CS254620B1

CS254620B1 - Deriváty kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové

Info

Publication number: CS254620B1
Application number: CS863907A
Authority: CS
Inventors: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Milan Melka
Original assignee: Rudolf Kotva; Jiri Krepelka; Milan Melka
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1986-05-28
Publication date: 1988-01-15
Also published as: CS390786A1

Abstract

Řešení se týká derivátů kyseliny 5- -(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové obecného vzorce I ve kterém R značí zbytek amidicky vázaného n-butylaminu, eyklohexylaminu, etyl glycinátu nebo etyl 1-amino-l-cyklopentankarboxylátu. Tyto látky vykazují antineoplastickou aktivitu u zvířat s experimentálními transplantovanými nádory při s.c. a p.o. aplikaci

Description

(54) Deriváty kyseliny

5-(2-amino-4-oxo-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanovó

Řešení se týká derivátů kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové obecného vzorce I

ve kterém R značí zbytek amidicky vázaného n-butylaminu, eyklohexylaminu, etyl glycinátu nebo etyl 1-amino-l-cyklopentankarboxylátu. Tyto látky vykazují antineoplastickou aktivitu u zvířat s experimentálními transplantovanými nádory při s.c. a p.o. aplikaci

Vynález se týká derivátů kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové obecného vzorce I

ve kterém R značí zbytek amidicky vázaného n-butylaminu, oyklohexylaminu, etyl glycinátu nebo etyl 1-amino-l-cyklopentankarboxylátu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nová potenciální cytostatika s mechanismem účinku zasahujícím do proteosyntézy a syntézy nukleových kyselin, v souhlase s výsledky nalezenými u antineoplasticky účinných kyselin 5-(2-amino-4-oxo-6-alkyl-3,4-dihydropyromidin-5-yl)pentanových (Československé autorské osvědčení č. 226 946; Křepelka J. a spol.: Českoslov. Farm., v tisku) a jejich esterů (Československé autorské osvědčení č. 242 050).

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vykázaly při testování na experimentálních nádorech myší a krys kancerostatický účinek projevující se, ve srovnání s kontrolními skupinami zvířat, bud přežíváním zvířat s experimentálními nádory nebo snížením hmotnosti nádoru.

Tak například butylamid kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové při orální aplikaci v dávce 200 mg/kg prodloužil život myší kmene H s nádorem Kr 2 (Krebsův ascitioký nádor) na 123 % proti neléčené kontro.le (= 100 %) . Podobně cyklohexylamid kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrlmidin-5-yl)pentanové v dávce 100 mg/kg podané s.c. snížil velikost nádoru Kr 2 na 69 % proti neléčené kontrole a prodloužil život léčených zvířat s Yoshidovým nádorem na 120 %. Etyl N-/5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/ glycinát při orální aplikaci 150 mg/kg myším se solidní formou Ehrlichova nádoru prodloužil přežití zvířat na 115 % a zmenšil velikost nádoru Kr 2 o 21 í. Etyl N-/5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/aminocyklopentan-1-karboxylát v dávce 200 mg/kg p.o. zmenšil velikost nádoru Kr 2 o 16 % a současně prodloužil život zvířat o 22 i.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R mohou současně být považovány za prodrugs kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, látky vzorce II

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se vyrábějí tím způsobem, že se kyselina vzorce II převedena na chlorid reakcí s 1 až 2 molekviValenty thionylchloridu, v prostředí indiferentního rozpouštědla, výhodně v prostředí dimetylformamidu, načež se vzniklý chlorid kyseliny nechá reagovat s 1 až 2 molekvivalenty látek obecného vzorce III.

R - H (III) , ve kterém R má výše uvedený význam, v přítomnosti 2 až 10 molekvivalentů trietylaminu.

Látka vzorce II je látkou známou a snadno přepravitelnou podle československého autorského osvědčení ě. 226 946.

Bližší podrobnosti o způsobu přípravy látek vyplynou z následujícího příkladu, který však rozsah vynálezu neomezuje.

Příklad

Cyklohexylamid kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové

K roztoku 5,63 g (0,025 mol)kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové ve 100 ml dimetylformamidu se přidá za míchání při teplotě 20 až 25 °C 3,57 g (0,03 mol) thionylchloridu, reakční směs se míchá 1 hodinu a přidá se k ní 2,48 g (0,025 mol) cyklohexylaminu a 10,1 g (0,1 mol) trietylaminu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 až 25 °C, načež se oddestiluje těkavý podíl ve vakuu vodní pumpy, odparek se rozmíchá s vodou a vzniklá suspenée se odsaje, vysuší a přečistí krystalisací z vodného etanolu. Získá se látka o teplotě tání 249 az 251 °C.

Stejným postupem za užití příslušných aminoderivátů se připraví následující látky:

n-Butylamid kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové, teploty, tání 182 až 184 °C (voda);

Etyl N-/5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanol/glycinát, teplota tání 204 až 207 °C (vodný etanol);

Etanol N-/5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoyl/amino-l-cyklopentan karboxylát, teplota tání 208 až 210 °C (vodný etanol).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Deriváty kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanové obecného vzorce I ,0

IH—γ ve kterém R značí zbytek amidicky vázaného n-butylaminu, cyklohexylaminu, etylglycinátu nebo etyl 1-amino-l-cyklopentankarboxylátu.