CS223417B1 - Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy - Google Patents
Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS223417B1 CS223417B1 CS535481A CS535481A CS223417B1 CS 223417 B1 CS223417 B1 CS 223417B1 CS 535481 A CS535481 A CS 535481A CS 535481 A CS535481 A CS 535481A CS 223417 B1 CS223417 B1 CS 223417B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- antitumor activity
- sbipe
- activity according
- acetone
- polymeric substance
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- -1 sarcolysin isopropyl ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 5
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004157 sarcolysin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- FYIGBSZOZZHKIY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 FYIGBSZOZZHKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká polymérních látek s protinádorovou aktivitou a způsobu jejich výroby.
Je známé navázání biologicky aktivních látek na polymery pomocí tak zvaných distančních skupin (Ringsdorf n., J. Polym. Sci, Polym. Symp. 51, 135 — 153, 1957, Kopeček J., Polymers in Medicine 7, 191 — 220, 1977), které umožňují jejich výhodné pojení a uvolnění. K nim patří ve vodě rozpustné kopolymery, které obsahují oligopeptické řetězce (Ulbrich K., Zacharieva I. E., Obererěigner B., Kopeček J., Biomaterials, 1, 199, 1980) enzymaticky degradovatelné in vitro papainem (Ulbrich K., Zacharieva I. E., Oberereigner B., Kopeček J., Biomaterials, 1, 199, 1980), chemotrypsinem, trypsinem (Ulbrich K., Strohalm J., Kopeček J., Makromol. Chem., in press.), tritozomem (Dunkan R., Lloyd Y., B., Kopeček J., Biochchem. Blophys. Res. Comim., 284 — 290, 94, 1, 1980). Struktura polymeru se musí zvolit tak, aby vazba účinné látky vycházela ze specifické aminokyseliny pro enzym vyvolávající štěpení.
V literatuře nejsou údaje o využití polymerních nosičů cytostatik tohoto typu.
Nedostatkem uvedených cytostatik je jejich toxicita, tj. působí škodlivě na proliferační buňky, jako například kostní dřeně, lymfatické tkáně, gastrointestinálního traktu, genitourinálního epitelu a nespecifita jejich účinku.
Předmětem vynálezu je polymerní látka s protinádorovou aktivitou na bázi kopolymerú N- (2-hydroxypropyl) -methakrylamidu a methakrylamidu obecného vzorce
| r- | ||
| 1 3 | ||
| -CHfC- * I | X | -CHfC “ 1 |
| CO ---, 1 | < co < | > |
NH
I
CH-OH
I
CW, i
CO
I
NH
I λ
SBfPE kde x = 85 — 97 mol. y = 3 — 15 mol. proč. o mol. hmotnosti Mw = 15 — 40 000, R je enzymaticky štěpitelná distanční jednotka a —X—SBIPE je nízkomolekulární látka s protinádorovým účinkem, vázána na nosič kovalentní vazbou.
Boční distanční jednotkou může být s výhodou glycin (Gly) nebo glycin-leucin-(Gly-Leu-j.
Podstata způsobu přípravy látky podle vynálezu spočívá v tom, že polymerní nosič se rozpustí v suchém dimethylsulfoxidu a za míchání v přítomnosti triethylaťninu se přidá NHz—X—SBIPE a nechá se reagovat po dobu 20 hodin a získaný produkt se izoluje srážením do směsi aceton : diethyléter (3:1) s následným, přečišťováním pomocí dvojnásobného rozpuštění v metanolu a srážení do siměsi aceton : diethyl (3 : lj.
V případě, že se používá NH2—Phe—SBIPE postupuje se podle vynálezu tak, že se nejdříve připraví NH2—Phe—SBIPE, a to tak, že se hydrochlorid isopropylesteru sarkolysinu nechá v přítomnosti triethylaminu reagovat s benzyloxykarbonyl-phenylalaninem (BOC—Phe—OH] při —10 až —5 °C v tetrahydrofuranu metodou DCCI, poté se blokující benzyloxykarbonylová skupina (BOC) odstraní roztokem HC1 v methanolu a fenylalanylsarkolysinhydrochlorid se isoluje filtrací a přidá se za míchání do roztoku polymeru v suchém dimethylsulfoxidu, případně dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu a nechá při pokojové teplotě reagovat po dobu asi 20 hodin a získaný produkt se izoluje srážením do směsi aceton : diethyléter (3:1) s následným přečišťováním pomocí dvojnásobného rozpuštění v metanolu a srážení do směsi aceton : diethyléter (3 : lj.
Látky s protinádorovou aktivitou podle vynálezu mají sníženou toxicitu, zvýšenou specifitu a prolongovaný účinek působení.
Problém je řešen pomocí kovalentně vázaného určitého aktivního cytostatika s ve vodě rozpustným kopolymerem na bázi N- (2-hydroxypřopyl) -methakrylamidu (HPMA) a methakrylamidu s bočním řetězcem prodlouženým oligopeptidickými jednotkami, podléhajícími enzymatickému štěpení.
Jako aktivního cytostatika se použije isopr opylester p di- (2-chlorethyl) -aminof enylalaninu (sarkolysin — SBIPE] a jako polymerního1 nosiče kopolymér N-(2-hydroxypropylj-methakrylamidu (HPMA) a methakrylamidem, u kterého jsou methakrylamidové skupiny prodlouženy o boční řetězce, obsahující jednotky schopné enzymatického štěpení.
Obecný vzorec syntetizovaných sloučenin s předpokládanou protinádorovou aktivitou ίθ
P—NH—X—SBIPE, kde P je polymerní nosič připravený podle schématu 1,
SCHÉMA 1 _x = 85 až 90 mol. %, y = 5 až 15 mol. %,
Mw = 15 — 40 000, a X = O nebo -Phe-.
Pro sledování vlivu délky bočního řetězce na protinádorovou aktivitu byl v jedné skupině polymerních nosičů
R = —NH—CH2—, tj. — Gly— a ve druhé
R = —NH—CHz—NH—CH-CH2CH—(CI-l3)z, tj. —Gly—Leu—.
V případě, že R = —Gly—, X = O, používá se jako nízkomolekulárního cytostatika
SBIPE a při přípravě sloučeniny s protinádorovou aktivitou podle vynálezu obecného vzorce se postupuje jednostupňové podle schéma tu 2, tj. Ρ + NH2—X-SBIPE;
P—NH—X—SBIPE
| __ | ||
| CHX 1 * | ||
| -CHz-C* 1 CO | ||
| -CHý-Ck * 1 J | X |
+ NH^X-SeiPE
CO I
NH
CH-OH
I
CH„
CH,
CO I
NH
I
CH~
I z CH-OH I
CHO
★ H0C6H^N0£
NH
I
SBIPE
SCHÉMA 2
V případě, když R = —Gly—Leu— a X = = —NH—CH— CH2C6H5, tj. —Phe— je příCO prava protinádorové sloučeniny dvoustupňová. V prvním stupni se připraví HC1—Phe—SBIPE (f enylalanylsarkosinhydrochlorid), který se v druhém stupni nechá reagovat s polymerním nosičem.
I. stupeň. — Tvorba produktu NH2—X—SBIPE (NHz—PHE—SBIPE) vychází z reakce benzyloxykarbonyl-phenylalaninu (BOC—PHE—OH) s hydrochloridem isopropylesteru sarkolyslnu v přítomnosti triethylaminu. Reakce probíhá v tetrahydrofuranu metodou DCC1 (dicyklohexylkarbodiimidovou). Použité roztoky jsou přibližně 20% koncentrace. BOS — blokáda se odstraňuje 20% hmot. roztokem HC1 v methanolu. Proces probíhá podle schématu 3.
DCClttťC)
BOC-Pk.e-Ořf * HCl. NH^CH—CH^H^N (CH^CH^CÍ)^
COOCH (CH5)2
HCl(CH3OH)
BOC~Ph.e-NH~CI-i~CH£CéH^N (CH^CH^Cí )£ *
COOCH (CH^
- :: -pi^-NH-CH-CH^H^N (CH^CH^CÍ nebo HCl~Ph* -SBIPE COOCH (CH3)z v tetrahydroíuranu THF; (C2H5)0N
SCHÉMA 3
Reakční produkt HCl—Phe—SBIPE — fenylalanylsarkolyslnhydrochlorid byl přečištěn rekrystalizací z éteru.
II. stupeň. — Polymerní nosič obsahující aktivní skupiny, se rozpouští v suchém dimethylsulfoxidu v poměru ONp : NH2 = 1:2 v přítomnosti ekvivalentního množství triethylaminu. Reakce probíhá za míchání při laboratorní teplotě během 20 hodin. Reakční produkt se izoluje srážením do směsi aceton : diethyléter (3:1) a přesrážením z methanolu do aceton : diethyléter (3 : lj. Produkt se suší při laboratorní teplotě za vakua do konstrantní hmotnosti. Obsah vázaného cytostatika se vypočte z obsahu Cl.
Následující příklady vynález osvětlují, aniž by ho omezovaly.
Příklad 1
Polymerní nosič se připravuje radikálovou srážecí polymerizaci v prostředí acetonu při koncentraci monomerů 12,5 % hmot. (90, 93, 95 % hmot. HPMA a 10, 7, 5 % hmot. komonoímeruj, 0,6 % hmot. azobisísobutyronitrilu jako iniciátoru v ampulích při 50 °C, reakční doba 48 hodin. Polymer se odfiltruje a promyje dvakrát acetonem a éterem. Suší se do konstatní váhy ve vakuu při laboratorní teplotě.
Příklad 2
Meziprodukt NH2—Phe—SBIPE byl připraven podle schématu 3.
Byl připraven asi 20% roztok BOC—Phe—OH v suchém tetrahydrofuranu. V přítomnosti ekvimolárního množství dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI) a hydrochloridu isopropylesteru sarkolysinu při —5 CC v přítomnosti tríetylaminu a za energického ml· cháni byl připraven BOC—Phe—SBIPE. Blokáda byla odstraněna rozpouštěním připraveného produktu (?0% hmot. roztok) v methanolu nasyceném HCl za míchání při laboratorní teplotě. Hydrochlorid připraveného produktu byl izolován filtrací.
Příklad 3
P—NH—X—SBIPE byl připraven rozpuštěním P v dimetylsulfoxidu (20% hmot. roztok). Za míchání se přidá HCl. NH2—X—SBIPE, poměr ONp : NH2 = 1:2 a ekvimolární množství tríetylaminu, počítáno na HCl. Po 20 hodinách míchání při pokojové teplotě se polymerní sloučenina izoluje vysrážením do směsi éter : aceton (1:3). Následuje dvakrát srážení z methanolu do směsi éter : aceton (1:3). Připravený produkt bul sušen při laboratorní teplotě do konstantní hmotnosti.
Osah cytostatika se určí z obsahu chloru.
Pomocí GPC chromatografie byla_ pro zkoušení in vivo- izolována frakce s Mw ~ co 24 000. UV spektroskopie prokázala, že polymerní frakce neobsahuje volný sarkolysin.
Claims (7)
- PŘEDMĚT1. Polymerní látka s protinádorovou aktivitou na bázi kopolymerů N-(2-hydroxypropyl]-methakrylamidu a methakrylamidu obecného vzorce
r > CH, í 3 -Cl-L-C- * 1 X -ch9-c ~ 1 co ř° J k 1 > NH 1 R I CHZ CO 1 CH-OHI kde x = 85 až 97 mol. %, y = 3 až 15 mol. procent o mol. hmotnosti Mw = 15 až 40 000, R je enzymaticky štěpltelná distanční jednotka a —X—SBIPE je nízkomolekulární látka s protinádorovým účinkem, vázána na nosič kovalentní vazbou. - 2. Polymerní látka s protinádorovou aktivitou podle bodu 1, vyznačená tím, že jako boční distanční jednotka je R = —Gly—.
- 3. Polymerní látka s protinádorovou aktivitou podle bodu 1, vyznačená tím, že jako boční distanční jednotka jeR = —Gly—Leu—.
- 4. Polymerní látka s protinádorovou aktivitou podle bodů 1 a 2, vyznačená tím, žeVYNÁLEZUX = 0, a jako nízkomolekulární cytostatikum je použit isopropylester sarkolysinu.
- 5. Polymerní látka s protinádorovou aktivitou podle bodů 1, 3 a 4, vyznačená tím, že X = —Phe—.
- 6. Způsob přípravy polymerní látky s protinádorovou aktivitou podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že polymerní nosič se rozpustí v suchém dimethylsulfoxidu a za míchání v přítomnosti triethylaminu se přidá NHz—X—SBIPE a nechá se reagovat po dobu 20 hodin a získaný produkt se izoluje srážením do směsi aceton : diethyléter (3 : lj s následným přečišťováním pomocí dvojnásobného rozpuštění v metanolu a srážení do směsi aceton : diethyléter (3:1).
- 7. Způsob přípravy polymerní látky s protinádorovou aktivitou podle hodů 1 až 6, vyznačený tím, že se nejdříve připraví NHž—Phe—SBIPE, a to tak, že se hydroehlorid isopropylesteru sarkolysinu nechá v přítomnosti triethylaminu reagovat s benzyloxykarbonyl-phenylalaninem (BOC—Phe—OA) při —10 až —5 °C v tetrahydrofuranu metodou DCCI, poté se blokující benzyloxykarbonylová skupina (BOC) odstraní roztokem HC1 v methanolu a fenylalanylsarkolysinhydrochlorid se izoluje filtrací a přidá se za míchání do roztoku polymeru v suchém dimethylsulfoxidu, případně dimethylformamidu v přítomnosti triethylaminu a nechá při pokojové teplotě reagovat podobu asi 20 hodin a získaný produkt se izoluje srážením do směsi aceton—diethyléter (3:1) s následným přečišťováním pomocí dvojnásobného rozpuštění v methanolu a srážení do směsi aceton : diethyléter (3 : lj.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS535481A CS223417B1 (cs) | 1981-07-13 | 1981-07-13 | Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS535481A CS223417B1 (cs) | 1981-07-13 | 1981-07-13 | Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223417B1 true CS223417B1 (cs) | 1983-10-28 |
Family
ID=5398286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS535481A CS223417B1 (cs) | 1981-07-13 | 1981-07-13 | Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS223417B1 (cs) |
-
1981
- 1981-07-13 CS CS535481A patent/CS223417B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ulbrich et al. | Polymers containing enzymatically degradable bonds V. Hydrophilic polymers degradable by papain | |
| ES2404685T3 (es) | Derivados heterobifuncionales de poli(etilenglicol) y métodos para su preparación | |
| Kopeček et al. | Polymers containing enzymatically degradable bonds, 1. Chymotrypsin catalyzed hydrolysis of p‐nitroanilides of phenylalanine and tyrosine attached to side‐chains of copolymers of N‐(2‐hydroxypropyl) methacrylamide | |
| Yang et al. | Synthesis of biodegradable multiblock copolymers by click coupling of RAFT-generated heterotelechelic polyHPMA conjugates | |
| JP5944836B2 (ja) | 高分子薬物送達結合体ならびにその製造および使用方法 | |
| EP0187547B1 (en) | Synthetic polymeric drugs | |
| Ulbrich et al. | Poly (ethylene glycol) s containing enzymatically degradable bonds | |
| AU764144B2 (en) | Polyamide chains of precise length, methods to manufacture them and their conjugates | |
| WO1995017886A1 (en) | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents | |
| Subr et al. | Release of macromolecules and daunomycin from hydrophilic gels containing enzymatically degradable bonds | |
| Ulbrich et al. | Polymers containing enzymatically degradable bonds, 3. Poly [N‐(2‐hydroxypropyl) methacrylamide] chains connected by oligopeptide sequences cleavable by trypsin | |
| WO1995005200A1 (en) | Drug delivery agents incorporating mitomycin | |
| US6316585B1 (en) | Process for the preparation of enzymatically degradable polymers | |
| SK286284B6 (sk) | Funkcionalizované polyméry alfa-aminokyselín a spôsob ich prípravy | |
| US4097470A (en) | Preparation of biogically active substances bearing -NH2 groups in a form releasable by enzymatic cleavage | |
| Ulbrich et al. | Polymer‐bound derivatives of sarcolysin and their antitumour activity against mouse and human leukaemia in vitro | |
| JPH07206927A (ja) | アミジノフェニルアラニン誘導体、その製造方法、その使用およびそれを抗凝血剤として含有する組成物 | |
| CS223417B1 (cs) | Polymerní látky s protinádorovou aktivitou a způsob jejich přípravy | |
| CN104371098A (zh) | 多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物 | |
| EP1320553A1 (en) | Novel polymer compounds | |
| Parejo et al. | Controlled release of NSAIDs bound to polyacrylic carrier systems | |
| Pechar et al. | Synthesis of poly (ethylene glycol) block copolymers as potential water-soluble drug carriers | |
| Ulbrich et al. | Hydrophilic polymers for drug delivery | |
| Ulbrich et al. | In vitro release of chloramphenicol from poly [N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide] carriers by Cathepsin B | |
| Sintov et al. | Polymeric drug delivery of enzymatically degradable pendant agents: Peptidyl-linked procainamide model system studies |