CS254355B1 - Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances - Google Patents
Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances Download PDFInfo
- Publication number
- CS254355B1 CS254355B1 CS852634A CS263485A CS254355B1 CS 254355 B1 CS254355 B1 CS 254355B1 CS 852634 A CS852634 A CS 852634A CS 263485 A CS263485 A CS 263485A CS 254355 B1 CS254355 B1 CS 254355B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mol
- activated
- soluble
- hydrazine
- butyl
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 or both Chemical group 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 abstract description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- MOFBPUBBBREDCE-VKHMYHEASA-N (2s)-2-azaniumyl-5-hydrazinyl-5-oxopentanoate Chemical compound NNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O MOFBPUBBBREDCE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 3
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UJJLJVJQAJWFIA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminoethyl)benzamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 UJJLJVJQAJWFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NCCO FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CIACKBGCPLLQLG-REOHCLBHSA-N (3s)-3-amino-4-hydrazinyl-4-oxobutanoic acid Chemical class NNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CIACKBGCPLLQLG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HACMXPVQBHWNHX-VKHMYHEASA-N (4s)-4-amino-5-hydrazinyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HACMXPVQBHWNHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ol Chemical compound OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVHTDWHXVPUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)butanedioic acid Chemical compound OCCNC(C(O)=O)CC(O)=O NWVHTDWHXVPUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRGJNXSXWLXTD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylthieno[2,3-b]thiophene Chemical compound S1C=C(C)C2=C1SC=C2C RSRGJNXSXWLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710126321 Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ZGEYCCHDTIDZAE-UHFFFAOYSA-N glutamic acid 5-methyl ester Chemical compound COC(=O)CCC(N)C(O)=O ZGEYCCHDTIDZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
- C08G73/1092—Polysuccinimides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
Vynález se týká kolopymerů aktivovaných pro vazbu biologicky aktivních látek a způsobu jejich přípravy.
Vazba biologicky aktivních látek na rozpustné syntetické polymery byla v posledních letech mnohokrát navržena jako výhodný typ, takzvaný prodrugs pro lékařské aplikace. Umožňuje například prodloužení poločasu vyloučení aktivní složky z těla, ovlivnění místa účinku v těle, spojení více aktivit aj. Mezi perspektivní polymery patří póly(asparagová kyselina) a póly(glutamová kyselina) a jejich deriváty. Pro vazbu zvolených látek je třeba do polymerů zavést reaktivní funkční skupiny. U póly(asparagové kyseliny) se obvykle používá reaktivního meziproduktu syntézy, póly (sukcinimidu), který se nechá zreagovat s reaktivním aminem nesoucím vhodnou funkční skupinu. Tento postup však skýtá vždy polymer racemický, nesoucí navíc v hlavním řetězci alfa i beta peptidické vazby, což má za následek, že výsledný polymer je velmi obtížně biodegradovatelný.
Biodegradovatelné deriváty aktivované póly(asparagové kyseliny) a póly (glutamové kyseliny) lze získat polymerizací N-karboxyanhydridů monoesterů příslušných aminokyselin, uvolněním karboxylové skupiny rozštěpením esteru a následnou aktivací karboxylu, například karbodiimidem nebo estery kyseliny mravenčí. Nevýhodou tohoto postupu je složitá několikastupňová syntéza, nízké výtěžky, možnost nahromadění nežádoucích vedlejších reakcí a neúplná konverze v jednotlivých stupních. Kromě toho se pro praktické lékařské .využití polyanionty s volnými karboxylovými skupinami příliš nehodí, je výhodnější připravovat neionogenní deriváty s hydroxyloyými skupinami v bočním řetězci. To ovšem vyžaduje další reakci s aminoalkoholy po navázání biologicky aktivní látky.
Příkladem tohoto postupu je příprava póly(N-hydroxyetylglutaminu) nesoucího v bočním řetězci 1-beta-D-arabinofuranosylcytosin (ara-C): Póly(gama-benzylglutamát) byl převeden na póly(glutamovou kyselinu), za pomoci isobutylkarbonylchloridu byl navázán ara-C a potom aminoetanol (Kato et al. Cancer Res. 44,25 (1984). Byl také připraven kopolymer kyseliny glutamové a hydrazidu kyseliny glutamové získaný z póly(glutamové kyseliny) reakcí t-butylkarbazátu za pomoci N-etyloxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu. Po reakci byla t-butylová skupina odštěpena. Kopolymer byl využit к vazbě adriamycinu pomocí acylhydrazonové vazby (Heeswijk et al. Req,. Adv. Drug Delivery systems, Anderson' Kim ed., Plenům Publishing Corporation, 1984, str. 77 až 100).
Pokud by byl připraven kopolymer hydroxyalkylglutaminu a glutamové kyseliny neúplnou aminolýzou esteru a následovným zmýdelněním zbývajících esterů, nelze jednoduše aktivovat uvolněné karboxyly pro reakci s biologicky aktivní látkou, aniž by došlo také к nežádoucí reakci mezi hydroxylovými skupinami hydroxyalkylglutaminu a karboxyly.
Nyní se zjistilo, že aminoalkoholy katalyzují hydrazinolýzu esterů, takže je možné velmi snadno jednostupňovou rekací připravit kopolymery hydroxyalkyglutaminů a hydroxyalkylasparaginů s odpovídajícími hydrazidy monomerních jednotek kyseliny glutamové nebo asparagové. Vychází se z polymerních esterů, například póly(gama-benzylglutamátu) nebo póly(gama-metylglutamátu) respektivně póly(beta-alkylasparátů), jejich vzájemných kopolymerů nebo kopolymerů s jinými aminokyselinami, na které se působí směsí aminoalkoholu a hydrazinu. Poměr těchto složek v reakční směsi určuje poměr hydroxyalkylamidových a hydrazidových jednotek ve výsledném produktu. Reakci je možné dále urychlit přídavkem 2-hydroxypyri?dinu.
Kopolymery s hydrazidy kyselin asparagové je možné připravit také z póly(sukcinimidu) či kopolymerů sukcinimidu s jinými aminokyselinami opět současnou reakcí aminoalkoholu a hydrazinu.
Na kopolymery obsahující hydrazidy lze podle vynálezu vázat přímo látky obsahující aldehydové nebo ketonové skupiny. Další možností je oxidovat hydrazid na azid, který potom dobře reaguje s aromatickými i alifatickými aminy. Reakci lze provést ve vodě i v organických rozpouštědlech. Vynález tak umožňuje vázat přímo zvolené látky s aminoskupinou nebo připravit meziprodukty vazbou aminu typu (CH2)^-NHCO-^0 ^-NH2, kde n - 0 až 6, který se potom aktivuje diazotací.
Předmětem vynálezu jsou rozpustné a biodegradovatelné kopolymery aktivované pro vazbu biologicky aktivních látek, jejichž hlavní řetěz je tvořen jednotkami kyseliny asparagové nebo glutamové, popřípadě oběma, a jednotkami jiných aminokyselin, podle obecného vzorce I
| NH - CH - CO | | - | NH - CH - CO ' | - | ΓΝΗ - CH - CO 1 |
| R3 | ||||
| COR1 | a | COR2 | b |
kde n = nebo 2, m = 1 nebo 2, a + b + c = 100, a = 0,5 až 100, b = 0 až 99,5, c = 0 až 80, substituent R3 je vybraný ze skupiny sestávají z -NH9-NH2; N N nebo -NH (CH2) χΝΗ . CO-^7^.-NH2 , kde X = 2 až 6, R3 je -NH(CH2)x~OH kde x'- 2 až 6 a R3 je vybraný ze skupiny sestávající ze metylu, 2-propylu-, 2-metylpropylu, butylu, 2-butylu, f^netylu a 4-hydroxyfenetylu, přičemž molekulová hmotnost je 5 000 až 1 000 000.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy těchto kopolymerů spočívající v tom, že na polymer obecného vzorce II
| NH - CH - CO | - | NH - CH - CO | - | NH - CH - CO |
| (CH,) 1 | . 2 m | R3 | ||
| • i COOR | a | 1 2 COR | b | |
| - J | . 1 | L _ |
kde R značí metyl nebo benzyl, η = 1 nebo 2, m = 1 nebo 2, a + b + c = 100, a = 0,5 az 100, b = 0 az 99,5, 2 v 3 c = 0 až 80, R značí R nebo totéž co v bodě 1 a R značí totéž co v bodě 1, se působí při teplotě 0 až 60 °C směsi primárního nebo sekundárního aminoalkylalkoholu s hydrazinem, kde alkyl je lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetěz o počtu uhlíků 2 až 6.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby kopolymerů kyseliny asparagové, vyznačený tím, že na póly(sukcinimid) se působí při teplotě 0 až 60 °C směsí primátního nebo sekundárního aminoalkyalkoholu a hydrazinu, kde alkyl je lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetěz o počtu uhlíku 2 aŽ 6.
Vynález objasněn následujícími příklady:
Příklad 1 g póly(gama-benzyl-L-glutamátu) byly rozpuštěny ve 20 ml dimetylacetamidu a potom byla přidána za prudkého míchání při teplotě místnosti po kapkách směs 86 Д11 hydrazinu a 1,5 ml etanolaminu, míchání pokračovalo 20 min, potom byla reakční směs ponechána v klidu 4 dny při 60 °C, vlita do 200 ml etanolu obsahujícího 5 ml kyseliny octové, sraženina byla odfiltrována, rozpuštěna v okyselené vodě, dialyzována proti vodě a lyofilizována. Produktem je kopolymer gama-hydrazidu kyseliny L-glutamové (11 mol %) a N7 -(2-hydroxyethyl)-L-glutaminu (89 mol %) (1,01 g) . ’
Příklad 2 g póly(sukcinimidu) byly rozpuštěny ve 20 ml dimetylformamidu a za chlazení na 0 °C a míchání byla po kapkách přidána směs 144 ^ul hydrazinu a 2,5 ml etanolaminu. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti přes noc a potom zpracována stejně jako v příkladu 1.
Produktem je kopolymer alfa, beta-hydrazidu kyseliny D,L-asparagové (12 mol %) a (2-hydroxyety 1) -D,L-asparagové kyseliny (88 mol %) (1,9 g) .
Příklad 3 g póly(gama-benzyl-L-glutamátu) byl přelit směsí 2,5 ml etanolaminu a 14 /ul hydrazinu a ponechána v klidu při 60 °C 4 dny. Výsledný roztok byl sražen 50 ml etanolu obsahujícího 4 ml kyseliny octové, sraženina byla promyta etanolem a etherem a vysušena. Produktem je kopolymer jako v příkladu 1 obsahující 1,3 mol % hydrazidu (0,77 g).
Příklad 4
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 1, ale místo etanolaminu byl použit 2-hydroxybutylamin. Produktem je kopolymer gama-hydrazidu kyseliny L-glutamové (10 mol %) a N^-(2-hydroxybutyl)-L-glutaminu (1,0 g).
Příklad 5
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 1, ale místo etanolaminu byl použit 3-hydroxybutylamin. Produktem je kopolymer gama-hydrazidu kyseliny L-glutamové (10 mol %) a -(3-hydroxybutyl)-glutaminu (1,0 g).
Příklad 6 g kopolymeru gama-benzyl-L-glutamátu a L-genylalaninu (3 mol %) byl rozpuštěn ve ml dimetylacetamidu a potom bylo přidáno za prudkého míchání při teplotě místnosti po kapkách 0,75 ml roztoku 3,1 mol % hydrazinu a 10 mol % 2-hydroxypyridinu v etanolaminu. Dále příprava pokračovala jako v příkladu 1. Produktem je terpolymer gama-hydrazidu kyseliny glutamové (9,6 mol %) , fenylalaninu (3 mol %) a -(2-hydroxyetyl)-L-glutaminu (0,5 g).
Příklad 7
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 6, byl však užit kopolymer gama-benzyl-L-glutamátu a leucinu (6 mol %) a roztok 2,5 mol % hydrazinu v etanolaminu. Produktem je terpolymer gama-hydrazidu kyseliny glutamové (8,4 mol %), leucinu (6 mol %) a N^-(2-hydroxyetyl)-L-glutaminu (0,48 g).
Příklad 8
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 6, byl však užit kopolymer gama-benzyl-L-glutamátu a valinu (4 mol %) a roztok 1,9 mol % hydrazinu v etanolaminu. Produktem je terpolymer gama-hydrazidu kyseliny glutamové (6,6 mol %) , valinu (4 mol %) a N^-(2-hydroxyetyl)- L-glutaminu (0,51 g).
Příklad 9
К roztoku polymeru z příkladu 1 ve 3 ml 0,1 mol/1 HC1 byla za míchání a chlazení na 0 °C přidáno postupně 1 ml mol/1 dusitanu sodného (NaNOp a po 5 min suspenze 39 mg N-(6-aminohexyl)-2,4-dinitroanilidu (AHDN) dihydrochloridu ve 20 ml 0,2 mol/1 bikarbonátu sodného (NaHCO.j) . Po 2 h míchání byl roztok převeden do dialyzační trubice, dialyzován proti vodě a lyofilizován. Ve výsledném preparátu je na 11 mol % monomerních jednotek vázán N-(6-aminohexyl)2,4-dinitroanilid (AHDN).
Příklad 10
К roztoku 100 g polymeru z příkladu 2 ve 2 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) bylo postupně za míchání a chlazení na 0 °C přidáno 1 ml 0,1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové (HC1) v metanolu, směs 0,5 ml butylnitritu a 4,5 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a po 5 min roztok 0,139 ml trietylaminu а 39 mg Ν-(6-aminohexyl)-2,4-dinitroanilidu (AHDN) dichloridu v 10 ml dimetylsulfoxidu (DMSO). Reakční směs byla po 2 h dialyzována proti vodě a lyofilizována. Ve výsledném preparátu je na 11 % monomerních jednotek vázán N-(6-aminohexyl)-2,4-dinitroanilid (AHDN).
Příklad 11
К roztoku 45 mg polymeru z příkladu 6 v 10 ml 0,1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové bylo za míchání a chlazení na 0 °C přidáno 10 ml 0,1 dusitanu sodného a po 5 min roztok 10 mg adriamycinu v 0,1 ml metanolu a 10 ml 0,1 mol/1 hydrogenfosforečnanu sodného. Výsledný roztok byl po 2 h nanesen na kolonu plněnou Sephadexem G-26 a oddělená vysokomolekulární frakce byla lyofilizována. Ve výsledném preparátu byl na 9,6 % monomerních jednotek vázán adriamycín.
Příklad 12
К roztoku 50 mg polymeru z příkladu 2 v 10 ml 0,1 mol/1 kyseliny chlorovodíkové bylo za míchání a chlazení na 0 °C přidáno 10 ml 0,1 mol/1 dusitanu sodného (NaNC^) a po 5 min roztok 40 mg cytosinu v 10 ml 0,1 mol hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO^). Po 2 h byla oddělena vysokomolekulární frakce gelovou filtrací přes Sephadex G-26. Ve výsledném preparátu byl na 0,5 % monomerních jednotek vázán cytosin.
Příklad 13
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 11, pouze místo adriamycinu bylo užito 38 mg cytosin- beta-D-arabinofuranosidu hydrochloridu (Ara-C). Ve výsledném preparátu byl na 0,6 % monomerních jednotek vázán Ara-C. ť
Příklad 14
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 1, pouze místo adriamycinu bylo použito 40 mg 5-aza-2'-deoxycytidinu (Aza-C). Ve výsledném preparátu byl na 0,6 % monomerních jednotek vázáno Aza-C.
Příklad 15
Reakce byla provedena stejně jako v příkladu 9, pouze místo N-(6-aminohexyl)-2,4-dinitroanilidu bylo použito roztoku 39 mg 4-amino-N-(2-aminoetyl)benzamidu hydrochloridu (AABH). Ve výsledném polymeru byl na 11 % monomerních jednotek vázán 4-amino-N-(2-aminoetyl)benzamid hydrochlorid (AABH).
Příklad 16
К 50 mg polymeru z příkladu 15 ve 2,5 ml 0,5 mol/1 kyseliny chlorovodíkové (HC1) bylo za míchání a chlazení na 0 °C přidáno 0,25 ml 1 mol/1 dusitanu sodného (NaNC^) a po 5 min ml 2 mól/1 uhličitanu sodného (Na^CO^), 0,26 ml 1 mol/1 hydrogensiřičitan sodný . (Na2S0^i;' a po dalších 5 min 9 mg pankreatického inhibitoru trypsinu a kallikreinu (TKI, spec, antitryptická aktivita 4,2 ΒΑΡΑ J/mg) v 1 ml vody. Nenavázaný trypsin a kallikrein (TKI) byl oddělen od vysokomolekulární frakce gelovou filtrací přes Sephadex G-50. Výsledný vysokomolekulární preparát obsahoval 17 hmot. % trypsinu a kallikreinu (TKI) a vykazoval 0,15 antitryptických ΒΑΡΑ J/mg.
Příklad 17
К roztoku 45 mg polymeru z příkladu 1 v 10 ml 0,1 mol/1 acetátového pufru pH 5,05 bylo přidáno 10 mg adriamycinu v 0,4 metanolu. Po 7 dnech byla vysokomolekulární frakce oddělena gelovou filtrací pře Sephadex G-25 a lyofilizována. Ve výsledném preparátu byl na 11 % monomerních jednotek vázán adriamycin.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Rozpustné a biodegradovatelné kopolymery, aktivované pro vazbu biologicky aktivních látek, jejichž hlavní řetěz je tvořen jednotkami kyseliny asparagové nebo glutamové, popřípadě oběma, a jednotkami jiných aminokyselin, podle obecného vzorce I
« - - -i - NH - CH - CO | - NH - CH - CO - NH - CH - CO (CH7) 1 (CH-) 1 2 m k3 COR1 a 2 CORZ b l“ - - - kde n = 1 nebo 2, m = 1 nebo 2, a + b + c = 100, a = 0,5 až 100, b = 0 až 99,5, c = 0 až 80, substituent R1 je vybraný ze skupiny sestávající z -NH-NH2; №N nebo -NH(CH2)χΝΗ.CO, kde x = 2 až 6, R2 je -NH(CH2)x'OH kde x'= 2 až 6 a R^ je vybraný ze skupiny sestávající z metylu, 2-propylu-, 2-metylpropylu, butylu, 2-butylu, fenetylu a 4-hydroxyna polymer obecného vzorce II (II) + c = 100, a = 0,5 až1 a R^ značí totéž co sekundárního aminoalkylalkoholu s hydrazinem, kde alkyl je lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetěz o počtu uhlíků 2 až 6.fenetylu, přičemž molekulová hmotnost je 5 000 až 1 000 000. - 2. Způsob výroby kopolymeru podle bodu 1, vyznačený tím, žeNHCH - COCOR kde R značí metyl nebo benzyl, η = 1 nebo 100, b = 0 až 99,5, c = 0 až 80, R2 značí v bodě 1, se působí při teplotě % až 60 °( > 2, m = . R nebo *C směsí1 nebo 2, a + b totéž co v bodě primárního nebo
- 3. Způsob výroby kopolymerů dle bodu 1, vyznačený tím, že na póly(sukcinimid) se působí při 0 až 60 °C směsí primárního nebo sekundárního aminoalkylalkoholu s hydrazinem, kde alkyl je lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetěz o počtu uhlíků 2 až 6.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS852634A CS254355B1 (en) | 1985-04-10 | 1985-04-10 | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances |
| US06/846,707 US4745161A (en) | 1985-04-10 | 1986-04-01 | Soluble and biodegradable polyamino acid activated for bonding of biologically active compound |
| GB8607916A GB2175596B (en) | 1985-04-10 | 1986-04-01 | Biodegradable copolymers activated for bonding of biologically active compounds |
| IT8620010A IT1208208B (it) | 1985-04-10 | 1986-04-09 | Copolimeri solubili e biodegradabili per legare sostanze biologicamente attive. |
| DE19863612102 DE3612102A1 (de) | 1985-04-10 | 1986-04-10 | Loesliche und biologisch abbaubare mischpolymerisate fuer die bindung von biologisch aktiven stoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS852634A CS254355B1 (en) | 1985-04-10 | 1985-04-10 | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS263485A1 CS263485A1 (en) | 1987-05-14 |
| CS254355B1 true CS254355B1 (en) | 1988-01-15 |
Family
ID=5364033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS852634A CS254355B1 (en) | 1985-04-10 | 1985-04-10 | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745161A (cs) |
| CS (1) | CS254355B1 (cs) |
| DE (1) | DE3612102A1 (cs) |
| GB (1) | GB2175596B (cs) |
| IT (1) | IT1208208B (cs) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0245840B1 (de) * | 1986-05-15 | 1993-12-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| USRE35862E (en) * | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
| DE3700128A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
| DE3921912A1 (de) * | 1989-07-04 | 1991-01-17 | Roehm Gmbh | Polyasparaginsaeurederivate als ueberzugsmittel fuer arzneiformen und lebensmittel |
| FR2658076B1 (fr) * | 1990-02-12 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant. |
| IT1240684B (it) * | 1990-04-26 | 1993-12-17 | Tecnopart Srl | Poliamminoacidi quali builders per formulazioni detergenti |
| US5290271A (en) * | 1990-05-14 | 1994-03-01 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents |
| US5059123A (en) * | 1990-05-14 | 1991-10-22 | Jernberg Gary R | Periodontal barrier and method for aiding periodontal tissue regeneration |
| US5197882A (en) * | 1990-05-14 | 1993-03-30 | Gary R. Jernberg | Periodontal barrier and method for aiding periodontal tissue regeneration agents |
| US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5578323A (en) * | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5541155A (en) * | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| NZ239370A (en) * | 1990-08-22 | 1994-04-27 | Merck & Co Inc | Bioerodible implantable controlled release dosage form comprising a poly(ortho ester) or a polyacetal with an active agent incorporated into the chain backbone |
| DE4217847A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Basf Ag | Verwendung von Kondensaten der Asparaginsäure als Belagsverhinderer bei der Eindampfung von Zuckersäften |
| US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US6610329B2 (en) * | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5709861A (en) * | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| ES2244367T3 (es) * | 1993-04-22 | 2005-12-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Composiciones para la administracion por via oral. |
| GB2280600B (en) * | 1993-08-06 | 1997-08-20 | British Castors Ltd | Furniture supports |
| EP0814774B1 (en) | 1995-03-24 | 2005-10-19 | Genzyme Corporation | Reduction of adhesions using controlled delivery of active oxygen inhibitors |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| CN1151836C (zh) * | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
| WO1997036480A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5820881A (en) * | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
| US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| US5824345A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| WO1997010197A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES |
| WO1997019105A1 (en) * | 1995-11-21 | 1997-05-29 | Novartis Ag | Multivalent polymers, processes for their preparation, and their use for preparing biologically active compounds. |
| JP2000512671A (ja) | 1996-06-14 | 2000-09-26 | エミスフェアー テクノロジーズ インク | マイクロカプセル化香料及び調製方法 |
| US5952294A (en) * | 1996-07-31 | 1999-09-14 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same |
| DE19631380A1 (de) * | 1996-08-02 | 1998-02-05 | Basf Ag | Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polyasparaginsäure-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| DE19631379A1 (de) * | 1996-08-02 | 1998-02-05 | Basf Ag | Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polyasparaginsäure-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US5804688A (en) * | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5863944A (en) * | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| US6123957A (en) * | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| US6136950A (en) | 1997-09-23 | 2000-10-24 | Mbt Holding Ag | Highly efficient cement dispersants |
| US6066673A (en) * | 1998-03-12 | 2000-05-23 | The Procter & Gamble Company | Enzyme inhibitors |
| EP0963758A3 (en) * | 1998-05-07 | 2000-03-22 | Universiteit Gent | Synthetic polyaminoacid complexes for delivery of nucleic acids to target cells |
| US6828412B1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-12-07 | School Of Pharmacy, University Of London | Degradable polymers |
| AU7346400A (en) * | 1999-09-03 | 2001-04-10 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Degradable polymers |
| DE10200075A1 (de) | 2002-01-03 | 2003-07-17 | Goldschmidt Ag Th | Verfahren zur Herstellung von copolymeren hydrophob modifizierten Polyglutaminsäurederivaten und ihre Verwendung |
| DE10250767A1 (de) * | 2002-10-30 | 2004-06-17 | Basf Ag | Polyamide |
| ATE464913T1 (de) * | 2003-09-29 | 2010-05-15 | Nitto Denko Corp | Biologisch abbaubare polyacetale für die in-vivo- abgabe von polynucleotiden |
| US7674452B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-03-09 | Nitto Denko Corporation | Polymer coating of cells |
| US7588754B2 (en) * | 2005-05-10 | 2009-09-15 | Nitto Denko Corporation | Biodegradable polyacetals and methods |
| US20060263328A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Sang Van | Hydrophilic polymers with pendant functional groups and method thereof |
| EP2206736B1 (en) | 2005-12-05 | 2012-02-08 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
| US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
| CN104800856A (zh) * | 2007-04-10 | 2015-07-29 | 日东电工株式会社 | 多功能聚谷氨酸盐药物载体 |
| CN101730549B (zh) * | 2007-05-09 | 2015-12-09 | 日东电工株式会社 | 与铂类药物结合的聚合物 |
| JP2010526917A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-08-05 | 日東電工株式会社 | 複数種の薬物を有するポリグルタミン酸塩複合体及びポリグルタミン酸塩−アミノ酸複合体 |
| KR20100017540A (ko) | 2007-05-09 | 2010-02-16 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 소수성 화합물 및 폴리아미노산 콘쥬게이트를 포함하는 조성물 |
| CN104096236A (zh) * | 2008-03-06 | 2014-10-15 | 日东电工株式会社 | 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 |
| WO2013154707A1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Nitto Denko Corporation | Co-polymer conjugates |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB747901A (en) * | 1953-07-01 | 1956-04-18 | Courtaulds Ltd | Improvements in and relating to the treatment of synthetic polypeptides |
| JPS5614690B2 (cs) * | 1972-05-18 | 1981-04-06 | ||
| JPS5241309B2 (cs) * | 1972-10-18 | 1977-10-18 | ||
| GB1484031A (en) * | 1974-10-15 | 1977-08-24 | Ajinomoto Kk | Immobilized biologically active proteins and preparation thereof |
| US4435547A (en) * | 1980-12-29 | 1984-03-06 | Chevron Research Company | Stabilized polypyrrolidone end capped with alkanolamine and process for preparing |
| JPH0917084A (ja) * | 1995-07-03 | 1997-01-17 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 光ディスクドライブ装置 |
-
1985
- 1985-04-10 CS CS852634A patent/CS254355B1/cs unknown
-
1986
- 1986-04-01 GB GB8607916A patent/GB2175596B/en not_active Expired
- 1986-04-01 US US06/846,707 patent/US4745161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-09 IT IT8620010A patent/IT1208208B/it active
- 1986-04-10 DE DE19863612102 patent/DE3612102A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3612102A1 (de) | 1986-10-16 |
| IT8620010A0 (it) | 1986-04-09 |
| IT1208208B (it) | 1989-06-12 |
| GB8607916D0 (en) | 1986-05-08 |
| US4745161A (en) | 1988-05-17 |
| GB2175596B (en) | 1989-06-21 |
| CS263485A1 (en) | 1987-05-14 |
| GB2175596A (en) | 1986-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS254355B1 (en) | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances | |
| Yang et al. | Penicillin V-conjugated PEG-PAMAM star polymers | |
| JPH08507549A (ja) | 水溶性の非免疫原性ポリアミド架橋剤 | |
| AU782032B2 (en) | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly(ethylene glycol) | |
| US5962520A (en) | Hydrolytically unstable, biocompatible polymer | |
| JP3342060B2 (ja) | Ｐｅｇイミデート類およびそれらの蛋白質誘導体 | |
| JP3268913B2 (ja) | 高分子担体 | |
| US5162307A (en) | Polymer bound elastase inhibitors | |
| US8664429B2 (en) | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers | |
| JPH07216095A (ja) | 薬物送達マトリックス用の生分解性コポリマー | |
| JPWO2008056654A1 (ja) | 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体 | |
| JP3390965B2 (ja) | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 | |
| EP1675888B1 (en) | Cationic polymers having degradable crosslinks | |
| US6316585B1 (en) | Process for the preparation of enzymatically degradable polymers | |
| CA2136438C (en) | Anthracycline conjugates, their preparation and their use as antitumor agents | |
| Román et al. | New polymers for biomedical applications: synthesis and characterization of acrylic systems with pharmacological activity | |
| AU675686B2 (en) | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents | |
| Sintov et al. | Polymeric drug delivery of enzymatically degradable pendant agents: Peptidyl-linked procainamide model system studies | |
| Pechar et al. | Synthesis of poly (ethylene glycol) block copolymers as potential water-soluble drug carriers | |
| CZ309067B6 (cs) | Způsob přípravy polymerních nosičů pro pH-řízené uvolňování léčiv a jejich konjugátů s léčivy | |
| EP0368449A2 (en) | Elastase inhibiting polymers and methods to produce them | |
| RU2500428C1 (ru) | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства | |
| Lu et al. | Studies of some bioactive N‐p‐methacrylamidobenzoic esters | |
| WO2004041869A2 (en) | Reactive polymers having chemoenzymatically hydrolysable functional groups | |
| TW202500202A (zh) | 醫療用聚合物組成物以及包含該醫療用聚合物組成物之醫療用接著劑 |