CZ282848B6 - Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy - Google Patents
Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282848B6 CZ282848B6 CS90782A CS78290A CZ282848B6 CZ 282848 B6 CZ282848 B6 CZ 282848B6 CS 90782 A CS90782 A CS 90782A CS 78290 A CS78290 A CS 78290A CZ 282848 B6 CZ282848 B6 CZ 282848B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- polymer
- range
- benzyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title description 40
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxyphenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 3
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 3
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- DGBJQQBLTDLFMF-YFKPBYRVSA-N gamma-L-glutamylethanolamide zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCO DGBJQQBLTDLFMF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ZGEYCCHDTIDZAE-UHFFFAOYSA-N glutamic acid 5-methyl ester Chemical compound COC(=O)CCC(N)C(O)=O ZGEYCCHDTIDZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- QBFQXAKABOKEHT-JTQLQIEISA-N (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical group CC(=O)OC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 QBFQXAKABOKEHT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N (2s)-2-amino-4-benzylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ATCFYQUZTYQTJN-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- JPMICTZIAZZHCD-AKGZTFGVSA-N (2s)-2-amino-4-ethylpentanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C[C@H](N)C(O)=O JPMICTZIAZZHCD-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- FYYDWSGOOYGUBZ-KIYNQFGBSA-N (2s)-2-amino-5-(aminomethyl)-6-oxo-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(CN)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FYYDWSGOOYGUBZ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NCCO FVXWJHWNSKJFAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIIQLSIYQCDGO-NSHDSACASA-N 2-[[(5S)-5-amino-5-carboxypentyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DUIIQLSIYQCDGO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001365 aminolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical class O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Polyamides (AREA)
Abstract
Podstatou řešení jsou monomery na bázi alfa omega diaminokyselin obecného vzorce A, kde n = 2 - 4. dále polymery na bázi alfa,omegadiaminokyselin, jejichž struktura sestává ze strukturních jednotek A` a B` podle obecného vzorce I, kde a je větší než 0 a menší než 1, přičemž a + b = l, je v rozmezí 2 až 4, m je 1 nebo 2 a R je alkyl vybraný ze skupiny zahrnující lineární, větvené a cyklické alkyly s l - 18 atomy uhlíku, benzyl a 2,2,2-try- chloroethyl, přičemž střední polymerisační stupeň je v rozmezí 5 až 2000 monomerních jednotek, a lineární, hydrofilní a biodegradabilní polymery na bázi alfa, omega -diaminokyselin obecného vzorce II, kde a je větší než 0 a menší než l, přičemž a + b = 1, n je v rozmezí 2 až 4, m je l nebo 2, R` je hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku a přičemž střední polymerizační stupeň je v rozmezí 5 až 2000 monomerních jednotek. Způsob přípravy polymerů obecného vzorce I a II,spočívá v přípravě >látky A, kopolymerizaci látky A s vhodnými komonomery B za vzniku koŕ
Description
Vynález se týká monomerů a neutrálních hydrofilních kopolymerů na bázi α,ω-diaminokyselin a způsobu jejich přípravy. Týká se tedy syntetických hydrofilních polyaminokyselin, obsahujících vedle bočních řetězců, tvořených neutrálními hydroxyalkylovými skupinami, i boční řetězce s primárními alifatickými aminoskupinami, zejména kopolymerů N5'hydroxyalkylglutaminů a N4-hydroxyalkylasparaginů s α,ω-diaminokyselinami.
Dosavadní stav techniky
Vazba biologicky aktivních látek na vodorozpustné syntetické polymery byla již mnohokrát studována, například jako vhodný způsob přípravy makromolekulámích léčiv. Takové formy léčiv umožňují prodloužený účinek léčiv v organismu, ovlivnění jeho biodistribuce, snížení jeho toxických účinků a pod. Polymery, vhodné pro tyto účely, by měly být netoxické a fyziologicky inertní, což znamená, že jejich vlastní interakce se složkami biologického prostředí jsou minimální. Dále je rovněž velmi důležité, aby tyto polymery byly v organismu rozložitelné na netoxické nízkomolekulámí produkty, tj. aby byly biodegradabilní. Podmínka nízké toxicity a fyziologické inertnosti je zpravidla dostatečně splněna u hydrofilních neutrálních polymerů, tvořících ve vodných roztocích konformaci náhodného klubka. Vhodnými hydrofilními skupinami na polymeru, které nejsou ve fyziologickém prostředí nabité a přitom jsou dostatečně hydrofilní, jsou například skupiny amidické a hydroxylové.
Biodegradovatelnost je velmi důležitá u polymerů, uvažovaných pro parenterální použití, u kterých je nutné zaručit, že polymer bude z organismu vyloučen či bude metabolizován po splněni své funkce. Syntetické polyaminokyseliny, zejména pak polymery, odvozené od trifunkčních aminokyselin, jako je kyselina glutamová, asparagová a lysin, jsou perspektivními polymery pro tyto účely. Zatímco dvě funkční skupiny těchto aminokyselin, tj. a-aminoskupina a α-karboxyl, tvoří hlavní polypeptidický řetězec, třetí funkční skupina těchto aminokyselin může sloužit k vytvoření různých chemických modifikací a vazbě biologicky účinných látek. Polypeptidická struktura jejich hlavního řetězce umožňuje jejich degradaci v organismu působením enzymů proteináz a peptidáz. Tak například na bázi kyseliny glutamové lze připravit lineární hydrofilní polymery, obsahující hydroxyalkylové boční řetězce, např. poly(N5-hydroxyethyljglutamin (PHEG), které vyhovují požadavkům jak svou biodegradovatelností, tak i fyziologickou inertnosti. Svědčí o tom četné práce, zabývající se těmito polymery jako materiály pro lékařské a farmaceutické účely. PHEG byl studován jako náhražka krevní plazmy (A. Gerola, G. Antoni, F. Benvenuti, F. Cocola, and P. Neri, in: Shock: Biochemical, Pharmacological and Clinical aspects, Plenům Press, New York, N. Y., 1970, p. 329), jako nosič cytostatických (J. Drobník, D. Nosková, F. Rypáček, M. Metalová, and V. Saudek, Makromolekulámí protirakovinné léčivo, obsahující platinu, a způsob jeho výroby, čs. AO 253069) a jiných fyziologicky účinných látek, např. katecholaminů (Goodman, M. et al., Water-soluble, physiologically active, synthetic polypetides, U. S. Pat. 4116949). Jejich biodegradabilita byla rovněž studována a je dobře známa (H. R. Dickinson, A. Hiltner, D. F. Gibbons, and J. M. Anderson, Biodegradation of a poly(a-amino acid) hydrogel. I. in vivo, J. Biomed. Mater. Res., 15: 577-589, 1981; J. Pytela, V. Saudek, J. Drobník, and F. Rypáček, Poly(N5-hydroxyalkylglutamines). IV Enzymatic degradation of N5-(2-hydroxyethyl)-L-glutamine homopolymers and copolymers, J. Controlled Release, 10: 17-25, 1989).
Vedle inertnosti a biodegradovatelnosti dalším požadavkem na polymery, využitelné pro vazbu fyziologicky účinných látek, je přítomnost vhodných reaktivních skupin, které umožňují vazbu těchto látek za výhodných podmínek. Takové skupiny lze u polyaminokyselin v zásadě připravit buďto modifikací bočních řetězců, např. u poly(N-alkylglutaminů) modifikací γ-karboxylu 5 jednotek kyseliny glutamové, nebo kopolymerizací sjinými deriváty aminokyselin. Modifikací byly připraveny poly(N-hydroxyalkylglutaminy), obsahující v části bočních řetězců hydrazidové skupiny (V. Saudek, F. Rypáček, and J. Drobník, Rozpustné a biodegradovatelné kopolymery pro vazbu biologicky aktivních látek, čs. AO 254355), skupiny 4-hydroxyfenethylové nebo aromatické aminy(J. Pytela, F. Rypáček, M. Metalová, and J. Drobník, Synthesis of poly[N5-(2io hydroxyethyl)-L-glutamines] with modified side chains, Collect. Czech. Chem. Commun., 54: 1640-1647, 1989). Kopolymerizací s deriváty fenylalaninu byly připraveny kopolymery Nhydroxyalkyl-glutaminu s p-amino-fenylalaninem a aromatické aminoskupiny byly využity pro vazbu fyziologicky účinných látek ve formě azo-derivátů (U. S. Pat. 4116949). Azo-vazba, stejně tak jako jiné vazby, které nejsou běžné v přirozených látkách v organismu se vyskytujících, je 15 nevýhodná, protože neumožňuje odštěpení fyziologicky účinné látky v organismu.
Mimořádně výhodnou reaktivní skupinou na polymeru by proto byla primární alifatická aminoskupina. Pro zavedení této skupiny do bočních řetězců polyaminokyselin se nabízí kopolymerace s přirozenými diaminokyselinami, například lysinem a omithinem. Známé 20 způsoby přípravy polymerů, obsahujících lysin nebo omithin, zpravidla využívají chránění ωaminoskupiny těchto diaminokyselin benzoyloxykarbonylovou skupinou a polymerace Nakarboxyanhydridů (NCA) takto chráněných aminokyselin. Při přípravě homopolymerů, například polylysinu, nebo kopolymerů s některými jinými aminokyselinami, je po polymeraci chránící skupina odstraněna, nejčastěji reakcí s bromovodíkem (HBr). Takto například lze připravit 25 kopolymery lysinu s kyselinou glutamovou kopolymerizací NCA N5-karbobenzoxylysinu s NCA γ-benzylglutamátu a následným odstraněním chránících skupin. Tento postup by bylo možné použít i pro přípravu kopolymerů lysinu (či omithinu) s N5-hydroxyalkyl-glutaminy za předpokladu, že při reakci s HBr by zůstaly chránící benzylesterové skupiny jednotek kyseliny glutamové zachovány a tyto mohly být v následné reakci s aminoalkoholem přeměněny na 30 hydroxyalkyl-glutaminy. Reakcí s HBr však dochází i ke štěpení benzyl esterů kyseliny glutamové a v důsledku toho je obtížné, ne-li nemožné, připravit tímto způsobem hydrofilní kopolymery, neobsahující karboxylové skupiny. Použití alkylesterů kyseliny glutamové, které více odolávají reakci s HBr, například γ-methylglutamátu, γ-ethylglutamátu, sice tuto nevýhodu částečně odstraňuje, ale polymery těchto alkylglutamátů jsou velmi špatně rozpustné. Například 35 poly(y-methylglutamát) a kopolymery s převahou γ-methylglutamátu jsou po vysušení do pevného stavu prakticky nerozpustné v běžných rozpouštědlech, jakými jsou například dimethylformamid, dimethylacetamid, benzen, chloroform a pod. Tato skutečnost je velice nevýhodná, protože ztěžuje další zpracování polymeru, zejména neumožňuje zvolit vhodné reakční prostředí pro následné chemické modifikace polymeru, např. aminolysu alkylglutamátu 40 na hydroxyalkylglutamin.
Tento vynález vznikl z potřeby připravit neutrální hydrofilní a biodegradovatelné polymery, obsahující v bočních řetězcích volné alifatické aminoskupiny, vhodné pro vazbu modifikujících látek, např. látek fyziologicky aktivních. Autoři nyní zjistili, že polymery požadovaných 45 vlastností lze připravit s použitím derivátů α,ω-diaminokyselin, uvedených v tomto vynálezu, jejich kopolymerizací se známými N-karboxyanhydridy ω-alkylesterů kyseliny L-glutamové nebo L-asparagové, případně N-karboxyanhydridy jiných L-aminokyselin, uplatněním postupů dále popsaných.
-2CZ 282848 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou monomery na bázi α,ω-diaminokyselin obecného vzorce A:
co—o \ co /
HC—NH
I (CHjJn
I cď xco
(A) kde n = 2 - 4.
Podstatou vynálezu jsou dále polymery na bázi α,ω-diaminokyselin, jejichž struktura sestává ze strukturních jednotek A', B' a O podle obecného vzorce I:
A'
CO-CH-NH i (CH^m CO i
O i
R
(I) kde a, b ac jsou molámí zlomky strukturních jednotek A', B' aC', přičemž a je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,8, b je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,9 a c je 0 nebo v rozmezí 0 až 0,45, přičemž a + b + c= l,njev rozmezí 2 až 4, m je 1 nebo 2 aR je alkyl ze skupiny, zahrnující lineární, větvené acyklické alkyly s 1-18 atomy uhlíku, benzyl a 2,2,2-trichloroethyl, s výhodou pak benzyl, R je methyl, benzyl, 4hydroxyfenylmethyl, isopropyl nebo 2-methylpropyl, přičemž střední polymerizační stupeň polymeru Ije v rozmezí 5 až 2000 monomemích jednotek, s výhodou v rozmezí 30 až 1200 monomemích jednotek.
Dále jsou předmětem vynálezu lineární, hydrofilní a biodegradabilní polymery na bázi α,ωaminokyselin, jejichž podstata spočívá v tom, že sestávají ze strukturních jednotek A, B a C', a obsahují dva typy bočních řetězců, přičemž jeden typ bočních řetězců nese primární alifatickou aminoskupinu a další typ je tvořen řetězcem hydroxyalkylovým ve shodě s obecným vzorcem II:
A
CO-CH-NH i (CHjJn J
NH2
CO-CH-NH
I (CHj)m
CO i
NH i
R·
(Π) kde a, b ac jsou molámí zlomky strukturních jednotek A, B aC', přičemž a je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v intervalu 0,01 - 0,8, b je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,9 a c je 0 nebo v rozmezí 0 až 0,45, přičemž a + b + c= l,njev rozmezí 2 až 4, m je 1 nebo 2 aR' je hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku, obsahující jednu nebo i více hydroxylových skupin, vybraný ze skupiny, zahrnující 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,4-dihydroxybutyl a dihydroxypentyl, s výhodou hydroxyalkyly a dihydroxyalkyly s 2 až 3 atomy uhlíku, R je methyl, benzyl, 4-hydroxyfenylmethyl, isopropyl nebo 2-methylpropyl, přičemž střední polymerizační stupeň polymeru je v rozmezí 5 až 2000 monomemích jednotek, s výhodou 10 až 1000 monomemích jednotek.
Předmětem vynálezu je dále postup přípravy polymerů obecného vzorce I a II, který spočívá v přípravě látky A, kopolymerizaci látky A s vhodnými komonomery B případně i C za vzniku polymeru obecného vzorce I, který je pak reakcí s příslušným aminoalkoholem vzorce R'-NH2 přeměněn na kopolymer obecného vzorce II.
Monomery na bázi α,ω-diaminokyselin obecného vzorce A, které jsou schopné kopolymerizace s N“-karboxyanhydridy ω-alkylesterů dikarboxylových aminokyselin, lze podle vynálezu připravit ftaloylací ω-aminoskupiny známých α,ω-diaminokyselin a přeměnou získané Νωftaloyl-aminokyseliny na příslušný N“-ftaloyl-N“-karboxyanhydrid. Příkladem vhodných α,ωdiaminokyselin jsou zejména L-lysin aL-omithin, resp. jejich D enantiomery. Postupem podle vynálezu lze N“-ftaloyl-lysin výhodně připravit reakcí N-ethoxykarbonylftalimidu s roztokem měďnatého komplexu lysinu, rozložením měďnatého komplexu NtJ-ftaloyl-lysinu působením kyseliny chlorovodíkové a krystalizací ve formě vnitřní soli z roztoku kyselého uhličitanu sodného a vodného ethanolu. N“-karboxyanhydrid, tj. látka obecného vzorce A, se zN“-ftaloyllysinu připraví některou ze známých metod přípravy N“-karboxyanhydridů, například reakcí s fosgenem v prostředí dioxanu.
Podstata způsobu přípravy polymerů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce A kopolymeruje s látkou B, vybranou ze skupiny látek, zahrnující N“-karboxyanhydridy ω-alkylesterů dikarboxylových aminokyselin. S výhodou lze použít Nakarboxyanhydrid, odvozený od β-alkylesteru kyseliny asparagové nebo γ-alkylesteru kyseliny glutamové, přičemž řečený alkyl je vybrán ze skupiny, zahrnující lineární, větvené acyklické alkyly s 1 - 18 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl a benzyl.
Látka B pro přípravu polymeru obecného vzorce I je vybrána ze skupiny, zahrnující zejména ωalkylestery dikarboxylových aminokyselin. Vhodnými aminokyselinami ve smyslu vynálezu jsou zejména kyseliny L-glutamová a L-asparagová. Vhodnými ω-alkylestery těchto aminokyselin jsou takové, kde alkyl R je zvolen ze skupiny, zahrnující lineární, větvené a cyklické alkyly s 1 18 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl a benzyl, přičemž zvláště výhodný je benzyl.
-4CZ 282848 B6 co—o co /
HC—NH
I (CH2)m
COOR (B)
Příprava těchto esterů je všeobecně známa. Rovněž pro přípravu příslušných N“-karboxyanhydridů z těchto esterů lze použít postupy známé z literatury. Příkladem typického postupu je reakce s fosgenem obdobně, jak je uvedeno pro přípravu látky vzorce A.
Látkou C při přípravě polymeru obecného vzorce Ije N-karboxyanhydrid a-aminokyseliny, zvolené ze skupiny, zahrnující a,L-aminokyseliny, běžně se vyskytující v bílkovinách, zejména zahrnující L-alanin, L-fenylalanin, L-tyrosin, L-leucin aL-valin. Látka C je popsána obecným vzorcem C:
co—O \
CO
HC—NH i
R (C) kde R je ze skupiny, zahrnující zejména methyl, benzyl, 4-hydroxyfenylmethyl, isopropyl nebo 2-methylpropyl.
Kopolymerace látek A, B a C může být provedena v libovolném aprotickém rozpouštědle, ve kterém A, B i C jsou rozpustné. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují methylenchlorid, dichlorethan, dioxan, benzen, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jiné. K. iniciaci polymerace lze použít látky, běžně používané k těmto ůčelům. Příkladem vhodných látek jsou primární, sekundární a terciární alkylaminy, např. hexylamin, diaminohexan, triethylamin, nebo báze, například methanolát sodný, organokovové sloučeniny, například triethylaluminium a pod. Tyto postupy polymerace N-karboxyanhydridů jsou všeobecně známé a není nutné je podrobně popisovat.
Výhodnou vlastností polymerů obecného vzorce I, zejména když R je benzyl, je jejich dobrá rozpustnost v řadě rozpouštědel, vhodných pro následné modifikační reakce, například aminolýzu aminoalkoholem. Vhodnými rozpouštědly jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, benzen, dioxan, chloroform, dichlorethan a jejich směsi.
Další výhodnou vlastností polymeru obecného vzorce Ije skutečnost, že postupem podle vynálezu lze v jednom reakčním kroku aminolyzovat alkylestery jednotek B’ i ftalimidové skupiny jednotek A' a získat tak kopolymer, obsahující volné aminoskupiny, jak je znázorněno ve vzorci jednotek A kopolymeru obecného vzorce II.
Podstata způsobu přípravy kopolymeru obecného vzorce II podle vynálezu spočívá v tom, že se kopolymer obecného vzorce I podrobí reakci s vhodným aminoalkoholem typu R'-NH2, kde R' je
-5CZ 282848 B6 vybraný ze skupiny, zahrnující hydroxyalkyl sjednou či více hydroxylovými skupinami, 2hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,4-dihydroxybutyl a dihydroxypentyl, a takto získaný produkt se izoluje běžnými metodami. Volbou alkylaminu R'-NH2 při aminolytické reakci lze připravit kopolymery různých vlastností.
Aminolýzu kopolymeru obecného vzorce I lze postupem podle vynálezu provést tak, že k roztoku polymeru obecného vzorce Ive vhodném rozpouštědle, vybraném ze skupiny, zahrnující methylenchlorid, dichlorethan, dioxan, benzen, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a jiné, se přidá nadbytek příslušného alkylaminu a reaguje se po dobu nezbytně nutnou k úplné aminolýze všech alkylesterových a ftalimidových skupin. Vhodný poměr alkylaminu k polymeruje v rozmezí 1 až 200 mol (přednostně v rozmezí 10 až 100 mol) alkylaminu na mol monomemích jednotek polymeru. Vhodná doba reakce s alkylaminem závisí na teplotě, při které se reakce provádí, a poměru reaktantů. Tak například při teplotě 25 °C a poměru alkylaminu k monomemím jednotkám polymeru 50 : 1 je vhodná doba 16 dnů, při teplotě 37 °C 10 dnů a při teplotě 60 °C je vhodná reakční doba 3 dny. Reakční směs se potom zneutralizuje a polymer obecného vzorce II se oddělí od reakčních složek obvyklými způsoby, například precipitací, dialýzou, ultrafiltrací, chromatografícky a pod., a izoluje se z roztoku například srážením, sušením ve vakuu, lyofilizací a pod. Složení kopolymeru se ověří obvyklými metodami. Vhodnými metodami jsou analýza aminokyselin, stanovení aminoskupin reakcí s trinitrobenzensulfonovou kyselinou, titrace, elementální analýza a pod.
Výhodou postupu podle vynálezu je možnost volit množství jednotek, obsahujících aminoskupiny ve výsledném polymeru obecného vzorce II pomocí vhodného poměru látek A a B plus C v kopolymerizační směsi.
Postup podle vynálezu rovněž zachovává původní konfiguraci na asymetrickém uhlíku výchozích aminokyselin a proto, vyjde-li se při přípravě z L-aminokyselin, získá se polymer, obsahující v hlavním řetězci a,L-peptidické vazby, které jsou principiálně štěpitelné enzymy, přítomnými v organismu. Je-li například polymerem obecného vzorce II kopolymer hydroxyalkyl-Lglutaminu s L-lysinem, pak tento polymer je degradovatelný proteinázami savčích organismů, zejména enzymy cathepsinem, trypsinem, kallikreinem, plasminem a dalšími. Štěpení polymeru endopeptidázovým mechanismem, tj. proteinázami, vede k rychlému poklesu molekulové hmotnosti polymeru. Štěpení exopeptidázami, například leucinaminopetidázou, či jinými aminopeptidázami, vede k produkci nízkomolekulámích fragmentů o velikosti jedné monomemí jednotky. Konečnými produkty degradace polymerů obecného vzorce II jsou proto monomemí deriváty použitých aminokyselin, které jsou netoxické a snadno se z organismu vyloučí.
V souladu s principem předmětného vynálezu mohou být k ovlivnění vlastností polymeru obecného vzorce II, zejména jeho biodegradovatelnosti, do polymemího řetězce zavedeny i další aminokyseliny, kromě těch, popsaných strukturními jednotkami A a B. Tyto aminokyseliny jsou vyznačeny jako strukturní jednotka O ve vzorcích I a II. S výhodou budou tyto aminokyseliny zvoleny ze skupiny, zahrnující L-alanin, L-valin, L-leucin, L-tyrosin a L-phenylalanin. Jejich vliv na rychlost degradace různými enzymy je dále doložen. Je výhodné, aby i při použití složky C' byla převládající součástí polymeru obecného vzorce I složka B', tvořená alkylestery dikarboxylových aminokyselin, umožňující převedení na hydroxyalkyl-deriváty aminolýzou.
Primární alifatické aminoskupiny kopolymeru obecného vzorce I jsou příhodnými nukleofíly pro chemické modifikace, například pro vazbu fyziologicky aktivních látek. Příkladem takových reakcí mohou být reakce s elektrofílními skupinami, jakými jsou aktivované estery a chloridy karboxylových kyselin, isokyanáty, isothiokyanáty, azidy, aldehydy, epoxydy a pod. Reakce primárních aminoskupin na hydrofilních polymerech jsou široce prostudovány a mohou být aplikovány na polymery podle vynálezu přiměřeně jejich vlastnostem a požadavkům na výsledný
-6CZ 282848 B6 produkt. Lze proto odvodit, že bude-li elektrofilní skupina přítomna na fyziologicky aktivní látce či na vhodné spojce, pak reakce s aminoskupinou polymeru podle tohoto vynálezu povede ke vzniku polymemího produktu s navázanou předmětnou fyziologicky aktivní látkou. Je cílem tohoto vynálezu poskytnout vhodný polymer k tomuto účelu.
Vynález je dále doložen příklady, které mají sloužit k jeho lepší srozumitelnosti a nejsou míněny tak, aby vynález, nebo některý jeho znak, byl jimi limitován, pokud tak není přímo specifikováno.
Příklady provedení
Příklad 1
Roztok 7,30 g L-lysinu monohydrochloridu a 3,20 g hydroxidu sodného v 70 ml vody se smíchá s roztokem 5 g síranu mědnatého v 70 ml vody. K. výslednému tmavomodrému roztoku se přidá 4g kyselého uhličitanu sodného a 10 g N-ethoxykarbonylfitalimidu a reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Modrý komplex se odsaje, promyje vodou, ethanolem, chloroformem a etherem a vysuší se. Takto se získá 9,21 g měďnatého komplexu Ne-ftaloyl-L-lysinu, který se dále míchá se 45 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu při teplotě laboratoře. Produkt se odfiltruje a promývá 6N HC1. Vysuší se a krystalizuje z vodného ethanolu. Získaný hydrochlorid Ne-ftaloyl-L-lysinu (6,79 g) ve 130 ml vody se přelije za míchání 58,4 ml 0,5 N roztoku kyselého uhličitanu sodného. Směs se míchá 30 minut a pH se upraví na 7,00 kyselinou octovou. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu nad P2O5. Po krystalizaci z vodného ethanolu se získá 3,10 g Ne-fitaloyl-L-lysinu. Teplota tání: 223-224 °C. Pro Ci4HI6N2O4 vypočteno: 60,86 % C, 5,84 % H, 10,14 % N; nalezeno: 60,09 % C, 5,52 % H, 10,16 %N.
Příklad 2
20,0 g Ns-ftaloyl-L-lysinu, připraveného podle příkladu 1, se suspenduje ve 300 ml dioxanu a za míchání se při teplotě 55 °C zavádí plynný fosgen po dobu 2 hodin. Přebytek fosgenu se odstraní plynným dusíkem, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se krystalizuje ze směsi chloroform-hexan a octan ethylnatý - hexan. Získá se 13,8 g Na-karboxyanhydridu Ne-fitaloyl-Llysinu (látka A). Teplota tání: 175 - 179 °C. Pro CisHi4N2O5 vypočteno: 59,60 % C, 4,67 % H a 9,27 % N; nalezeno: 59,44 % C, 4,80 % H a 9,09 % N.
Příklad 3
0,97 g N“-karboxyanhydridu Ne-ftaloyl-lysinu, připraveného podle příkladu 2 (látka A), a 7,55 g Na-karboxyanhydridu Np-benzylglutamátu (B) bylo rozpuštěno v 300 ml bezvodého dioxanu a k roztoku bylo přidáno 0,075 g (0,104 ml) triethylaminu. Reakční nádoba byla uzavřena chlorkalciovým uzávěrem a polymerizace probíhala při laboratorní teplotě po dobu 6 dnů. Polymer byl vysrážen do ethanolu, promyt ethanolem a vysušen. Získáno bylo 5,34 g kopolymeru I. Analýzou aminokyselin ve vzorku polymeru, hydro lyžovaném 6N HC1, byl zjištěn molámí zlomek strukturní jednotky A': a= 0,10, amolámí zlomek strukturní jednotky B': b = 0,90.
Příklad 4
2,76 g (0,01 mol) Na-karboxyanhydridu Ne-ftaloyl-lysinu, připraveného podle příkladu 2 (látka A), a 22,41 g (0,09 mol) Na-karboxyanhydridu N3-benzylaspartátu (B) bylo rozpuštěno v 500 ml bezvodého dioxanu a k roztoku bylo přidáno 0,255 g (2,5 mmol) triethylaminu. Další postup byl shodný s postupem v příkladu 3. Bylo získáno 18,5 g polymemího produktu, odpovídajícího obecnému vzorci kopolymeru I, kde a = 0,09, b = 0,91, n = 4 a m = 1.
Příklad 5
N“-karboxyanhydrid Ne-ftaloyl-lysinu, připravený postupem podle příkladu 2 (látka A), aN“karboxyanhydrid N'-benzylglutamátu (B) byly rozpuštěny v bezvodém dioxanu na koncentraci 0,1 mol/1 a jejich roztoky smíšeny v poměrech obou složek tak, jak je uvedeno v tabulce 1. Polymerizace byla iniciována methanolátem sodným. Reakce probíhala při teplotě 25 °C po dobu 30 až 60 minut do dosažení konverze monomerů v rozmezí 6-9 %. Výsledné kopolymery obecné struktury, dané vzorcem I, byly vysráženy do ethanolu, vysušeny a jejich složení stanoveno pomocí aminokyselinové analýzy. Hodnoty molámího zlomku a strukturní jednotky A’ v kopolymerech jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Obsah látky A v polymerizační násadě v % a molámí zlomek a strukturní jednotky A' ve výsledných kopolymerech.
| Polymerizační násada | Složení kopolymeru |
| % A | a |
| 10,0 | 0,071 |
| 21,1 | 0,132 |
| 30,0 | 0,188 |
| 42,1 | 0,293 |
| 52,6 | 0,376 |
| 61,9 | 0,459 |
| 71,4 | 0,592 |
| 80,0 | 0,683 |
| 90,0 | 0,827 |
Příklad 6
2,23 g kopolymeru I, připraveného postupem podle příkladu 3, se rozpustí v 22 ml N,Ndimethylacetamidu, k roztoku se přidá 30 ml 2-aminoethanolu a reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se naředí 30 ml 2N HC1 a neutralizuje koncentrovanou HC1. Po dialýze proti vodě se polymer izoluje lyofilizací z vodného roztoku. Výsledný produkt je kopolymerem L-lysinu aN5-(2-hydroxyethyl)-L-glutaminu, odpovídající obecné struktuře polymeru II, kde n = 4, m = 2, a = 0,10 a b = 0,9 (podle analýzy aminokyselin). Stanovení molámího zlomku volných aminoskupin pomocí reakce s 2,4,6-trinitrobenzensulfonovou kyselinou odpovídá molámímu zlomku lysinových zbytků v kopolymeru.
-8CZ 282848 B6
Příklad 7
1,55 g polymeru II, připraveného postupem podle příkladu 6, se rozpustí v 60 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylacetamidu a přidá se 0,12 ml triethyiaminu. Roztok se vychladí v ledové lázni a přidá se 0,314 g (1,0 mmol) 3-maleinimidobenzoyl-N-oxy-succinimidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 - 4 °C po dobu 4 hod., Ν,Ν-dimethyacetamid se oddialyzuje a polymer se dále zbaví nízkomolekulámích reakčních složek ultrafiltrací. Lyofílizací z vodného roztoku se získá 1,2 g modifikovaného polymeru II, ve kterém 88 % původně přítomných aminoskupin lysinových zbytků je modifikováno navázanými 3-maleinimido-benzoylovými skupinami.
Příklad 8
K roztoku 0,31 g polymeru II, připraveného postupem podle příkladu 6, v 6 ml 0,1 M uhličitanového pufru pH 8,8 se přidá 40 mg fluoresceinisothiokyanátu (FITC) a reakční směs se míchá při teplotě 4 °C po dobu 16 hod. Po dialýze a chromatografú na koloně, plněné Sephadexem G-25 (Sephadex-obchodní značka fy. Pharmacia, Uppsala), se polymer lyofilizuje. Získá se 0,25 g modifikovaného polymeru II, obsahujícího fluorescein, vázaný na 18 % původně přítomných lysinových zbytků.
Příklad 9
50,1 mg (0,13 mmol) sukcinyi-L-phenylalanyl-p-nitroanilidu (SPNA) se rozpustí v 0,6 ml N,Ndimethylformamidu a roztok se vychladí na 0 °C. K roztoku se přidá 30,2 mg (0,156 mmol) Nethyl-N' (dimethylaminopropyl)karbodiimidu hydrochloridu (Fluka, AG). Reakční směs se míchá v ledové lázni po dobu 40 min a pak se přidá roztok, obsahující 400 mg polymeru II, připraveného postupem podle příkladu 6, a 20 μΐ triethyiaminu ve 2 ml N,N-dimethylformamidu. Reakce pokračuje za míchání v chladu po dobu 4 hod. Polymer se izoluje analogicky jako v příkladě 8. Získá se 350 mg modifikovaného polymeru II, obsahujícího na 45 % původně přítomných lysinových zbytků vázaný sukcinyl-L-phenylalanyl-p-nitroanilid, (SPNA). Takto připravený polymer lze použít jako vodorozpustný, makromolekulám! substrát pro serinové proteinázy, například chymotrypsin, jejichž působením se z bočních řetězců polymeru uvolňuje p-nitroanilin.
Příklad 10
Analogicky k postupu, uvedenému v příkladu 3, se připraví kopolymer I, jehož struktura se od struktury kopolymeru podle příkladu 3 liší tím, že vedle jednotek B' obsahuje ještě jiné aminokyseliny tak, že se v polymerizační násadě odpovídající část monomeru B, tj. N“-karboxyanhydridu Ny-benzylglutamátu podle příkladu 3 nahradí N“-karboxyanhydridem příslušné aaminokyseliny (C). Takto byl připraven kopolymer la, obsahující 5,2 % zbytků L-alaninu, kopolymer lb, obsahující analogicky 8,4 mol zbytků L-fenylalaninu, kopolymer lc obsahující analogicky 3,8 mol % zbytků O-acetyl-L-tyrosinu.
Příklad 11
Analogicky k postupu, uvedenému v příkladu 6, se připraví hydrofilní, vodorozpustné kopolymery Ha, lib a líc vždy reakcí odpovídajícího z kopolymerů la, lb a lc, připravených postupem podle příkladu 10, s 2- aminoethanolem v prostředí Ν,Ν-dimethylacetamidu. Získané kopolymery obsahují vedle strukturních jednotek 2-hydroxyethyl L-glutaminu a lysinu ještě
-9CZ 282848 B6 zbytky další aminokyseliny, tj. L-alaninu (Ha), L-fenylalaninu (lib) nebo O-acetyl-L-tyrosinu (líc) v množství, odpovídajícím obsahu těchto zbytků v kopolymerech la, Ib a Ic.
Příklad 12
Enzymatická degradace kopolymerů II, Ha a lib byla testována za použití enzymů papainu, kathepsinu B, trypsinu, chymotrypsinu, elastázy, pepsinu apronázy E. Z jednotlivých kopolymerů byly připraveny roztoky v 0,05 M fosfátovém pufru pH 7,8 o koncentraci 2 mg/ml. K. roztokům byly přidány případné další aktivátory, např. EDTA, dithiothreitol, chlorid vápenatý, podle požadavků na optimální podmínky pro aktivitu jednotlivých enzymů. Roztoky byly vytemperovány na teplotu 37 °C ajednotlivé enzymy byly do reakční směsi přidávány na výslednou koncentraci 0,02 mg/ml. Pomocí gelové permeační chromatografie (GPC) byly změřeny číselné průměry molekulových hmotností jednotlivých polymerů před přidáním enzymu (Mo) a po 16 hodinách inkubace s enzymem při 37 °C, (Mn). Z poklesu hodnot číselných průměrů molekulové hmotnosti lze hodnotit účinnost jednotlivých enzymů při degradaci testovaných kopolymerů. Hodnoty průměrů molekulových hmotností před a po inkubaci s enzymem jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Degradace kopolymerů II, Ha a lib jednotlivými proteinázami. Mo, výchozí průměr mol. hmotnosti před působením enzymu; Mn, číselný průměr mol. hmotnosti po 16 hodinách inkubace s enzymem.
| Enzym | Střední molekulová hmotnost, Mn | ||
| II Mo = 72 000 | Ha Mo = 59 000 | lib Mo = 64 500 | |
| chymotrypsin | 72 000 | 52 000 | 7 200 |
| elastase | 72 000 | 9 200 | 24 000 |
| pepsin | 48 000 | 32 000 | 43 500 |
| trypsin | 8 200 | 17 000 | 12 800 |
| kathepsin B | 16 200 | 12 000 | 18 600 |
| papain | 8 400 | 4 600 | 6 800 |
| pronase E | 3 200 | 4 800 | 4 800 |
Claims (10)
1. Monomery na bázi α,ω-diaminokyselin obecného vzorce A (CHjJn I cá XCO (A) kde n = 2 - 4.
2. Polymery na bázi α,ω-diaminokyselin podle obecného vzorce I:
A'
B*
C‘
O-CH-NH i (CH^n
CO CO (I) kde a, b ac jsou molámí zlomky strukturních jednotek A', B' aC', přičemž a je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,8, b je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,9 a c je 0 nebo v rozmezí 0 až 0,45, přičemž a + b + c= l,njev rozmezí 2 až 4, m je 1 nebo 2 aRje alkyl ze skupiny, zahrnující lineární, větvené acyklické alkyly s 1- 18 atomy uhlíku, benzyl a 2,2,2-trichloroethyl, s výhodou pak benzyl, R je methyl, benzyl, 4 hydroxyfenylmethyl, isopropyl nebo 2-methylpropyl, přičemž střední polymerizační stupeň polymeru Ije v rozmezí 5 až 2000 monomemích jednotek, s výhodou v rozmezí 30 až 1200 monomemích jednotek.
3. Lineární, hydrofilní polymery na bázi α,ω-diaminokyselin, obsahující dva typy bočních řetězců, přičemž jeden typ bočních řetězců nese primární alifatickou aminoskupinu a další typ jc tvořen řetězcem hydroxyalkylovým, podle obecného vzorce II:
- 11 CZ 282848 B6
CO
NH i
R' (Π) kde a, b ac jsou molámí zlomky strukturních jednotek A, B aC', přičemž aje větší než 0 a menší než 1, s výhodou v intervalu 0,01 - 0,8, b je větší než 0 a menší než 1, s výhodou v rozmezí 0,01 - 0,9 a c je 0 nebo v rozmezí 0 až 0,45, přičemž a + b + c= l,njev rozmezí 2 až 4, m je 1 nebo 2 a R je hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku, obsahující jednu nebo i více hydroxylových skupin, vybraný ze skupiny, zahrnující 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,4-dihydroxybutyl a dihydroxypentyl, s výhodou hydroxyalkyly a dihydroxyalkyly s 2 až 3 atomy uhlíku, R je methyl, benzyl, 4-hydroxyfenylmethyl, isopropyl nebo 2-methylpropyl, přičemž střední polymerizační stupeň polymeru je v rozmezí 5 až 2000 monomemích jednotek, s výhodou 10 až 1000 monomemích jednotek.
(C) co—o \ co /
HC—NH i
R
4. Způsob přípravy polymeru obecného vzorce I, vyznačený tím, že látka obecného vzorce A se polymeruje společně s látkou obecného vzorce B, kde m je 1 nebo 2 a R je alkyl ze skupiny, zahrnující lineární, větvené acyklické alkyly s 1 - 18 atomy uhlíku, benzyl a2,2.2trichloroethyl, s výhodou pak benzyl, a látkou obecného vzorce C, kde R je ze skupiny, zahrnující methyl, benzyl, 4-hydroxyfenylmethyl, isopropyl a 2-methylpropyl.
(B) \ CO / HC-NH I (CH^m
COOR
5. Způsob přípravy polymeru obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačený tím, že látkou B je Na-karboxyanhydrid, odvozený od β-alkylesteru kyseliny asparagové nebo γ-alkylesteru kyseliny glutamové, přičemž řečený alkyl je vybrán ze skupiny, zahrnující lineární, větvené acyklické alkyly sl - 18 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl a benzyl.
6. Způsob přípravy polymeru obecného vzorce II, vyznačený tím, že se polymer obecného vzorce I podrobí reakci s vhodným aminoalkoholem typu R'-NH2, kde R' je hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku, obsahující jednu nebo i více hydroxylových skupin, vybraný ze skupiny, zahrnující 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,4-dihydroxybutyl a dihydroxypentyl, a takto získaný produkt se izoluje běžnými metodami.
7. Způsob přípravy polymeru obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačený tím, že látkou B je N“-karboxyanhydrid y-benzyl-L-glutamátu.
- 12CZ 282848 B6
8. Způsob přípravy polymeru obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačený tím, že látkou A je N“-karboxyanhydrid NMtaloyl-lysinu.
9. Polymer obecného vzorce II podle nároku 3, v kterém strukturní jednotka A je tvořena 5 zbytkem L-lysinu a strukturní jednotka B je tvořena zbytkem N5-(2-hydroxyethyl)-L-glutaminu.
10. Polymer obecného vzorce II podle nároku 3, v kterém strukturní jednotkou C' je zbytek aminokyseliny ze skupiny, zahrnující L-alanin, L-fenylalanin, L-tyrosin, L-valin a L-leucin.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK782-90A SK280090B6 (sk) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Monoméry a neutrálne, hydrofilné kopolyméry na báz |
| CS90782A CZ282848B6 (cs) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS90782A CZ282848B6 (cs) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9000782A2 CS9000782A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ282848B6 true CZ282848B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=5340582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90782A CZ282848B6 (cs) | 1990-02-19 | 1990-02-19 | Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282848B6 (cs) |
| SK (1) | SK280090B6 (cs) |
-
1990
- 1990-02-19 SK SK782-90A patent/SK280090B6/sk unknown
- 1990-02-19 CZ CS90782A patent/CZ282848B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS9000782A2 (en) | 1991-09-15 |
| SK280090B6 (sk) | 1999-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU764144B2 (en) | Polyamide chains of precise length, methods to manufacture them and their conjugates | |
| US4999417A (en) | Biodegradable polymer compositions | |
| US4745161A (en) | Soluble and biodegradable polyamino acid activated for bonding of biologically active compound | |
| US4892733A (en) | Biodegradable synthesis polypeptide and its therapeutic use | |
| EP0702553A1 (en) | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents | |
| JP3342060B2 (ja) | Ｐｅｇイミデート類およびそれらの蛋白質誘導体 | |
| US20120027859A1 (en) | Biodegradable Proline-Based Polymers | |
| US20070167605A1 (en) | Unsaturated poly(ester-amide) biomaterials | |
| Solovsky et al. | Synthesis of N-(2-hydroxypr opyl) methacrylamide copolymers with antimicrobial activity | |
| SK286284B6 (sk) | Funkcionalizované polyméry alfa-aminokyselín a spôsob ich prípravy | |
| US6316585B1 (en) | Process for the preparation of enzymatically degradable polymers | |
| CZ282848B6 (cs) | Monomery a neutrální, hydrofilní kopolymery na bázi alfa, omega diaminokyselin a způsob jejich přípravy | |
| Padmaja et al. | Enzymatically degradable prodrugs: a novel methodology for drug linkage | |
| Sedlačík et al. | Enzymatic degradation of the hydrogels based on synthetic poly (α-amino acid) s | |
| Katsarava et al. | Synthesis of high‐molecular‐weight polysuccinamides by polycondensation of active succinates with diamines | |
| GIAMMONA et al. | Synthesis of macromolecular prodrugs of procaine, histamine and isoniazid | |
| EP0368449A2 (en) | Elastase inhibiting polymers and methods to produce them | |
| AU675686B2 (en) | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents | |
| EP1400551B1 (en) | Polyamide chains of precise length and their conjugates with proteins | |
| GB744988A (en) | Improvements in preparations of insulin | |
| JP2004535379A5 (cs) | ||
| US6346643B1 (en) | Process for the preparation of diesters of poly(oxyalkylene glycol) and amino acids | |
| CA2029062C (en) | Biodegradable polymer compositions | |
| Mungara et al. | Synthesis of polyamides containing dipeptide linkages | |
| CS223417B1 (cs) | Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070219 |