CS251060B2 - 9-(hydroxyalkyl)purines' derivatives salts production method - Google Patents
9-(hydroxyalkyl)purines' derivatives salts production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS251060B2 CS251060B2 CS796226A CS622679A CS251060B2 CS 251060 B2 CS251060 B2 CS 251060B2 CS 796226 A CS796226 A CS 796226A CS 622679 A CS622679 A CS 622679A CS 251060 B2 CS251060 B2 CS 251060B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same meaning
- point
- amine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- RSMDQPNZAPMDJC-MNOVXSKESA-N 9-[(2r,3s)-2-hydroxynonan-3-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1N([C@H]([C@@H](C)O)CCCCCC)C=N2 RSMDQPNZAPMDJC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- RPPCFYFWGVIQFS-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)N(C)C RPPCFYFWGVIQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POIVWEXWFKSJHL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CN(C)C(C)(C)O POIVWEXWFKSJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000001894 hemadsorption Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical group CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WAMMUIYMAYYOAR-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2-methylpropyl)amino]ethanol Chemical compound CC(C)CN(C(C)O)CC(C)C WAMMUIYMAYYOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZXPYMXOAPDNI-UHFFFAOYSA-N 1-[di(propan-2-yl)amino]ethanol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)O SVZXPYMXOAPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYKZPCXHDHXBJP-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCN(CC)C(C)(C)O ZYKZPCXHDHXBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLYGAQNCRJBDT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCNC(C)(C)O HZLYGAQNCRJBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical class OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000005255 gram-positive cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PÁIENTD 251O6O (11) (W) (22) Přihlášeno 14 09 79(21) (PV 6226-79} (51) Int. Cl.4 C 07 D 473/00 (32) (31) (33) Právo přednosti od 15 09 78(942802) Spojené státy americké oHad pro vynálezy•A OBJEVY (40) Zveřejněno 18 09 86 (45) Vydáno 15 08 88 (72)
Autor vynálezu SIMON LIONEL NORTON, SANTA ANA, KALIFORNIE, HADDEN JOHN WINTHROP, NEW YORK, NEW YORK (Sp. st. a.) (73)
Majitel patentu NEWPORT PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL, INC., NEWPORT BEACH, KALIFORNIE, SLOAN-KETTERING INSTITUTE FOR CANCERRESEARCH, NEW YORK, NEW YORK (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby solí derivátů 9-(hydroxyalkyI)purinů
Vynález je založen na zjištění, že slouče-niny obecného vzorce
I 4 1R OH (I) ve kterém X značí OH, NHž nebo SH, R1 značí atom uhlíku nebo alkylovou sku- pinu s 1 až 8 atomy uhlíku, R2 značí atom Vodíku nebo methylovou skupinu, Y značí sůl aminu obecného vzorce R3 \
N(CnH,n)OH / R4 251060 ve kterém R3 a R4 zinačí inižší alkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku a n značí celé číslo* 2 až 4,s kyselinou p-acetamidobenzooviou a ve kte-rém z značí číslo od 1 až 10,jsou použitelné jako imunomodulátory ja-ko antivirově účinné látky a ve specifickýchpřípadech mají protinádorovOu účinnost.Sloučeniny a přípravky, ve kterých z značí1 až 10 jsou nové.
Když R2 značí atom vodíku, přítomnost Ystupňuje imuno-regulačiní účinnost a antivi-rovou účinnost. Když X značí NHz, látkyvykazují imunoinhibiční účinnost, avšak ni-koliv imunostimulační (imumopotenciační)účinnost.
Imunoregulačiní účinnost se jak se zdázvyšuje s narůstající délkou řetězce u R1,alespoň od methylové skupiny po hexylo-vou skupinu, R1 je s výhodou n-alkylováskupina, tj. methylová, ethylová, n-propylo-vá, n-butylová, n-amylová, n-hexylová, n--heptytová nebo n-oktylová skupina. R2 jes výhodou methylová skupina. R může zna-menat methylovou, ethylovou, n-propylovOiu,n-butylovou, isopropylovou skupinu atd. Výhodná skupina aminů pro přípravu so-lí s kyselinou p-acetamidtobenzoovou má o-becný vzorec 251060 R5 \
N(C„H2n)OH R6 ve kterém R5 a R6 značí nižší alkyloviou skupinu, na-příklad methylovou, ethylovou, propylovou,isopropylovou nebo butylovou a n značí celé číslo 2 až 4.
Typickými příklady takových aminů jsoudimethylaminoethanol,dimethylaminoisopropanol,diethylaminoethanol,diethylaminoiSobutamol,dlethylaminoisopropanol,methylethylaminoethanol,disobutylamino-N-butanol,dimethylamiinopropanol,dimethylamino-N-butanol,diisobutylaminoethanol,dimethylaminobutanol,dibutylamino-N-butaniol,idibutylaminoethamol,idipropylaminoethanol adiisOpropylaminoethaimol. Výhodným aminem je dimethylaminoisopro-panol. Symbol z značí 1 až 10, s výhodouz značí 3. Avšak z může být rovněž 1, 2, 4,5, 6, 7, 8, 9 nebo 10. Při popisu níže uvedených sloučenin na-místo dimethylamino-2-propanol-p-aceta-midobenzoátu se užívá zkratky DIP-PAcBA.Když číslo v závorce, například (10] ná-sleduje po této zkratce, potom Y značí 3.Jestliže číslo v závorce následuje po zkrat-ce DIP-PAcBA, potom číslo ukazuje početmol skupin Y přítomných na 1 mol 9-(hyd-roxyalkyljpurinu.
Imunomodulátor je sloučenina, která re-guluje hnunoodpovědi. Pokrývá tedy jak i-munostimulaci (imunopotenciaci), tak imu-inoinhibici. Imunostimulace je pochopitelněpoužitelná při tvorbě imunity. Imunolnhibi-ce má rovněž použití v řadě oblastí. Napří-klad je použitelná pro transplantaci orgá-nů, například ledvin nebo srdce v prevenciodmítnutí organismem.
Imunopotenciační vlastnosti sloučeninplus (-)-] nebo minut ( —), uvedené v ta-bulkách, značí imunostimulační nebo imu-noinhibiční vlastnosti. Číslo 0 ukazuje, žesloučenina nemá ani imunopotenciační ú-činnost ani imunOinhibiční účinnost.
Mitogen je látka, která indukuje proilife-raci buněk, ke které dochází během imuni-zace.
Syntetický způsob L uvedený v tabulce 1je popsán podrobněji v další části.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitel-né při léčbě savců (a buněk savců] včetnělidí, vepřů, psů, koček, hovězího dobytka,koní, ovcí, koz, myší, králíků, krys, morčat,křečků, opic atd.
Není-li uvedeno jinak, všechny díly aprocenta jsou hmotnostní.
Není-li uvedeno jinak, všechny teplotyjsou ve stupních Celsia. Přípravky mohou obsahovat nebo sestá-vat převážně nebo úplně z látek dále uve-dených a způsoby mohou zahrnovat pře-vážně nebo· úplně stupně popsané s těmi-to látkami. Přípravky lze podávat savcům obvyklýmzpůsobem, například orálně, nasálně, rek-tálně, vaginálně, enterálně nebo parente-rálně. Lze jich používat ve formě injekč-ních roztoků, například ve vodě nebo· jakotablet, pilulek, tobolek atd. 251060
Tabulka 1
Souhrn chemických vlastností 9-(hydrO|xyalkyl jpurinů
Číslo sloučeniny R1 význam symbolů ve vzorci Y syntetický způsob R2 X 15428 H H OH DIP.PAcBA L 15437 H H SH DIP.PAcBA L 15447 H CH3 OH DIP.PAcBA L 15432 H ch3 NH2 DIP.PAcBA L 15434 CH3 H NH2! DIP.PAcBA L 15444 CH3 H OH DIP.PAcBA L 15418 CeHtf H OH DIP.PAcBA L 15410 Č6H13 CH3 OH DIP.PAcBA L Další sloučeniny vyrobitelné způsobem Alkylové skupiny značící R1 u sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v ta- uvedených v tabulce 1 a tabulce la mají bulce la níže; základní obecný vzorce těch- přímý řetězec. to sloučenin je stejný, jako je Oibecný vzo-rec sloučenin uvedených v tabulce 1.
Tabulka la
Sloučenina Rl R2 X Y CeHi3 CH3 OH DIP.PAcBA(lO) CsHl3 CH3 OH DIP.PAcBA[l) H CH3 OH DIP.PAcBA (10) H CH3 OH DIP.PAcBA (1) CHs CH3 OH DIP.PAcBA C2H5 H OH DIP.PAcBA C3H7 H OH DIP.PAcBA C2H5 CH3 OH DIP.PAcBA C3H7 CHs OH DIP.PAcBA C4H9 H OH DIP.PAcBA C4H9 CH3 OH DIP.PAcBA C5H1Í H OH DIP.PAcBA C5H11 CH3 OH DIP.PAcBA C7H15 H OH DIP.PAcBA C7H15 CH3 OH DIP.PAcBA C8Hl7 H OH DIP.PAcBA C«Hl7 CHs CH DIP.PAcBA Č6H13 CH3 OCHs DIP.PAcBA CeHi3 H OCH3 DIP.PAcBA CH3 H OCHS DIP.PAcBA H H OCH3 DIP.PAcBA H CH3 OCHS DIP.PAcBA C6H13 CH3 OC2H5 DIP.PAcBA CeHl3 H OC2H5 DIP.PAcBA C6H13 CH3 OC3H7 DIP.PAcBA 251060 8
Sloučenina
R1 R2 X Y CH3 H OC3H7 DIP.PAcBA H H OC3H7 DIP.PAcBA H CH3 OC3H7 DIP.PAcBA G6H13 CH3 OC4H9 DIP.PAcBA CeHi3 H OC4H9 DIP.PAcBA H H OC4H9 DIP.PAcBA H CH3 OC4H9 DIP.PAcBA CHs CH3 OC4H9 DIP.PAcBA CH3 H OC4H9 DIP.PAcBA C6H13 CH3 SCH3 DIP.PAcBA C6Hl3 H SCH3 DIP.PAcBA CH3 CH3 SCH3 DIP.PAcBA CHs H SCH3 DIP.PAcBA H H SCH3 DIP.PAcBA H CH3 SCH3 DIP.PAcBA CeHi3 CH3 SC4H9 DIP.PAcBA C6H13 H SC4H9 DIP.PAcBA CH3 H SC4H9 DIP.PAcBA H H 9C4H9 DIP.PAcBA H CH3 SC4H9 DIP.PAcBA H CH3 OH DIP.PAcBA (10) H CH3 OH DIP.PAcBA(l) CeH]3 H O-benzyl DIP.PAcBA C6H13 CH3 O-beinzyl DIP.PAcBA CeHi3 CH3 S-benzyl DIP.PAcBA CeHi3 H S-benzyl DIP.PAcBA
Způsob L Příprava NPT 15410 27,9 mg {0,1 mmol) 9-(2-hydroxy-3-no-nyl)-6-hydrolxypurinu, NPT 15392 a 77,1 mg(0,3 mmol) 2-hydroxypropyldimethylartíoni-um-4-(acetylamino)benzoátu bylo přesně na-váženo a rozpuštěno ve 105 ml 0,25% roz-toku uhličitanu sodného za vzniku 0,1%roztoku NPT 15410 (sloučenina vzniklá zNPT 15392 a [DIP.PAcBA] v molárním po-měru 1 : 3). Důkaz tvorby komplexu
Studie fázové rozpustnosti prováděné sNPT 15392 a DIP.PAcBA ukazují, že NPT15392 má zvýšenou rozpustnost při vzrůsta-jících koncentracích DIP.PAcBA za podmí-nek konstantní hodnorty pH. To ukazuje, žev roztoku dochází k interakci za vznikukomplexu. Místo mdlárního poměru 1 : 3 (NPT15392 a DIP.PAcBA) za použití molárníchpoměrů 1 : 1 a 1 : 10 vznikají jiné komple-xy.
Antivirová aktivita je ukázána v tabulce2 a 3. 2 5 1 O 6 OTabulka 2
Inhibice viru chřipky replikací 9-(hydroxyalkyl)puriny
Kmen viru: Chřipka ASSSR/90(NiNi) 14 1
R OH
Zkouš. Sloučenina si. e. R1 R2 X % inhibice hemadstorpce tokůkonc. (jUg/ml)Zkoušená látka <10 10—100 >100 15435 H H SH _ 50 10 15437 H H SH DIP.PAcBA 65 65 15446 H CH3 OH — 2 0 0 15447 H CH3 OH DIP.PAcBA 10 26 34 15431 H CH3 NH2 — 22 0 15432 H CH3 NH2 DIP.PAcBA 48 62 15427 CH3 H Cl — 15423 CH3 H Cl — 2 13 6 15433 CH3 H NH2 — 32 0 15434 CH3 H NH2 DIP.PAcBA 41 62 15443 CH3 H OH — 0 0 15444 CH3 H OH DIP.PAcBA 44 54 15417 CeHi3 H OH — 18 58 60 15418 CsHl3 H OH DIP.PAcBA 16 46 52 15392 CeHi3 CH3 OH — 86 100 100 15410 C6H13 CH3 OH DIP.PAcBA 58 96 96 15426 CeHi3 CH3 NH2 — 50 96 100 15110 — — — DIP.PAcBA 0 0 20
Tabulka 3
Inhibice replikace viru Herpes 9-(hydroxyalkyl)puriny λ
U I
R OH NPT č. R1 Sloučenina Povlaky (PFU)Test Kontrola (15—150 g/ml) % inhibice R2 X Y 15392 CeHi3 CHs OH _ 98 15417 C6H13 CH3 OH 15418 C6H13 H OH DIP.PAcBA 15410 CeHi3 H OH DIP.PAcBA 98 251060
Biologická účinnostMetody
Protichřipková účinnost — (zkouška hem-adsorpce)
Po infik-a-ci jednovrstevné tkáňové buněč-né kultury virem chřipky se buněčný po-vrch mění tím způsobem-, že erytrocy-tymorčat mohou být -adsorbovány buněčnýmpovrchem. Počet ohnisek adsorbovanýchbuněk (hemadsorpce ohnisek vytvářejícíjednotky HAFFU) je kvantitativním měřít-kem infekčnosti. Metoda se provádí násle-dujícím postupem.
Monovrstvy byly subkultivovány následu-jícím způsobem: médium bylo odlito a mo-novrstva byla promyta dvakrát asi po 50 mlsolného roztoku s fosfátovým pufrem pros-tého' vápníku -a- hořčíku (PBSj, GIBCO 419) při pH 7,2. Byl přidán 1 ml rozto-ku trypsin-EDTA (GIBCO ## 530L), obsa-hujícího 0,5 g trypsinu (1 : 250) a 2,0 gEDTA/litr modifikovaného Puickov-a solnéhoroztoku A, bylo přidáno při teplotě 37 °Cdo, každé baňky -a dispergováno mírným po-třepáním nad mon-ovrstvou. Baňky byly u-místěny v inkubátoru při teplotě 37 °C podobu asi 3 až 5 minut v závislosti na časepotřebném ke zpracování buněk. Bylo- za-potřebí občasné potřepání. Do každé baň-ky bylo přidáno 10 ml kultivačního média abuňky dispergovány natažením a vypuze-ním suspenze z pipety. Obsahy série baněkbyly shromážděny a buňky v suspenzi bylyzředěny kultivačním médiem do koncentra-ce 7 až 8,5 X 10* buněk/ml. Kultivační mé-dium sestávalo z následujícího složení: mi-nimální esenciální médium Eagles (MEM)se solemi Earleho- a Hepesovým pufrem(GIBCO 236) doplněné přidáním násle-dujících látek specifikovaných pro 87 mlMEM: 10 ml fetálního telecího séra(FCS-GIBCO 614HI) 1 ml L-glutaminu (200 molární GIBCO503) 1 ml chlortetracyklinu (5 000 ,ug/mlGIBCO 528) 1 ml směsi 10 000 jednotek penicilinu, 10 000 jednotek streptomycinu a10 000 jednotek neomycinu(PSN-GIBCO 564).
Buňky byly subkultivovány v tkáňovýchmiskách Linbro. Misky měly 24 plochýchspodních ploch objemu 3 ml na každou; dokaždé misky byl přidán 1 ml suspenze tká-ňové kultury. Následující den bylo médium odstraněnoa nahrazeno čerstvým kultivačným médiem.Monovrstvy byly používány k pokusům, kdyždosáhly stavu, kdy byly z valné části splý-vavé (přibližně 3 až 4 dny).
Když buněčné kultury HeLa v Linbro· mis- 10 kách byly připraveny ke zkoušení (viz buň-ky) médium bylo dekantováno a, 1 ml udr-žovacího média (MEM -a FCS redukovanéhon-a 3%), obsahujícího zkoušenou látku sdanou koncentrací byl přidán ke 4 repliko-vaným kulturám na misce.
Bylo použito rozličných koncentrací látekpohybujících se od 2,3 do- 150 mg/ml. Sa-motné udržovací médium bylo používáno- kekontrole kultur. Po přidání látky a kontrol-ního, média bylo- k pokusným skupinám in-fikovaným kontrolním kulturám přidáno 0,1mililitru zředěné suspenze virů. K neiinfiko-v-aným kontrolním kulturám byl přidán pou-ze rniztok chloridu sodného-. Linbro miskybyly potom inkubovány při teplotě 37C|C podobu 18 hodin, načež média všech skupinbyla odsáta. Každá kultura byla promytajednou PBS. Roztok chloridu sodného bylodsát a ke každé kultuře bylo přidáno 0,5mililitru 0,4% objem/objem suspenze ery-tro-cytů morčat v PBS. Kultury byly pone-chány po- dobu 30 minut při teplotě míst-nosti, potom bylo médium dekantováno akultura byla promyta dvakrát PBS k od-stranění všech, kromě specificky vázanýcherytrocytů. Po třetím prolmytí bylo- ke všemkulturám přidáno udržovací médium.
Do okuláru kontrastního mikroskopu sinvertní fází z.n. Nikon byl vložen okulárH-owardova mikrometru (C8385). Každá kul-tura byla hodnocena 4 X low papírovýmobjektivem s použitím okulárové mřížky, ja-ko- značkovače piole bylo prováděno příméhodnocení počtu hemadsorb-ovaných erytro-cytů. Parciální -nebo úplná pole byla hodno-cena v experimentální skupině v závislosti,na výsledném počtu a hustotě hemadsorb-o-vaných buněk u infikovaných kontrolníchkultur. Bylo- voleno zvětšení 60 X nebo150 X, aby byly získány optimální podmínkypro výčet hemadsorbov-aných buněk. Bylyvypočteny faktory polí pro stanovení hem-adsorpce při zvětšení 60 X a 150 X. Při še-desátimásobném zvětšení bylo vypočtenocelkové množství polí tím, že bylo násobe-no faktorem 55,5. Při sto-padesátinásobnémzvětšení bylo násobeno faktorem 273. Fak-tor násobení 55,5 a 273 znamená celkovémnožství polí při zvětšení 60 X -a 150 X. Po-čet vyčíslených polí se pohyboval od tří dopěti na jednu misku u tří -až čtyř misek po-užívaných u pokusné skupiny (viz hrubéúdaje tabulek v oddíle výsledků týkajícíchse počtu sledovaných polí). Byly vypočte-ny průměrné a standardní chyby a data by-la hodnocena za použití studenťs t-zkušeb-ní analýzy.
Biolog'cká účinnost Účinnost proti viru herpes — (povlakovýtest)
Infekce buněk tkáňové kultury virem Her-pes způsobuje lyži buněk. Po č-ase tyto ly- 251060 11 12 ziované buňky se jeví jako tenká čirá ob-last (povlak] na vrstvě buněk. Inkcrpora-ce zkoušené látky do média redukuje po-čet povlaků, jestliže je schopna zabránit re-plikaci virů. Mettoda spočívá v následují-cím:
Materiály a metody
Virus
Bylo používáno- viru herpes hominis typu2 dodaméln od American Type Culture Gol-lection (ATGC), Bethesda, Maryland,ATCC /--/ 540, šarže 3D. Lyoďilizovaná sus-penze virů byla rekonstituována 1 ml ste-rilní destilované vody. Virus prošel dvakrátmonovrstvami HeLa-buněk. Supernatantytkáňové kultury byly spojeny, rozděleny po1 ml -a uchovávány při teplotě —70 °C. Titrtéto pracovní zásobní suspenze byl nalezen10~4 tqidsq/o,! m] (po dvou dnech inkuba-ce].
Povlaková zkouška na virus Herpes
Vard-buňky v logaritmické růstové fázibyly subkultivovány v koncentraci 1 X 105buněk/ml v 50 ml Falconových baňkách vEaglově minimálním esenciálním médiu(MEM), doplněném 10% fetálním telecímsérem (FCS) a antibiotiky. Média byla mě-něna v den následující po kultivaci. Věromoinovrstvy dosáhly splývavosti druhý denpo- kultivaci a s buňkami v logaritmické fá-zi byly kultury užity v povlakové zkoušce.
Zi-vná média byla odlita a moinovrstvy by-ly promyty jedinou roztokem chloridu sod-ného s fosfátovým pufrem (PBS). Bylo při-praveno několik různých ředění pracovnízásobní suspenze virů a každá kultivačníbaňka byla infikována 0,5 ml některého ře-dění virů přidaného k médiu prostému FSC.Toto médium obsahovalo látku v koncen-traci 150 ^g/ml. Kontroly byly připraveny smédiem bez látky.
Adsorpce virů byla ponechána probíhat poi dobu 2 hoďn při teplotě 37 °C, běhemkteréžto doby byly kultury každých 15 mi-nut mírně otáčeny. Potom byla média odli-ta a monovrstvy byly promyty jednou 10 mlPBS.
Agaróza byla připravena v koncentraci6 % hmotnost/objem v 50 ml PBS. Bylo při-praveno zásobní médium MEM doplněné2% FCS. K některému zásobnímu médiu by-la přidána zkoušená látka v koncentraci 150(Ug/ml. Tři roztoky byly udržovány při tep-lotě 47 °C. Kromě toho bylo znovu přidánosmíšené lidské antiherpetické sérum v ře-dění 1 : 10. Těsně před začátkem zkouškybylo k 85 ml média přidáno 15 ml roztokuagarózy. Dalších 15 ml agarózy bylo přidá-no k 85 ml média se zkoušenou látkou.
Ke každé z promytých monovrstev v jed-né skupině pokusů bylo přidáno bud' 5 mlmédia s agarózou nebo 5 ml média obsahu-jícího agarózu a zkoušenou látku. V jinéskupině pokusů bylo ke každé monovrstvěpřidáno buď 0,2 ml antiherpes-séra v 5 mlmédia nebo 0,2 ml antiherpes-séra v 5 mlmédia se zkoušenou látkou. Aintiherpes-sé-rum bylo používáno namísto agarózy k lo-kalizaci povlaků pomocí neutralizace vod-ného viru v médiu. Baňky byly ponechánypo dobu 5 minut při teplotě místnosti, na-čež byly inkuhovány po dobu dvou dní přiteplotě 37 °C. U většiny pokusných skupinbylo použito trojnásobných kultur.
Do každé baňky bylo přidáno 10 ml PBS.Nanesené vrstvy byly mírně třepány a po-tom odlity z baněk. Monovrstvy byly vybar-veny roztokem 0,5 % hmotnost/objem krys-talové violeti v 50% methanolu s trojnásob-ně destilovanou vodou. Povlaky byly odečí-tány buď přímo pomocí fluorescenčníhosvětla a makropozorováním, nebo za použitísvětelného mikroskopu pro mikropovlaky.Mikropovlaky byly hodnoceny vypočtenímprůměru tří polí u pokusné skupiny při sto-padesátinásobném zvětšení. V dalších zkouškách antivirové účinnos-ti byly získány následující výsledky.
Slouče- nina % inhibice při ug/ml Virus 0,1 až 1,0 1,0 až 10 10 až 100 >100 15392 30 až 50 — >70 >70 chřipka A vepřů1976 (Hlsw—Ni) 15417 — 50 až 70 >70 chřipka A vepřů1976 (Hlsw-Ni) 15418 ·*“ >70 >70 chřipka A vepřů1976 (Hlsw~Nt) 15426 20 až 30 30 až 50 50 až 70 50 až 70 (Ruská) 15410 50 až 70 30 až 50 >70 >70 (vepřů)
Další zkoušky antivirové účinnosti sloučeniny NPT 15410 jsou uvedeny v tabulce 3a. 251060
Tabulka 3a
Inhibice replikace viru chřipky pomocí NPT 15410
Virus Rozmezí koncentrace (^g/ml) i 0,01—1,0 1,0—10,0 10,0—100 >100 A (vepřů) 76 (HlswNi) +++'* ++ ++++ ++H—)- A (Texas) 77 (HsNz) H—l· + ++++ ++++ A(Dunedin)73 (H3N2) NT NT + ++ A(Jap)305 (H3N2) NT NT ++++ ++++ A/PRs (H0N1) H—l· H—l· +H—1—h +++ AžHong Kong (H2N2) NT NT ++ +++ aNT — nezkoušeno· +++- 50 až 70 % inhibice + = 10 až 20 % inh'bice ++++ = >70 % inhibice -)- = 20 až 30 % inhibice -j—(- = 30 až 50 % inhibice Imunomodulačiní aktivita Je uvedena v bulce 4.
Tabulka 4
Modulace imunity zprostředkované buňkami pomocí 9- (hydraxyalkyl) purinů
HC-CH-R u i
R OH
Slouče- nina NPT č. R1 R2 , X Y 15417 C6H13 H OH — 15418 C6H13 H OH DIP.PacBA 15392 CeHt3 CH3 OH — 15410 CeHis CH3 OH DIP.PAeRA 15426 C6H13 CH3 NH2 —
Maximální procentuální změna NPT č. Mitogenem indukovaná Mitogenem indukovaná (PHA) (Con A) prolit lymf. myší prolit, lid. nymf. 0,01—1,0 1,0—10 10—100 0,01—1,0 1,0—10 10—100 15417 0 0 0 0 0 —50 15418 41 73 26 15392 172 162 —72 11—15 20 -50 15410 140 40 40 30—50 60 251060 13 54
Maximální procentuální změna — pokračování NPT č. Lymfokiinem (MMF = makroifágovýmitogenní faktor) (morče) indukovanámakrofágová proliferace 0,01-- 1,0 1,0—10 10—100 15417 13 -50 15418 12 80 —50 15392 33 23 15410 12 23 Několik látek bylo zkoušeno na mitogenem indukovanou pťoliferaci myších lymfo- cytů s následujícími výsledky: afetó:~ Slouče- % stimulace v ug/ml nina 0,1-1,0 1,0—10 10—100 >100 15392 >50 30—50 30—50 nehodnoceno 15410 >50 30—50 30—50 nehodnoceno 15417 0 0 0 0 15418 20-30 >50 20—30 nehodnoceno'
Biologická účinnost
Imionomodulační zkouška
Používá se následujících tří zkoušek k vy-hodnocení schopnosti zkoušených látek mo-dulovat aktivitu několika tříd buněk v i-munitním systému. V těchto systémech jemožné identifikovat jak imunopotenciačníúčinnost (průkaz pomocí zvyšování hodno-cených parametrů], tak i imumosupresivníúčinnost (průkaz pomocí inhibice hodnoce-ných parametrů]. 1. Zkouška na buňkách sleziny myši indu-kovaných mitogenem
Buňky sleziny myší obsahují populaci lym-focytů B i T, které lze stimulovat k prolife-raci řadou cizích látek (například rostlin-nými mitogeny například Coin A). Tato zvý-šená proliferace je ukazatelem zvýšené pře-dané buněčné imunity. Níže uvedený způsobpopisuje systém používaný k hodnocení lá-tek jato imunopoteinciátorů.
Materiály
Konkanavaliin A (Calbiochem, La jolla,California] šarže 210073, lyofilizovaný vchloridu sodném, byl připraven nejprve ja-to 1% roztok ia ředěn jako 2X koncentracepro jednotlivá ředění (0,5, 1,0, 2,5 ,ug/ml).
Zvířata Šest až osm týdnů staří samci myší kme-ne Balb/c a C3H byly získáni z následují-cích zdrojů. Fltíw Research Animals, lne.,Dublin, Virginia; Charles River Breeding La-boratories, Wilmitigton, Massachusetts; Lo-bottory Supply Ciompany, Indianapolis, Indi-ána; Liionel Stdong Foundation, San Diege,California.
Buňky Tři až pět myší bylo usmrceno odstraně-ním mozku a sleziny byly vyňaty za asep-tických podmínek. Shromážděné sleziny by-ly riozkoustovány a rozdrásány sterilnímiklíšťkami, potom filtrovány dvojitou vrst-vou nylonového síta. Suspenze buněk bylapromyta jednou 15 ml RPMI 1610 doplně-ného 5% fetálním telecím sérem a antibio-tiky. Buňky byly kultivovány na mikrqdes-kách v koncentraci 103 buiněk/0,1 ml/miska.Kultury byly inkubOvány v přítomnosti ne-bo nepřítomnosti mitogenu ve vlhčené at-mosféře obsahující 5 % kysličníku uhličité-ho po dobu 48 hodin. Zkoušené látky bylypřidávány ke kulturám v různých koncen-tracích s mitogenem.
Proliferace
Proliferace byla hodnocena stupněm in-korporace 3,7 s_1 3H-thymidinu po, dobu 18hodin inkubace. Kultury byly izolovány po-mocí MASH zařízení (Otto Hiller Co., Ma-dison, Wiscoínsin) a intorporace thymidinubyla hodnocena pomocí kapalinové scinti-lační spektrometrie. Kultury byly provádě-ny třikrát a data jsou vyjádřena ve forměplus a minus standardních chyb experimen-tálních průměrů. Ukazatele stimulace po-mocí látek spolu s kontrolními hodnotamibyly rovněž vypočteny a znázorněny gra-ficky. 2. Mitogenem indukované lidské lymfocytyperiderní krve
Existuje klinická potřeba terapeutickýchčinidel, která by zvyšovala imunitní odpo-věď u pacientů s nedostatečnými nebo po-tlačenými imunitními stavy, jaké existujenapříklad u pacientů s virovými choroba-mi nebo rakovinou. Během studia schoplnots- 251060 15 ti činidel zvyšovat proliferaci lymfocytů pe-riferní krve lidí jako odpověď ina cizí látky,lze identifikovat činidla s imuinopoténclačníúčinností u lidí. Jedná se o právě uváděnýzpůsob a popsaný rovněž J. W. Haddenem,Infect. and Immunity, únor 1976, str. 382až 387, zejména strany 382 až 383. 3. Makrofág představuje subpopulaci leu-kooytů, které jsou důležitou složkou imu-nitního systému při kontrole celulární i ho-morální aktivity. Systém zkoušky, uvedenýníže, hodnotí látky studované jako poten-ciátory funkce makrtofágu.
Fytohemaglutinin (FMA) (HA-17) byl do-dán firmou Burroughs Wellcome. Preparátobsahující makirofágový mitogenový faktor(MMF) a makrOfágOvý aktivační faktor(MAF) byl připraven z antigenem stimulo-vaných, imunních lymfocytů z lymfotickýchuzlin (morče), jako bylo již popsáno Had-denem se sp. v Nátuře 257, 483 až 485(1975). Parciální čištění tohoto preparátuvakuůvOu dialýzou a sloupcovou chromato-grafií na Sephadexu G-100 poskytl© aktiv-ní frakci v rozmezí 35 až 70 000 daltOnů,vykazující mitogenní i aktivační vlastnosti.Aktivní frakce bylo použito' v proliferačníchi aktivačních zkouškách.
Metody
Ficoll-hypaque čištěné lymfocyly z lidsképeriferní krve byly připraveny a inkorpo-rací tritiovanéhO' thymidinu, jak je to po-psáno, Haddenem se sp., Cell. Immunol. 20,98 až 103 (1975), byla zkoušena PHA-iindu-kiovaná proliferace lymfocytů. Jednotlivélátky byly analyzovány v suboptimálních,optimálních a supraoptimálních, koncentra-cích PHA (0,001, 0,01, 0,1 jedmotek/ml). By-ly připraveny parafinovým olejem induko-vané peritOneální makrofágy a inkuboványjako jedinovrstevná kultura (98% čisté ma-krofózy). Byla hodnocena proliferace indu-kovaná lymfokinem (MMF) pomocí tritto-vaného thymidinu po 3 až 5 dnech na kul-tuře, jak je to, popsáno Haddenem se sp.,Nátuře 257, 483 až 485 (1975). Po dobu 6hodin byla prováděna lymfokinem (MAF)indukovaná aktivace roakrofágu za účelemusmrcení Listeria monoicytogeines po dobu5 dní v kultuře v přítomnosti nebo nepří-tomnosti MAF, jak je to' popsáno, Haddenema Englandem, Immunopharmiacology, str. 87až 100, (Plenům Press 1977). Fagocytózabyla hodnocena kvantitativně po, dvacetimi-nutové expozici Listeria moinocytogenes vy-počtením množství bakterií Obsahujícíchmakrofágy a počtu bakterií na fagocytic-kou buňku v grampiozitivníích mOinovrst-vách v Labtekově komůrce. Intracelulárníusmrcení bakterií bylo hodnoceno počtemmnožství buněk obsahujících bakterie a po-čtem bakterií/buňka, 6 hodin po počátečnídvacetiminutové expozici. Paralelně prová-děné pokusy, při nichž byly makrofágy ly- 16 zovány a intracelulární bakterie kultivová-ny, potvrzují hodnotu bakteriální účinnostistanovené tímto způsobem v tomto, systému.Zkoušené látky byly používány v každém zetří systémů v rozmezí sériové log. koncen-trace trojnásobně v přítomnosti a nepří-tomnosti mitogenu nebo lymfokinu. Každýpokus byl proveden nejméně třikrát. Před-chozí pokusy ukazují paralelnost odezvy nafarmakologickou modulaci ve zkouškáchproliferace a aktivace.
Biologická aktivita
Antileukemická aktivita (inhibice růstu L-1210 Růst
Leukemické buňky izolované z myší s ná-dorem L-1210 byly kultivovány in vitro ajejich růst byl měřen hodnocením počtu bu-něk v kultuře za určité časové období. In-korporace zkoušené látky do prostředí za-brání růstu leukemických buněk, což je u-kazatelem účinné antileukemlcké látky. 150 (koncentrace zkoušené látky inhibu-jící růst L-1210) v procentech zkoušené lát-ky byly následující:
Sloučenina Koncentrace (miknogramy/ml) 15392 28 15410 54 15417 47 15418 70
Použitý systém zkoušení je uveden níže. Míra inhibice růstu leukemických buněk (L-1210) Růst
Dochází k adekvátnímu růstu buněk v zá-sobních kulturách za použití buněk 48 až72 hodin po, provedeném přenesení.
Zkoušená látka se navažuje v padesátiná-sobku požadované konečné koncentrace aprovádí se sériové ředění. Příprava konečného média probíhá za po-užití 500 ml NcGoyova 5A média, 15% fe-tálního telecího, séra, 5 ml roztoku penici-lim-streptomycin a 5 ml antibiotickoatimy-kotického, roztoku a nechá při teplotě míst-nosti. Za použití sterilní techniky se do kaž-dé zkumavky přidá 0,1 ml ředění zkoušenélátky.
Poté se přidá příslušné množství buněkk připravovanému médiu. Po smíchání se o-debere 0,5 ml vzorku, umístí do lahvičkyobsahující 9,5 ml roztoku chloridu sodné-ho, a provede odpočet na Coulterově počíta-či. Hodnota se vynásobí čtyřiceti, aby bylokompenzováno ČtyřiqetinásObné ředení (0,5 17 18
2 5 1 O *? O mililitru do 0,5 ml roztoku chloridu sodné’ho a spočte inokulum). Přidá se 5 ml suspenze buněk do každézkumavky a otáčí zkumavkami, aby bylazajištěna jednotná distribuce buněk.
Utěsní se čepičky a umístí při 36 až 38 °Cv inkubátoru s atmosférou kysličníku uhli-čitého po dobu 96 hodin. Po uplynutí 96 ho-din se vyjmou zkumavky z inkubátoru a hodnotí obsah každé zkumavky na Ooulte-rově počítači. Výsledek se násobí čtyřicetia stanoví průměr čtyř hodnot pro jednotí'-vé ředění zkoušené látky, jestliže je vý-sledek menší než inokulum, zaznamená sehodnota 100 % inhibice. Pro, všechna ostat-ní hodnocení se používá následujícího, vzor-ce: průměrný počet buoěk/mlve zkoušené kultuře — inokulumv buňkách/ml___ průměrný počet buněk/mlv kontrolních kulturách —inokulum v buňkách/ml X 100 = % přežití 100 % — % přežití = inhibice růstu způ-sobená látkou. U sloučenin podle vynálezu bylo naleze-no, že inhibují replikaci reprezentativníhovzorku RNK a DNK virů za použití technikystandardních tkáňových kultur. V případěRNK virů bylto· dokázáno, za použití techni-ky hemadsorpce (sekce II, B), že několikkmenů chřipkového viru náležejících k sub-typům A a B je inhibováno. Nalezené speci-fické sloučeniny inhibující replikaci chřip-kového, viru (typ A/SSSR 90], jsod uvedenyv tabulce 1. U několika členů sérií NPT15392, NPT 15410, NPT 15417 a NPT 15418bylo nalezetnlo, že inhibují replikaci nejmé-ně čtyř různých kmenů chřipkového, viru vkoncentracích pohybujících se od 1 do, 150^g/ml.
Kromě toho, u několika členů sérií NPT15410 a 15392 bylo dokázáno, že inhibujíreplikaci viru Herpes Simplex, člena virůDNK třídy a virů odpovědných za vážná mu-cokutánní poškození u lidí, spolu s fatálníherpetickou encefalitidou. Ostatní členovététo třídy virů jsou odpovědní za chorobypaznehtů a tlam vepřů a hovězího dobytkaa infekcí thinotracheitis a kašle u psů. Užv koncentracích nižších ,než 100 ^g/ml NPT15392 a 15410 bylo nalezeno, že redukujívznik povlaků až do, >90%, které vyvolá-vá virus Herpes Simplex. Další členové tří-dy DNK uvedení v tabulce 5 jsou z dpověd-ni za specifikované choroby. Je známto, žeze všech chorob na světě nejméně 25 % jevyvoláváno viry. Kromě toho bylo izolová-no, množství virů, o nichž byl dokázáno, ževyvolávají nádory. U antivirových činideljako takových lze očekávat, že mají někte-ré protimádorové vlastnosti.
Je ověřenou skutečností, že četná infekč-ní činidla, například viry (virus chřipky,HSV, Friendův virus leukemie), bakterie ahouby vyvolávají imunodepresivní stav uhostitele, čímž oslabují jeho obranu protiinfekci infekčními činidly. Většina dalšíchantivirových antimetabolitů, například AraC,způsobuje potlačení imunitních ^brannýchmechanismů hostitele, čímž vzniká poten-ciál snižující přirozené tělesné obranné me-chanismy a stupňuje sekundární infekci.
Imunopotenciátor nebo imunomodulátor jekterékoliv činidlo, která buď obnovuje po-tlačenou imunhní funkci nebo zvyšuje nor-mální imunitní funkci, nebo obojí. Imunit-ní funkce je def nována jako rozvinuti a vy-jádření humoráliní (zprostředkováno proti-látkou) imunity, buněčné (zprostředkova-né thymocyty) imunity nebo makro,fágy agranulocyty zprostředkované rezistence.
To zahrnuje togcky činidla působící pří-mo na buňky zúčastněné při vyjádření i-munitní Odpovědi nebo na buněčné moleku-lární mechanismy, které opět se účastní mo-difikace funkce a buněk zúčastněných naimunitní odpovědi. Zvýšení imunitní funkcemůže být výsledkem působení činidla ruší-cího supresívní mechanismy odvozené ne-gativními endogenními nebo, exogennímivlivy zpětné vazby k imunitnímu systému.Imunitní potenciáttory mají rozličné mecha-nismy účinku. Vzdtor rozličnosti buněčné ú-č:nnosti a biochemickému mechanismu ú-čínnosti imuinopoteinciátorů, jejich aplika-ce je v podstatě stejná; tj. zvyšovat rezisten-ci hostitele.
Aplikace imunopotenciátorů 1J Principiální ochranná funkce imunit-ního systému se týká rezistence vůči inva-zi pathogenů, včetně virů, rickettsií, myko-plazmy, bakterií, hub a parazitů všeho, dru-hu. Zdokonalení imunitní odpovědi, zejmé-na v případě, kdy je snížena, by mělo, ztood-noť.tslně zlepšit rezistenci při infekci nebonapadení některým z výše uvedených pa-togenů. Imunopotenciátor samotný nebo vkombinaci s antiInfekční terapií lze apliko,-vat na kteronkoTv z infekčních chorob. 2} Druhá ochranná funkce mumitního sy-stému je uvaž svána jako rezistence protitransplantátu cizí tkáně, buď přirozené, ja-ko ve vztahu plod — matka; nebo nepřiro-zené, jak je prováděna transplantujícím lé-kařem. Imunopotenciátorů může být použi-to rovněž k snadnějšímu vypuzení plodo-vých nebo, placentálních tkání nebo, k modi-fikaci či k navození snášenlivosti k trans-plantátům. 2 5 1 0 6 0 19 20 3] Třetí (ochranná funkce imunitního sy-stému je uvažována jako rezistence k ma-lignímu rozvoji buněk, například u rakovi-ny. Imunopotenciátorů jako prostředků kléčbě rakoviny lze použít ke zvyšování re-jekce nádorů a inhibice recidiv nádorů ná-sledujících po jiných formách terapie. 4) Čtvrtá ochranná funkce zahrnujeschopnost rozeznat cizorodost a udržovatjejí netečnost pozitivními supresivními me-chanismy. U autoimunitních a příbuznýchchorob jsou zřejmé imunitní reakce řízenévlastními antigeny nebo neúměrně zvýše-né odezvy, které jsou autodestruktivní. I-munopotenciátorů lze používat k obnovenínormálních supresivních mechanismů, k in-dukci snášenlivosti nebo k jiné podpořenormální imunitní odpovědi.
Každou z ochranných funkcí imunitníhosystému lze modifikovat nespecifickou te-rapií samotnými jmunopoteuciátory nebov kombinaci s dalšími činidly používanýmike zdokonalení rezistence nebo k usmrce-ní invazních patogenů. Kromě toho, lze spe-cifickou rezistenci zvyšovat použitím imu-mopotencutorů ve spojení s některou for-mou antigemu jako u vakcíny, za použitínapříklad viru, nádorové buňky apod. Totopoužití může spočívat buď v indukci spe-cifické imunity nebo snášenlivosti. Ta bymohla být uvedena příkladně použtím s an-tigeuem při alergii nebo autoimunhníchchorobách. Použití imunopotenciátorů můžebýt buď terapeutické nebo profylaktické;toto zejména ve stáří, kdy jsou obvyklejšíinfekce, autohnunita a rakovina. Doba pod-dání a způsoby jsou variabilní a mohou býtkritické při stanovení pozitivních nebo ne-gativních výsledků odpovědí. Kterékoliv či-nidlo schopné zvyšovat imunitní odpověď jimůže v závislosti na čase a dávce inhibovat;hnunopotenciátorů by mohlo být použito zajistých okolností jako imunosupresivníhočinidla při alergiích, autoimunitě a trans-plantaci.
Tabulka 4 nahoře udává výsledky hodno-cení množství těchto zkoušených látek ja- ko potenciátorů imunitní odpovědi. Bylopoužito tří odlišných zkušebních systémů.Prvý zahrnuje míru schopnosti zkoušenélátky zvyšovat schopnost lymfocytů myšíproliferovat jato reakce na rostlinný mito,-gen (Con A). Druhý zahrnuje stanoveníschopnosti zkoušených látek zvyšovat pro-liferacl lidských lymfocytů jako, reakce nadruhý rostlinný mitogen (PHA). Třetí sy-stém měří schopnost těchto zkoušených lá-tek zvyšovat makrofágovou proliferaci ja-ko, reakci n,a přirozený lymfokin (MMF,Macrophage Mitogenic Factor). Tato posled-ní reakce, proliferace a aktivace makrofá-gů, jak se ukázalo, je zúčastněna při usmr-cování bakterií, virů a nádorových buněktouto, třídou leukocytů. Význačná po-tenciace imunitní odezvy by-la pozorována u 15392, 15410 a 15418.
Konečně byla stanovena účinnost něko-lika těchto, činidel NPT 15392 a 15410 jakoinhibitorů růstu abnormálních lymfocytů.Obě látky jsou schopné inhibovat prolifera-ci leukemických lymfocytů myší (L-1210buněčné linie) v tkáňové kultuře. 50% in-hibice 1,-1210 buněk byla uskutečněna po-mneí NPT 15392 v koncentraci 28 ^g/ml aNPT 15410 v koncentraci 54 ^g/ml. Schop-nost inhibovat leukemické lymřocyty v kon-centracích, které stimulují normální lymfo-cy.ty, je jedinečnou, dosud neznámou vlast-ností v kterékoliv jiné skupině látek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou členy tří-dy látek, které specificky inhibují replika-ci RNK a DNK virů, modulují (po,tunelují)imunitní odpověď a inhibují růst leukemic-kých lymfocytů. Na základě pokusů in vit-ro, které ukazují účinnost v rozmezí kon-centrace 0.01 až 150 pg/ml, rozmezí účin-ných látek u savců je 0,05 až 500 mg/kg.Netoíxičnost při dávkách 1 500 mg/kg u my-ší byla zaznamenána u několika členů této,série.
Imumiopotenciátorů podle vynálezu lzepoužívat například při zvyšování rezistenceprot' invazním virům uvedeným v následu-jící tabulce 5. 231080 21 22
Tabulka 5
Virus Třída Choroba Arenavirus RNA Rift Valley-ská horečka Influenza RNA chřipka Rhinovirus RNA nachlazení Poliovirus RNA dětská c-brna spalničky RNA spalničky Virus newcastleské horečky RNA Newcastleská horečka Rotavirus RNA gastroemteritida u dětí Hepatitis Typ A RNA infekční hepatiť.da virus vztekliny RNA vzteklina Arbovirus RNA encefalitida Vaccinia virus DNA plané neštovice Herpes Simplex Virus DNA opar rtů, encefaliťda, pohlavní choroby Herpes Zoster DNA opar pásový Varicella Zoster DNA plané neštovice Adenovirus DNA respirační choroby Hepatitis typ B DNA chronická hepatitida, akutní hepatiťda virus slintavky a kulhavky DNA slintavka a kulhavka Machupo virus e hemoragická horečka Poteinciace biologických účinností pomocí 15392, NPT 15417, NPT 15426 mají všechny DIP.PAcBA významnou pnotichřipkOvou účinnost. V jed-nom případě (u NPT 15392) přidání Z látek popsaných v tabulce 1, NPT DIP.PAcBA soli k NPT 15392 za vznku 15410 15392 a NPT 15446 jsou ntové látky, chrá- nepotencuje protichřipkovou účinnost. V něné US patentem č. 4 221 910 (čs. paten- případě NPT 15417, přidání DIP.PAcBA soli tem č. 241 023] autora Alfreda Giner-Soxol- za vzniku 15418 potencuje proťchřipktovou ly. Nové jsou i DIP.PAcBA soli uvedené v účinnost. Souhrn poměrné schopnosti této tabulce, jmenovitě 15428, 15437, 15447, DIP.PAcBA solí potencovat různé biologm- 15432, 15434, 15444, 15418 a 15410. NPT ké účinnosti je uveden níže.
Tabulka 6
Sloučenina DIP.PAcBA sůl Proti chřipce oběstejně účinné Potenciace antileukemie Imunopotenc: 15392 15410 obě stejně účinné ano ano 15417 15418 ano — ano 15435 15437 ano — —. 15446 15447 ano — — 15431 15432 ano — — 15433 15434 ano — — 15443 15444 ano — — Léklové formy
Sloučeniny podle vynálezu lze podávatsavcům v dávce 1 až 1 000 mg/kg tělesnéhmotnosti a předpokládá se o· nich, že jsouúčinné v dávkách nižších než 0,05 mg/kg.LDso stanovená u myší pro NPT 15410, po-dávané intraperitoneálně, byla 4 300 mg/kg,při subkutánním podání byla 4 900 mg/kg.NPT 15392 byla podávána myším v dávkách1 000 mg/kg a nebyl pozorován úhyn zví-řat, způsobený zkoušenou látkou.
Lze je podávat v tabletách nebOi tobolkáchlidem a kde to dovoluje rozpustnost ve for-mě sirupů nebo Injekčních roztoků nebo vpřípadě nerozpustností ve formě suspenzí.Typicky farmaceuticky přípravek je popsánníže:
Tobolka: NPT 15410 50 až 500 mg
Avicel pH 101 (mikrokrystalická celulóza] ad 800 mgSuspenze:
Vodné suspenze lze připravit s řadou sus-penzních činidel přidaných k účinné látce.Takovými suspenzními činidly jsou napří-klad látky jako sodná sůl karboxymethylce-lulózy, sodná sůl kyseliny algintové, tragant,avicel RC-591 (mikrocelulóza), methylcelu-lóza, Veegum, xanthanOvá guma. Kromě sus-penzních činidel lze přidávat taková činid-la jako sladidla, aromatizační prostředky,
2 5 1 Ο β O 23 24 barviva, konzervační látky, ochranné kolo-idy a disperzní činidla.
Složení tabulet: NPT 15410 50 až 500 mg Avicel pH 101 130 mg škrob, modifikovaný 20 mg stearan horečnatý U.S.P. 5,5 mg polyvimylpyrrolidom 22 mg kyselina stearová U.S.P. 20 mg Příprava sirupu NPT 15410 25 až 125 mg (nebo na maximálníhladině rozpustnosti) kukuřičný cukr 3,25 g destilovaná Voda 0.05 g FD a C červeň 40 0,00175 g sodná sůl sacharinu 0,00250 g alkohol U.S.P. 0,08 g methylparabem U.S.P. 0,005 g propylparabem U.S.P. 0,001 g glycerin 0,31225 g třešňové aroma 0,00825 g ovocné aroma 0,00825 g destilovaná voda q. s. ad. 5 ml
Léčení myší in vivo NPT 15392 a NPT15410: Účinek na stimulaci proliferace bu-něk sleziny konkamavalinem A Účelem této studie bylo stanOvd účinkyléčby myší i:n vivo látkami NP'r 15392 a15410 na následnou aktivitu buněk slezinyizolovaných z těchto zvířat a hodnocenýchin vitro na jejich proliferativní odezvu namitoigein, bonkanavalin A (Oon A).
Postup Léčba in vivo
Devět samců myší Balb/C, stáří 8 až 9týdnů, hmotnosti 18 až 20 g, bylo rozdělenodo tří skupin. Jedna skupina byla léčenadvakrát denně (jeden den), ránioi a odpo-ledne orální dávkou NPT 15392 10 mg/kg.Druhá skupina byla léčena podobně NPT15410 dávkou 20 mg/kg. Třetí skupina dáv-kami chloridu sodného, který sloužil jakoplacebo.
Zkouška buněk sleziny In vitrOc preparacebuněk Následující den byla každá skupina u- smrcenu, vyňaty sleziny a shromážděny. Sle-ziny byly rozmělněny a buňky promyty vRPMI-1640 médiu (Grand Island Bioloigicals)s přídavkem 2 mm glutaminu a antibiotik.Koncentrace buněk v každém preparátu by-la stanovena na Oouterově počítači a nasta-vena na 5 X 108 buněk/ml s RPMI médiem.
Mikrotitrační zkouška na desce
Mikrotitrační zkoušky byly prováděny v0,2 ml inkubacím obsahujících 5 X 105 bu-něk a Oon A nebo Oon A a sloučeniny v u-vedemých koncentracích. Všechny zkouškybyly prováděny s 6 opakováním a srovnányse slepým pokusem obsahujícím pouze buň-ky. Zkušební desky byly iinkubovány přiteplotě 37 °C v 5% kysličníku uhličitém podobu 4 dní. Během posledních 18 až 20 hla-din inkubace byto přidáno 0,5 ml 3HTdR (10(uCi/ml, 6 Ci/mmol) ke každé kultuře. Kul-tury byly izolovány násobným automatic-kým izolačním zařízením (MASH) a inkor-porovaný 3HTdR byl stanoven Beckmano-vým LS 8000 kapalinovým scintilačním po-čítačem formou míry proliferace buněk. Vý-sledky jsou tabulnvány jako· poměr účin-nosti v kulturách s Con A nebo s Oon A alátkou proti slepým pokusům. Působení sloučeniny 15392 i 15410 in vi-vo zvyšuje následnou odpověď buněk slezi-ny, in vitro, na Coin A stimulaci v subopti-mální mitogenní koncentraci (5 (Ug/ml).Sloučenina 15410 zvyšovala takto poměr sti-mulace na 100 : 1 ve srovnání 55 : 1 a pla-cebem. U sloučeniny 15392 nebo 15410 ne-byly pozorovány význačnější rozdíly v pů-sobení, když se buňky stimulují optimálníkoncentrací Con A (10 ng/ml). Byly hod-noceny rovněž účinky in vitro následnéhopůsobení NPT 1539? a 15410 v dávce 1 μgna mililitr na buňky stimulované Con A. O-bě sloučeniny vykazují zřetelnou schopnostzvyšovat stimulaci Con A, zejména při sub-oiptimální koncentraci mitogenů (5 ,ug/ml),v menším rozsahu při 10 pg/ml. Při kon-centraci 5 ,ug/l Ocin A, stimulace NPT 15392je 2,8 X vyšší než Con A samotným, zatímcopro NPT 15410 je 3,3 X vyšší.
Tyto výsledky ukazují imunomodulační ú-činek těchto látek podle vynálezu a proli-feraci buněk sleziny. Premedikace zvířatbuď sloučeninami, které zcitlivují buňky knásledující mitogenní stigulaci, zatímco ex-pozice buněk in vitro vůči sloučeninám pomitogenní stimulaci zvýší proliferační od-pověď zejména za podmínek, kdy tato od-pověď ina samotný mitogen je nízká.
Claims (26)
- 253060 25 PREDMET vynálezu1. Způsob výroby solí derivátů 9-(hydro-xyalkyljpurinů obecného vzorce IHC-CHR OH 0) ve kterém z znamená číslo 1 až 10, X znamená skupinu OH, NHa nebo SH, R1 znamená vodík nebo Ci až Ce-alkyl, R2 znamená vodík nebo methyl, Y znamená sůl kyseliny p-acetamidoben- zoové s aminem obecného vzorce III R3 N(CnH2n)OH R4 (ΠΙ) kde R3 a R4 značí Ci až Ci-alkyl, an značí číslo· 2 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina obecnéhovzorce IIU IR OH (H) ve kterém X, R4 a R2 mtají výše uvedené významy,se uvádí do reakce s 1 až 10 moly soli ky-seliny p-acetamidoibenzoové odvozené odvýše uvedené sloučeniny obecného vzorce III.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou- čeniny výše uvedeného· obecného vzorce IIza vzniku sloučeniny obecného· vzorce I,v němž R1 značí vodík nebo Ci až Ca m-al-kyl, z má stejný význam jako v bodě 1, Yznačí sůl kyseliny p-acetamidobenzcové saminem obecného vzorce III udaného· v bo-dě 1, kde n má stejný význam jako v bodě1, R3 a R4 zinačí Ci—Ci-alkylové skupiny, R2značí vodík nebo methyl a X značí skup!-nu OH, NH2 nebo SH.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce IIze vzniku sloučeniny obecného· vzorce I,ve kterém. R1 značí atom vodíku mého n-al-kylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku az má stejný význam jako v bodě 1, Y značísůl kyseliny p-acehamidobenzoové s aminemobecného· vzorce III, udaného v bodě 1, kden má stejný význam jako v bodě 1 a R3 aR4 značí Cl—-Ci-alkylové skupiny, R2 značívodík nebo methyl a X značí skupinu OH,NHi nebo· SH.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce 11za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 značí atom vodíku nebo· n-al-kytovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a.z má stejný význam jako v bodě 1, Y zinačísůl kyseliny· p-acetamidobeinzobvé s aminem,obecného· vzorce III udaného· v bodě 1, kden má stejný význam jako· v bodě 1, a R2, R3R4 a X značí totéž jako· v bodě 3.
- 5. Způsob podle bodu 4 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce JIza vzn:ku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 značí n-heixylovon skupinu, az má stejný význam jako v bodě 1, Y značísůl kyseliny p-acetamidobenzcové s aminemobecného· vzorce III udaného v bodě 1, kden má stejný význam jako· v bodě 1, a R2, R3,R4 a X značí totéž jako· v bodě 3.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného· obecného· vzorce IIza vzniku sloučeniny obecného· vzorce I,ve kterém R1 má význam jako· v bodě 1 a Xzinačí OH-, NHg- nebo SH-skupinu, a z mástejný význam jako· v bodě 1, Y značí sůlkyseliny p-acetamidobenzcové s aminem o·-becného vzorce III, udaného v bodě 1, kden má stejný význam jako v bodě 1, a R2, R3a R4 značí totéž jako v bodě 3.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující setím, že se potužívá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného· obecného vzorce ÍIza vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 má význam jako v bcdě 1 a Xznačí OH-skupinu, a z má stejný významjako· v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-acet-amidobenzoové s aminem obecného· vzorce 251060 27 28 III udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jaklo v bodě 1, ,a R2, R3 a R4 značítotéž jako v bodě 3.
- 8. Způsob podle bodu 6, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchto-zí slou-čeniny výše uvedeného- obecného- vzorce IIza vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 a Xznačí NHz-skupinu a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-acet-amidobenzoové s aminem obecného vzorceIII udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako v bodě 3.
- 9. Způsob podle bodu 6, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce IIza vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 a Xznačí SH-skupinu a z má stejný význam ja-ko v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-mido-benzoové s aminem obecného vzorceIII udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako· v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako- v bodě 3.
- 10. Způsob podle bodu 6 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozí slou-čeniny výše uvedeného obecného vzorce IIza vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 a R2značí atom vodíku, a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-midobenzoové s aminem Obecného vzorceIII udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R3, R4 a X značí to-též jako- v bodě 3.
- 11. Způsob podle hodu 10, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve které R1 má význam jako v bodě 1, Xznačí OH-skupinu a z má stejný význam ja-ko v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-midobenzioové s aminem obecného vzorce III udaného' v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako v bodě 3.
- 12. Způsob podle bodu 10 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve které R1 má význam jako v bodě 1, Xznačí NHz-skupinu a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-midobeinzoové s aminem obecného vzorce III udaného- v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako v bodě 3.
- 13. Způsob podle bodu 10, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorceII za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 aX značí SH-skupinu a z má stejný významjako- v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-midobenzoové s aminem obecného- vzorce III udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako- v bodě 3.
- 14. Způsío-b podle bodu 6 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorceII za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako- v -bodě 1 aR2 značí methylovou skupinu a z má stejnývýznam jako- v bodě 1, Y značí sůl kyselinyp-acetamidobenaoové s aminem obecnéhovzjorce III udaného v bodě 1, kde n málstejný význam jako v bodě 1, a R3, R4 a Xznačí totéž jako v bodě 3.
- 15. Způsob p-o-dle bodu 14, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného- vzorceI, ve kterém R1 má význam j-ako- v bodě 1,X značí OH-skupinu a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-aceta-midijbenzoio-vé s aminem obecného vzorce III udaného- v -bodě 1, kde n má stejný vý-znam j-ako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako v bodě 3.
- 16. Způsob pio-dle bodu 14 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako v bc-dě 1,X značí NHž-skupinu a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-acet-amidobe-nzoiové s aminem -obecného- vzorce III udaného- v hodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R2, R3 a R4 značí to-též jako- v bodě 3.
- 17. Způs-ob p-o-dle bodu 14 vyznačující setím, že se používá odpovídající výcho-zísloučeniny výše uvedeného obecného vzorceII za vz .iku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má stejný význam j-ako- vbodě 1, X značí SH-skupinu a z má stejnývýznam jako v bodě 1, Y značí sůl kyselinyp-acetamidoibeínzo-ové s aminem -obecnéhoYzo-rce III udaného, v bodě 1, kde n mástejný význam j-ako- v bodě 1, a R2, R3 a R4značí totéž jako· v bodě 3.
- 18. Způsob podle bodu 2 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorceII z,a vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako- v hodě 1 aX značí OH, NHz nebo SH a Y značí sůlkyseliny p-acetamidobenzcové s dimethyl-a-minoisopropylalkoholem, z má stejný vý-znam jako- v bodě 1 a R2 značí vodík nebomethyl.
- 19. Způso-b podle bodu 18 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako v bodě 1, Xzn-aěí OH-skupinu a z má stejný význam ja-ko v bodě 1, Y zn-aěí sůl kyseliny p-aceta-mido-benzoové s aminem o-becného- vzorce III udaného v bodě 1, kde n má stejný vý- 251080 29 30 znám jako v bodě 1, a R2, R3, R4 mají stej-ný význam jako v bodě 3.
- 20. Způsob podle bodu 18 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 aR2 značí atom vodíku a z má stejný významjako v bodě 1, Y značí sůl kyseliny p-acet-amidobenzoové s aminem obecného vzorce III udaného v bodě 1, kde n má stejný vý-znam jako v bodě 1, a R3, R4 a X značí to-též jato v bodě 3.
- 21. Způsob podle bodu 18 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného' obecného' vzorceII za vzniku sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém R1 značí n-hexylovou skupinu,z má stejný význam jako v bodě 1, Y zna-čí sůl kyseliny p-acetamidobenzcové s a-minem obecného vzorce III udaného v bodě1, kde n má stejný význam jako v bodě 1, aR2, R3, R4 a X značí totéž jato' v bodě 3.
- 22. Způsob podle bodu 18, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzor-ce II za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce I, ve které R1 značí methylovou skupinua z má stejný význam jato' v bodě 1, Y zna-čí sůl kyseliny p-acetamidobenzoové s ami-nem obecného vzorce III udaného v bodě1, kde n má stejný význam jako v bodě 1,a R2, R3 a X značí totéž jako v bodě 3.
- 23. Způsob podle bodu 18, vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného' obecného vzor-ce II za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém R1 má význam jako v bodě 1 a R2 značí methylovou skupinu, a z mástejný význam jako v bodě 1, Y značí sůlkyseliny p-acetamidobenzoové s aminem o-becného vzorce III udaného v bodě 1, kden má stejný význam jako v bodě 1, a R3- R4a X značí totéž jako v bodě 3.
- 24. Způsob podle bodu 23 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzor-ce II za vzniku sloučeniny obecného1 vzor-ce I, ve kterém R1 značí n-hexylovou skupi-nu, a z má stejný význam jako v bodě 1, Yanačí sůl kyseliny p-acetanrdobenzoovó saminem obecného vzorce ΠΙ udaného v bo-dě 1, kde n má stejný význam jako v bodě1, a R2, R3, R4 a X značí totéž jako v bodě 3.
- 25. Způsob podle bodu 23 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzor-ce II za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce I, ve kterém R1 značí methylovou skupi-nu a z má stejný význam jato v bodě 1, Yznačí sůl kyseliny p-acetamidobenzoové saminem obecného vzorce III udaného v bo-dě 1, kde n má stejný význam jako· v bodě1, a Ř2, R3, R4 a X značí totéž jako v bodě 3.
- 26. Způsob podle bodu 2 vyznačující setím, že se používá odpovídající výchozísloučeniny výše uvedeného obecného vzor-ce II za vzniku sloučeniny obecného' vzor-ce I, ve kterém X značí skupiny OH-, NH?-nebo SH a R1 značí atom vodíku a z má stej-ný význam jako v bodě 1, Y značí sůl kyse-liny p-acetamidobenzoové s aminem obec-ného vzorce III udaného, v bodě 1, kde ;imá stejný význam jako v bodě 1, a R2, R3 aR4 značí totéž jako v bodě 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/942,802 US4221909A (en) | 1978-09-15 | 1978-09-15 | P-Acetamidobenzoic acid salts of 9-(hydroxyalkyl) purines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251060B2 true CS251060B2 (en) | 1987-06-11 |
Family
ID=25478620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796226A CS251060B2 (en) | 1978-09-15 | 1979-09-14 | 9-(hydroxyalkyl)purines' derivatives salts production method |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221909A (cs) |
| EP (1) | EP0009154B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5547683A (cs) |
| KR (1) | KR840000552A (cs) |
| AT (1) | ATE1949T1 (cs) |
| AU (1) | AU527851B2 (cs) |
| CA (1) | CA1122217A (cs) |
| CS (1) | CS251060B2 (cs) |
| DD (1) | DD146049A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964211D1 (cs) |
| DK (1) | DK149857C (cs) |
| ES (1) | ES484167A1 (cs) |
| FI (1) | FI68234C (cs) |
| GR (1) | GR74076B (cs) |
| HU (1) | HU182544B (cs) |
| IE (1) | IE48827B1 (cs) |
| IL (1) | IL58087A (cs) |
| IN (1) | IN153099B (cs) |
| MX (1) | MX6521E (cs) |
| NO (1) | NO152445C (cs) |
| NZ (1) | NZ191483A (cs) |
| PH (1) | PH16315A (cs) |
| PL (2) | PL119685B1 (cs) |
| PT (1) | PT70180A (cs) |
| RO (1) | RO77565A (cs) |
| YU (1) | YU41884B (cs) |
| ZA (1) | ZA793973B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4340726A (en) * | 1980-03-14 | 1982-07-20 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Esters |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| US4849411A (en) * | 1982-11-09 | 1989-07-18 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
| US5147636A (en) * | 1982-11-09 | 1992-09-15 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives and interferons |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| IT1215339B (it) * | 1987-01-14 | 1990-02-08 | Co Pharma Corp Srl | Procedimento per la preparazione di 9-(idrossialchil)-ipoxantine |
| US5091432A (en) * | 1990-03-28 | 1992-02-25 | Glasky Alvin J | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use |
| US5614504A (en) * | 1990-08-01 | 1997-03-25 | The University Of South Florida | Method of making inosine monophosphate derivatives and immunopotentiating uses thereof |
| AU709454B2 (en) | 1994-07-25 | 1999-08-26 | Alvin J. Glasky | Carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers |
| US6338963B1 (en) | 1994-07-25 | 2002-01-15 | Neotherapeutics, Inc. | Use of carbon monoxide dependent guanylyl cyclase modifiers to stimulate neuritogenesis |
| EP0871449A1 (en) * | 1996-02-12 | 1998-10-21 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Hydroxynonyladenine analogs with enhanced lipophilic and anti-ischemic traits |
| US6303617B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-10-16 | Neotherapeutics, Inc. | Serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use |
| US6297226B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-10-02 | Neotherapeutics, Inc. | Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives |
| US6288069B1 (en) | 1999-11-16 | 2001-09-11 | Neotherapeutics, Inc. | Use of 9-substituted hypoxanthine derivatives to stimulate regeneration of nervous tissue |
| US6407237B1 (en) | 2001-02-21 | 2002-06-18 | Neotherapeutics, Inc. | Crystal forms of 9-substituted hypoxanthine derivatives |
| US6849735B1 (en) | 2000-06-23 | 2005-02-01 | Merck Eprova Ag | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
| DK1334103T3 (da) | 2000-07-07 | 2011-04-04 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåde til behandling af sygdomsfremkaldt perifer neuropati og beslægtede tilstande |
| US6759427B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-07-06 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and methods of use of tetrahydroindolone analogues and derivatives |
| US20030055249A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-20 | Fick David B. | Synthesis and methods of use of pyrimidine analogues and derivatives |
| AU2004315876B2 (en) * | 2003-10-03 | 2011-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US7585850B2 (en) * | 2004-02-10 | 2009-09-08 | Adenobio N.V. | Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases |
| USD529397S1 (en) | 2004-08-18 | 2006-10-03 | Gabrielle Studio, Inc. | Cosmetic container |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3215696A (en) * | 1965-11-02 | Substituted adenines -and preparation thereof | ||
| BE755361A (fr) * | 1969-08-28 | 1971-03-01 | Newport Pharmaceuticals | Derives de l'inosine |
| US3728450A (en) * | 1969-08-28 | 1973-04-17 | Newport Pharmaceuticals | Inosine derivatives |
| US3857940A (en) * | 1971-05-21 | 1974-12-31 | Newport Pharmaceuticals | Inosine derivatives |
| US3836656A (en) * | 1972-02-07 | 1974-09-17 | Sandoz Ag | Substituted purines as hypolipidemics |
| US3862189A (en) * | 1973-08-14 | 1975-01-21 | Warner Lambert Co | Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
| YU96177A (en) * | 1976-04-24 | 1982-08-31 | Wuelfing Johann A | Process for obtaining adenine derivatives |
-
1978
- 1978-09-15 US US05/942,802 patent/US4221909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-02 ZA ZA00793973A patent/ZA793973B/xx unknown
- 1979-08-22 IL IL58087A patent/IL58087A/xx unknown
- 1979-08-28 NO NO792792A patent/NO152445C/no unknown
- 1979-08-31 AT AT79103232T patent/ATE1949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-31 EP EP79103232A patent/EP0009154B1/en not_active Expired
- 1979-08-31 IN IN618/DEL/79A patent/IN153099B/en unknown
- 1979-08-31 DE DE7979103232T patent/DE2964211D1/de not_active Expired
- 1979-09-04 AU AU50557/79A patent/AU527851B2/en not_active Ceased
- 1979-09-05 NZ NZ191483A patent/NZ191483A/xx unknown
- 1979-09-07 PH PH23010A patent/PH16315A/en unknown
- 1979-09-12 DD DD79215495A patent/DD146049A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 FI FI792849A patent/FI68234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-13 GR GR60030A patent/GR74076B/el unknown
- 1979-09-14 IE IE1753/79A patent/IE48827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 HU HU79NE619A patent/HU182544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 YU YU2245/79A patent/YU41884B/xx unknown
- 1979-09-14 PL PL1979218317A patent/PL119685B1/pl unknown
- 1979-09-14 PT PT70180A patent/PT70180A/pt unknown
- 1979-09-14 CS CS796226A patent/CS251060B2/cs unknown
- 1979-09-14 DK DK385679A patent/DK149857C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-14 PL PL1979226683A patent/PL124515B1/pl unknown
- 1979-09-14 CA CA000335702A patent/CA1122217A/en not_active Expired
- 1979-09-14 JP JP11743979A patent/JPS5547683A/ja active Granted
- 1979-09-14 ES ES484167A patent/ES484167A1/es not_active Expired
- 1979-09-15 KR KR1019790003209A patent/KR840000552A/ko not_active Ceased
- 1979-09-17 MX MX798386U patent/MX6521E/es unknown
- 1979-11-14 RO RO7998665A patent/RO77565A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS251060B2 (en) | 9-(hydroxyalkyl)purines' derivatives salts production method | |
| Gresser et al. | Increased survival in mice inoculated with tumor cells and treated with interferon preparations | |
| US4221794A (en) | Method of imparting immunomodulating and antiviral activity | |
| US4279892A (en) | Organogermanium induction of interferon production | |
| Djeu et al. | Augmentation of mouse natural killer activity and induction of interferon by tumor cells in vivo. | |
| Isaacs et al. | Studies on the mechanism of action of interferon | |
| JPH031310B2 (cs) | ||
| JPH03504122A (ja) | 抗ウイルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類 | |
| JPH02117647A (ja) | 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性、抗乾癬性および殺虫性スペルミン誘導体 | |
| NL9000265A (nl) | Ethyl-6-broom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-fenylthiomethylindool-3-carboxylaat-hydrochloride-monohydraat, werkwijze voor de bereiding ervan en een farmaceutisch preparaat dat deze stof bevat, met antivirale, interferon inducerende en immunomodulatoire effecten. | |
| Ilan et al. | Effects of colchicine on nucleic acid metabolism during metamorphosis of Tenebrio molitor L. and in some mammalian tissues | |
| GB2216418A (en) | Antiviral and immunostimulating compositions comprising amino acids and polyunsaturated higher fatty acids. | |
| AU636574B2 (en) | Method of using plant nucleoside derivatives for treatment of viral infections | |
| CN101370783B (zh) | 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法 | |
| Gazdar et al. | Interferon inducers: enhancement of viral oncogenesis in mice and rats | |
| RU2036198C1 (ru) | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| Meek | Antitumour and antiviral substances of natural origin | |
| CA2174552A1 (en) | Flavin derivatives as anti-viral agents | |
| Renoux et al. | Isoprinosine as an immunopotentiator | |
| IT9048102A1 (it) | Derivati oligopeptidici dell'ipoxantina dotati di attivita' immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| Spivack et al. | Dissociation of the inhibitory effects of 2-deoxy-D-glucose on Vero cell growth and the replication of herpes simplex virus | |
| EP0462621A2 (en) | Use of particular compounds for manufacture of pharmaceutical formulations for treatment against various parasites, mycoplasmas, other indications and other infections | |
| RU2038083C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| RU2480215C1 (ru) | Способ лечения калицивироза кошек | |
| Mimorandums | MerIl/l lnorandu1ms |