 1975-06-06 1976-06-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CS345184A2 (en) 1987-03-12
KR830000677B1 (ko) 1983-03-28
US4219559A (en) 1980-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
CS256358B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
FI81797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
FI83867C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
SU1297728A3 (ru) Способ получени @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей
HU196389B (en) Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient
HU187768B (en) Process for producing new piperidine derivatives
HUT62573A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI62667B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
DK165367B (da) Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser
FI90233B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
DK171841B1 (da) N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
GB2108489A (en) Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives
CS234043B2 (cs) Způsob Výroby derivátů piperidinu