CS249538B2 - Method of amino-or iminocarboxylicc acid's amini-or iminogroup blocking - Google Patents

Method of amino-or iminocarboxylicc acid's amini-or iminogroup blocking Download PDF

Info

Publication number
CS249538B2
CS249538B2 CS851137A CS113785A CS249538B2 CS 249538 B2 CS249538 B2 CS 249538B2 CS 851137 A CS851137 A CS 851137A CS 113785 A CS113785 A CS 113785A CS 249538 B2 CS249538 B2 CS 249538B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
acid
group
carbonate
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS851137A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Barcelo
Jean-Pierre Senet
Gerard Sennye
Original Assignee
Poudres & Explosifs Ste Nale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poudres & Explosifs Ste Nale filed Critical Poudres & Explosifs Ste Nale
Publication of CS249538B2 publication Critical patent/CS249538B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu blokování amino- nebo iminoskupiny kyseliny amino- nebo iminokarboxylové.
Karbonáty obecně představují velmi cenné produkty, které mají velmi široké uplatnění, zejména například jako rozpouštědla, změkčovadla, maziva, transesterifikační činidla nebo meziprodukty při výrobě peptidů.
Při provádění některých syntéz, při kterých se používá aminokyselin, bývá zpravidla nezbytné dočasně chránit aminovou nebo iminovou skupinu použitých aminonebo iminokarboxylových kyselin. Tato aminová nebo iminová skupina bývá velmi často blokována převedením na karbamátovou skupinu, čímž se zabrání racemizaci během provádění syntézy, načež se ochranná skupina snadno odštěpí, například kyselou hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo libovolnou jinou vhodnou známou metodou (E. Schroder a K. Liibke, „The Peptides“, svazek 1, str. 39. Academie Press, New York-London 1965).
К tomuto účelu nejčastěji používanými ochrannými skupinami jsou:
-benzyloxykarbonylová skupina (Z)
-terc.butyloxykarbonylová skupina (BOC)
-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina (FMOC)
-trichlorethyloxykarbonylová skupina (TROC) -vinyloxykarbonylová skupina (VOC).
Nejčastěji používanou ochrannou skupinou bývá к uvedenému účelu terc.butyloxykarbonylová ochranná skupina (BOC).
Zavedení těchto ochranných skupin se obecně provádí způsobem spočívajícím v působení odpovídajícího chloromravenčanu na danou aminovou nebo iminovou skupinu amino nebo iminokarboxylové kyseliny.
Nicméně uvedené chloromravenčany nejsou vždy použitelné. Některé jsou málo stabilní nebo se s nimi obtížně pracuje. Mezi tyto chloromravenčany patří zejména p-methoxybenzylchloroformiát, furfurylchloroformiát nebo terc.butylchloroformiát. Posledně uvedený chloromravenčan neposkytuje uspokojivé výsledky ani v případě, že je připraven in šitu, vzhledem к tvorbě močovin v přítomnosti přebytku fosgenu.
Proto byla hledána jiná karbamační činidla; byly navrženy například:
azidy rozličných ochranných skupin; jejich syntéza je několikastupňová a velmi choulostivě realizovatelná; tyto látky se navíc mohou rozkládat explozivním způsobem,
NH—R3—COOH jako je tomu v případě azidu terc.butyloxykarbonylové skupiny;
fluoridy terc.butyloxykarbonylové skupiny, p-methoxybenzylové skupiny nebo furfurylové skupiny; výroba těchto látek je velmi obtížná, neboť je zapotřebí použít nekomerčních surovin, jako například C1COF nebo BrCOF, se kterými je třeba zacházet velmi opatrně;
byly rovněž provedeny pokusy s velmi ojedinělými karbamáty, jakými jsou například směsné karbamáty ochranných skupin a p-nitrofenylu; tyto směsné karbonáty však zase nereagují se všemi aminokyselinami; tvoří se alkohol nebo fenol, který se velmi často obtížně eliminuje a reakce je reversibilní;
dikarbonáty ochranných skupin; syntéza těchto produktů je choulostivá a nákladná; navíc je ochranný zbytek ztracen;
karbonáty oximu hydroxysukcinimidu, enolu nebo S-dimethylpyrimidylu; rovněž tyto produkty se připravují velmi obtížně a je při tom zapotřebí drahých surovin.
Vzhledem к tomu je již několik let zapotřebí nalézt nové sloučeniny, které by bylo možné snadno vyrobit v dobrém výtěžku, které by byly stabilní a které by mohly být použity bez obtíží pro fixování vhodných ochranných skupin na aminovou nebo iminovou skupinu amino- nebo iminokarboxylových kyselin, přičemž by tyto nové sloučeniny nevykazovaly nedostatky již uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob blokování amino- nebo iminoskupiny kyseliny amino- nebo iminokarboxylové, jehož podstata spočívá v tom, že se alfa-chlorovaný karbonát obecného vzorce:
Rl—o—C—O—CH—СХз
II . I o ci ve kterém
X znamená atom chloru a
R1 je odlišný od skupiny —CH—CC13 .1
Cl a znamená případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený, primární, sekundární nebo terciární alifatický zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalifatický nebo aralifatický zbytek s nejvýše 20 atomy uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty skupiny R1 jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atomy halogenu, skupiny obsahující křemík a nitroskupinu, ve kterém R3 a R4 nezávisle nebo dohromady znamenají obvyklé skupiny přírodních nebo syntetických aminokyselin, v rozpouštědle tvořeném alespoň jedním rozpouštědlem inertním vůči reakčním složkám a zvoleným ze skupiny zahrnující chlorovaná alifatická rozpouštědla, cyklické nebo necyklické ethery, aceton, pyridin, acetonitril, dimethylformamid a alkoholy, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, tvořeného organickou nebo minerální bází, při teplotě —5 až 100 °C.
S výhodou se jako aminokyseliny použije opticky aktivní nebo opticky neaktivní anebo racemické, přírodní nebo syntetické sloučeniny.
S výhodou se použije amino- nebo/a iminokarboxylové kyseliny obecného vzorce
NH—R3—COOH
R4 ve kterém R4 znamená atom vodíku, R3 znamená alifatickou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku nebo aralifatickou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, které jsou substituované nebo nesubstituované a nasycené nebo nenasycené, nebo R3 a R4 jsou spojené a tvoří s atomem dusíku případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený 4- až 6-členný heterocyklus. Obecné substituenty R3 a/nebo R4 jsou s výhodou substituovány blokovanými nebo neblokovanými funkčními skupinami.
Karboxylová skupina aminokyseliny je případně nahražena sulfonovou nebo fosforečnou skupinou.
Aminokyselina může být ve formě derivátu kyseliny.
S výhodou se jako aminokyseliny použije fenylalaninu, prolinu, glycinu, tyrosinu, šeřinu, kyseliny asparagové, ethylglycinátu, fenylglycinu, alaninu, histidinu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu, kyseliny glutamové, threoninu, argininu, cysteinu, lysinu a tryptofanu.
S výhodou rozpouštědlo obsahuje vodu. Zejména je rozpouštědlo tvořeno směsí dioxanu a vody v poměru 1:1.
Uvedená báze se s výhodou zvolí ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, oxid hořečnatý a terciární aminy.
Jako terciárního aminu se s výhodou použije pyridinu nebo triethylaminu.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě až 30 °C.
S výhodou se při reakci udržuje konstantní hodnota pH.
uvede v reakci s amino- a/nebo iminokarboxylovou kyselinou nesoucí alespoň jeden atom vodíku v amino- nebo iminoskupině a mající obecný vzorec:
CXó—CH
Cl
Uvedené nové alfa-chlorované karbonáty se připraví reakcí hydroxylované sloučeniny obecného vzorce R1OH s alfa-chlorovaným chloromravenčanem obecného vzorce
CX3—CH—0—C—Cl
I II
Cl O ve kterém X a R1 mají výše uvedený význam, v prostředí rozpouštědla při teplotě —20 až 50 °C ' v přítomnosti akceptoru kyseliny chlorovodíkové, který se reakční směsi přidává až po zavedení uvedených dvou výchozích látek. Proběhne následující reakce:
R1OH--|-C1—C -O—CH—CX3
O| ’
IICl
-R1—O—C—O CH—CX3;HC1 II I.
OCl
Uvedené prostředí rozpouštědla je tvořeno jedním nebo několika rozpouštědly, která jsou inertní vůči reakčním složkám. S výhodou se používá chlorovaných alifatických rozpouštědel, jako například dichlormethanu nebo dichlorethanu, cyklických nebo necyklických etherů, ketonů, jako například acetonu nebo 2-butanonu, nitrilů nebo alifatických nebo aromatických uhlovodíků.
Jako uvedeného akceptoru kyseliny se obecně používá organické nebo minerální báze. S výhodou se používá pyridinu nebo triethylaminu.
Tato báze se přidává až po zavedení uvedených dvou reakčních složek a s výhodou postupně v menších dávkách.
Reakční teplota se s výhodou pohybuje mezi —5 a 5 °C. Ke konci reakce je možné uvést reakční směs po dobu několika minut až několika hodin na teplotu okolí.
Použité alfa-chlorované chloromravenčanv mohou být připraveny chlorací chloromravenčanů nebo s výhodou fosgenací odpovídajících aldehvdů, jak je to popsáno v evropské patentové přihlášce č. 40 153.
Výchozí sloučeniny a báze se obecně používají ve stechiometrickém množství. Rovněž je možné použít přebytek alkoholu.
Získané karbonáty se snadno izolují obvyklými izolačními metodami.
Tyto karbonáty nebyly dosud popsány nikde v odborné literatuře. Přítomnost skupiny v jejich struktuře z nich činí velmi ojedinělé sloučeniny s velmi specifickými vlastnostmi vhodné jako syntézní meziprodukty.
Reakci, při které dochází k blokování amino- nebo iminoskupiny kyseliny amino nebo iminokarboxylové, lze znázornit následující rovnicí: >
R-—O—C—O—CH—CX3
Cl
-J- H—N—R3—COOH>
R4
- Ri—O—C—N—R3—COOH+CX3CHO-l-HCl
O R4
Tato reakce je překvapující, neboť při ní dochází k eliminaci kyseliny chlorovdíkové nikoliv fixací aminového zbytku na uhlík nesoucí chlor za vzniku:
R1—O—C—O—CH—CX3 + HC1 11 1 4 3
O NR4—R3—COOH jak by se normálně očekávalo a jak k tomu dochází například při reakci následujícího alfa-chlorovaného derivátu a následující kyseliny:
R‘—CH—O—C—O—R“ --I- R‘“COOH I II ci o —R‘—CH—O—C—O—R“
O
O—C—R“‘
O popsané v patentu FR 2 201 870.
Naopak nové alfa-chlorované karbonáty se štěpí uprostřed molekuly a zbytek
R1—O—C— o
se fixuje na dusík aminokyseliny, přičemž vzniká aldehyd CX3CHO.
Jakožto příklady aminokyselin, na které je možno aplikovat způsob podle vynálezu, je možné uvést nejdůležitější aminokyseliny shrnuté v následující tabulce.
Aminokyselina Zkratka Vzorec
Glycin Gly - NH2CH2COOH
Alanin Ala CH3CHCOOH I NH2
Valin Val [CH3)2CHCHCOOH 1 NH2
Leucin Leu (CH3)2CHCH2CHCOOH I NH2
Isoleucin Ileu CH3CH2CH—CHCOOH I I CH3 NH2
Fenylalanin Phe C6H5C H2C HCOOH I NH2
Šeřin Ser HOCH2CHCOOH 1 NH2
Threonin Thr CH3CH—CHCOOH 1 1 OH NH2
Lysin Lys NH2[CH2)4CHCOOH I NH2
á-Hydroxylysin Lys-OH NH2CH2CH (CH2 J2CHCOOH 1 1 OH NH2 NH
Arginin Arg C—NH(CH2)3CHCOOH NH2 NH2
Kyselina asparagová Asp HOOCCH2CHCOOH NH2
Asparagln Asp-NH2 NH2COCH2CHCOOH NH2
Kyselina glutamová Glu HO2C(CH2)2CHCOOH NH2
Glutamin G1U-NH2 NH2CO(CH2)2CHCOOH NH2
Cystein CySH HSCH2CHCOOH I NH2
Cystin CyS CyS S—CH2CHCOOH 1 I 1 NH2 S—GH2CHCOOH NH2
Methionin Met CH3S(CH2)2CHCOOH
NH2
4 9 5 3 8
Aminokyselina
Zkratka
Vzorec
Tyrosin
Tyr
CH2C HCOOH 2 I
NH
Thyroxin
Thy
J
J
CH.CHCOOH í I
Prolin Pro
Λ
CHCOOH
Hydroxyprolin Hypro
Histidin His
Tryptofan Try
HOCH - CH.
/ \ d
CH, CHCOOH '-z / X N
H
CH =· CCH.CHCOOH \ U к ' /
CH
CH,CHCOOH
Cu
H
Jakožto alfa-chlorované karbonáty se s výhodou používají ty karbonáty, ve kterých X znamená chlor a R1 znamená některou z ochranných skupin nejčastěji používaných pro acylaci aminové skupiny aminokyseliny, jako například 1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonáty, 2 ' ,2‘,2‘-trichlorethylkarbonát, 9-fluorenylmethylkarbonát, para-nitrobenzylkarbonát nebo 2-trimethylsilylethylkarbonát. Tyto karbonáty jsou obzvláště vhodné v případě nechráněných hydroxyaminokyselin, jakými jsou například L-serin nebo L-tyrosin. Mimořádně vhodnými jsou zejména 1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonát a terc.butylkarbonát.
Přítomnost činidla vázajícího kyselinu je nezbytná pro eliminaci kyseliny chlorovodíkové, která se tvoří během reakce. Tímto činidlem může být organická nebo minerální báze. Uvedená báze se nejčastěji používá v přebytku, s výhodou asi 1,1 až 3 ekvivalentů. vztaženo na aminovou skupinu, která má být chráněna.
Reakční teplota závisí na povaze použitého rozpouštědla, reaktivitě výchozích sloučenin, jakož i na ostatních reakčních podmínkách. Tato teplota se s výhodou pohybuje mezi 0 a 30 °C.
Nejčastěji se používá atmosférického tlaku. Reakční doba je různá. Obecně se pohybuje mezi 0,5 hodiny a 36 hodinami a nejčastěji je rovna 2 až 6 hodinám.
Výchozí sloučeniny mohou být přidány ve stechiometrickém množství. Nejčastěji se používá přebytku jedné z reakčních složek.
Pořadí zavádění reakčních složek netvoří obligatorní znak vynálezu. Obvykle se zavádí alfa-chlorovaný karbonát až po zavedení aminokyseliny.
Blokované aminokyseliny mohou být snadno izolovány v krystalické formě a případně převedeny na amonnou sůl, například na dicyklohexylamonnou sůl.
Díky novým alfa-chlorovaným karbonátům získaných jednoduchým způsobem z dosažitelných výchozích látek je možné provést blokování ve formě karbamátů aminové nebo/a iminové skupiny rozličných aminokyselin všemi známými ochrannými skupinami. Až doposud to bylo buď nemožné nebo velmi obtížné. Výtěžky jsou vysoké, re249538 akční podmínky jsou mírné a nedochází к racemizaci,
S takto chráněnými aminokyselinami je možné provést všechny reakce na karboxylové skupině, které se obvykle provádí v chemii peptidů (o tom viz například E, Gross a Meienhofer Eds., „The peptides. Analysis, synthesis, biology“ Academie Press, New York—London, sv. 3—1980).
Tyto aminokyseliny jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu potravinářských a farmaceutických produktů. Tak je například možné citovat Aspartamovu syntézu (viz Tetrahedron, sv. 39 č. 24, str. 4 121 až 4 126—1 983. B. Yde et al.j.
V následující části bude vynález ilustrován konkrétními příklady provedení.
Příklad 1
Syntéza 1,2,2,2-tetrachlorethyl- a terc.butylkarbonátu
К roztoku terč.butanolu (3 g; 0,04 molu) v dichlormethanu (50 ml) se přidá najednou 9,9 g (0,04 molu] 1,2,2,2-tetrachlorethylchlormravenčanu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C а к ochlazené směsi se po kapkách přidá 3,2 g (0,04 molu) pyridinu. Reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Potom se přidá 20 ml ledové vody, organická fáze se oddělí a promyje 20 ml ledové vody. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým, načež se odpaří rozpouštědlo. Získá se 11,3 g pevného bílého produktu (výtěžek: 99%), který se rekrystalizuje z petroletheru (výtěžek 87 %; teplota tání produktu: 70 °C), přičemž se získá 9,9 g přečištěného karbonátu.
Teplota varu: 96 °C/866 Pa;
IR vCO = 1 770 cm’1;
NMR-spektrum:
H1 (CDC13, TMS) : 1,5 (s, СНз) 6,7 (s, CH).
Příklad 2
a) Příprava terc.butyloxykarbonyHL-fenylalaninu c- o -c l 1’ CH3 0
COH и
o dobu 6 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se 50 ml vody a provede se extrakce 2 X 20 mililitry octanu ethylnatého. Vodná fáze se okyselí (pH 2 až 3) IN HC1 a extrahuje se 3 X 30 ml octanu ethylnatého. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný produkt se nechá vykrystalizovat z ethylacetátu a petroletheru. Získá se 2,1 g požadovaného karbamátu (výtěžek 79 %);
t. t.: 85 až 87 °C;
t. t.Litt = 86 až 88 °C; optická stáčivost [«-]d20 = +28 (c 1,5 EtOH); [«]d20 Litt = +24,7 (c 1,5 EtOH).
b) Příprava N-terc.butyloxykarbonyl-L-alanínu
Postupuje se jako v příkladu 2a).
Z 1,78 g (20 mmolů) alaninu se získá 3,4 gramu (výtěžek: 90 %) BOC-L-alaninu;
t. t. = 80 až 81 °C;
t. t.L1,t = 83 až 84 °C;
[alo20 = —24,9 (c 2,1 AcOH);
(a]d20líu —22,4 (c 2,1 AcOH).
Příklad 3
Příprava terc.butyloxykarbonyl-L-prolinu
Postupuje se stejně jako v příkladu 2. Z 1,15 g (10 mmolů) L-prolinu se získá 1,95 g (výtěžek 91 %) požadovaného karbamátu;
t. t. = 130 až 131 °C;.
t. t.litt = 132 až 133 °C;
[a]D 20 = _βθ (c 2,0 AcOH); [α]η2%ι = -60,2 (c 2,0 AcOH).
Příklad 4
Příprava terc.butyloxykarbonylglycinu (BOC-Gly)
Postupuje se stejně jako v příkladu 2. Z 0,75 g (10 mmolů) glycinu se získá 1,5 g (výtěžek 86 %) požadovaného karbamátu;
t. t. = 80 až 85 °C;
t. t.Litt = 86 až 88 °C.
Příklad 5
a) Příprava BOC-Gly při řízené hodnotě pH
5,6 g (0,075 molu) glycinu se rozpustí ve 150 ml dioxanu ve formě jako 50% roztoku ve vodě, načež se nastaví pH 4N roztokem sody. Potom se přidá najednou 23,6 g (0,083 molu) 1,2,2,2-tetrachlorethyl- a terc.butylkarbonátu a pH se zdržuje konstantní přídavkem 4N roztoku sody. Po ukončení reakce se přidá 200 ml vody a vodná fáze se
К roztoku L-fenylalaninu (1,65 g; 10 mmolů) ve vodném dioxanu (1:1; 30 ml) se přidá 4,2 ml (30 mmolů) triethylaminu a směs se míchá až do rozpuštění pevného podílu (asi 10 minut). Potom se přidá 2,85 gramů (10 mmolů) terc.butyl- a 1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu a směs se míchá po tědla se provede krystalizace pevného zbytku ze směsi AcOEttpetrolether (40 až 70 °C).
Získá se BOC-glycin, který taje při teplotě až 87 °C.
dvakrát promyje 100 ml ethyletheru. Vodná fáze se potom okyselí 6N HC1 na pH 3 a extrahuje 3 X 200 ml octanu ethylnatého (AcOEt). Po vysušení a odpaření rozpouš-
pH doba (h) spotřebovaná soda výtěžek izolace
(ekv.) (%)
10 5 2 45
9 20 2 71,4
8 30 1 31
b) Postupuje se stejně jako v odstavci a), nokyselin. Získané výsledky jsou shrnu-
přičemž se však použije rozličných ami- ty v následující tabulce:
Amino- pH Výtěžek t. t. Wd20 c/rozpouš-
kyselina (%) (°C) tědlo
Pro 8,6 80 135 až 136 —60,0 2/AcOH
Trp 8,3 74 135 až 140 —21,2 1/AcOH
Asp(OBzl) + 42 98 až 100 — 19,0 2/DMF
His(Tos) 10,0 50 154 +25,4 1/MeOH
Ala 10,1 70 84 —25,5 2/AcOH
Val 9,5 80 78 — 6,0 1/AcOH
Ile 9,5 71 66 + 3,3 1/AcOH
Leu 9,75 95 75 — 27,0 1/AcOH
Met 9,7 75 olej — • —
Glu(OBzl) 9,0 42 132 +13,6 1,1/MeOH
(sůl DCHA)
His(Tos) + 50 154 +25,4 1/MeOH
Tyr(Bzl) 9,8 43 98 až 100 +27,4 2/EtOH
Ser(Bzl) 9,5 74 61 +21,0 2/EtOH 80%
Thr(Bzl) 9,0 76 114 + 1^6,3 1/MeOH
Arg(NO2) 9.5 25 100 až 114 —23,0 1,9/pyridin
Cys(Acm) 9,5 46 — — —
Lys(Z) 10,2 84 olej — —
Příklad 6 [a]D20 = _-8 (c 2,8 MeOH);
[a]+,,., = +13 (c = 3,0 MeOHj.
Příprava terc.butyloxykarbonyl-L-tyrosinu
Příklad 8
1,81 g (10 mmolů j tyrosinu se rozpustí ve 20 ml vodného roztoku dioxanu (1:1) přídavkem 1,4 ml (10 mmolů) triethylaminu a 15 mmolů sody. K roztoku se potom přidá 2,85 g (10 mmolů) terc.butyl- a 1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C.
Dále se postupuje jako v příkladu 2.
Získaný produkt krystalizuje ve formě dicyklohexylamonné soli. Získá se 3,8 g produktu (výtěžek 82 %);
t. t. = 206 °C;
t. t.Lítt = 212 °C.
Příprava kyseliny terc.butyloxykarbonyl-L-asparagové
Postupuje se stejně jako v předcházejícím příkladu.
Z 1,33 g (10 mmolů) kyseliny L-asparagové se získá 1,4 g (výtěžek 60 %) požadované kyseliny;
t. t. = 116 až 118 °C;
t. t.LÍ,t = 114 až 116 °C;
[,a]D20 = —5 (c 1)0 MeOH);
[ a]D 2+u = -6.2 (c 1,0 MeOH).
Příklad 7
Příklad 9
Příprava 1,2,2,2-tetrachlorethyl- a 9-fluorfenylmethylkarbonátu <δ)
Г λ-CivO -C~O ~CH~ CC13
I / Z o ι
O Cl
Příprava terc.butyloxykarbonyl-L-serinu
Postupuje se jako v příkladu 2, přičemž reakční doba činí 24 hodin namísto 6 hodin.
Z 1,05 g (10 mmolů) L-serinu se získá 3,1 g (výtěžek 78 %) požadovaného karbamátu ve formě dicyklohexylamonné soli;
11. = 139 až 140 °C; t. tUtt = 140 až 142 °C;
K roztoku 9-fluorenylmethanolu (4,9 g; 0,025 molu) v 50 ml dichlormethanu se přidá najednou 6,7 g (0,027 molu) 1,2,2,2-tetrachlorethylchlormravenčanu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 2,2 ml pyridinu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin. Ke směsi se potom přidá 50 ml dichlormethanu a organická fáze se dvakrát promyje 50 ml ledové vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalizovat z hexanu, přičemž se získá 9,3 požadovaného karbonátu (výtěžek 98%);
t. t. = 98 až 100 °C; infračervené spektrum:
vC = 1 750 cm1;
NMR-spektrum H1 (CDC13, TMS):
4,5 ppm CH2—O;
6,75 ppm CH—Cl.
O
Příklad 10
Příprava 9-fluorenylmethyloxykarbonyI-L-fenylalaninu
\—t
0,83 g L-fenylalaninu (5 mmolů) se rozpustí ve vodném dioxanu (1:2; 12 ml) obsahujícím 1,4 ml triethylaminu (10 mmolů). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se najednou přidá 2,05 g (5 mmolů) předchozího karbonátu rozpuštěného ve 4 ml dioxanu. Po 2 hodinách při teplotě 0 °C se přidá 20 ml vody a provede se extrakce 2krát 20 ml etheru. Vodná fáze se potom okyselí (pH 2 až 3) 6N .HC1 a extrahuje 3krát 50 ml octanu ethyínatého. Tato fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získaný produkt se nechá vykrystalizovat z octanu ethylnatého a petroletheru, přičemž se získá 1,44 g požadovaného derivátu (výtěžek 75 %).
11. = 178 až 179 °C;
t. t.wiL = 178 až 179 °C (Lítt: L-Lapatsanis et al. Synthesis /1983/ 671).
Příklad 11
Příprava 9-fluorenmethyloxykarbonyl- (L) -prolinu (FMOC-Pro)
Postupuje se stejně jako v příkladu 10. Z 0,58 g (5 mmolů) L-prolinu se získá 1,4 g (výtěžek 83 %) FMOC-L-prolinu;
t. t. = 112 až 113 °C, (t. t.u« = 116 až 117 °C).
Příklad 12 .· CK-OH
Příprava 9-florenmethyloxykarbonyl-L-serinu <p) <2>
Postupuje se stejně jako v příkladu 10, avšak reakce se provádí 24 hodin při teplotě 20 °C. Z 0,53 g (5 mmolů) L-serinu se získá 1,32 g (výtěžek 81 %) FMOC-/L-serinu;
t. t. = 73 až 75 °C;
po rekrystalizaci: t. t. = 83 až 86 °C (t. t.Litt = 86 až 88 °C).
Příklad 13
Příprava 2,2,2--richlorethyl- a l‘,2‘,2‘,2‘-tetrachlorethylkarbonátu
C13—CH2—O—C—O—CH—CC13
II I o Cl
Postupuje se stejně jako v příkladu 1. Ze
14,9 g trichlorethanolu (0,1 molu) se získá 24,1 g (výtěžek 67 %) požadovaného karbonátu;
t. v. = 108 °C/6,6 Pa;
t. t. = 36 °C; infračervené spektrum: CO = 1 770 cm-1; . NMJ^--i^e^l^t:rum H1 (CDC13, TMS):
4,85 (s, CH2),
6,7 (s, CH).
P říklad 14
Příprava trichlorethoxykarbonyl-L-fenylalaninu (TROC-L-Phc)
CH2—C6H5 /
C13C—CH2—O—C—NH—CH
II \
O CO2H
Postupuje se stejně jako v příkladu 10. Z 0,83 g (5 mmolů) L-fenylalaninu a 1,98 g (5,5 mmolu) 2,2,2-trichlorethyl- a l‘,2‘,2‘,2‘-tetrachlorethylkarbonátu se získá 1,43 g (výtěžek 84 °/o) TROC-L-fennlalaninu.
t. t. = 128 až 129 °C (t. t.utt = 129 až 130 °C).
Příklad 15
Příprava trichlorethoxykarbonyl- (L) -šeřinu
...... . CH2—OH / C13C—CH2—O—C—NH—CH
II \
O CO2H
Postupuje se stejně · jako v příkladu 12. Z 0,53 g (5 mmolů) L-serinu a 1,98 g (5,5 mmol) karbonátu z příkladu 13 se získá 1,15 g (výtěžek 82 %) TROC-L-Lerinu;
t. t. = 111 až 113 °C;
t. i.Ltt = 114 až 115 °C.
Příklad 16
Příprava 1,2,2,2-tetrachlorethyl- a 2-trimethylsilylethylkarbonátu (CH3)3Si—CH2—CH2—O—C—O—CH—OC13
II I
O Cl
Postupuje se stejně jako v příkladu 1. Z 5,91 g trimethylsilylethanolu a 12,35 g tetrachlorethylchloromravenčanu se získá 13,6 g (výtěžek 83 °/o) požadovaného produktu; t. v. = 92 až 94 °C/6,6 Pa; infračervené spektrum vCO = 1750 cm-1; NMR-tpektrum H1 (CDC13, TMS externí) =
0,1 (s, CHs—Si)
1,1 (t, CH2—Si)
4,35 (t, CH2—O)
6,7 (s, CH—C1).
Příklad 17
Příprava trimethylsilylethyloxykarbonyi-(L)-fenylalaninu
Postupuje se stejně jako v příkladu 12. Z 0,83 g (5 mmolů) fenylalaninu a 1,8 g (5,5 mmolu) předcházejícího karbonátu se získá 1,4 g (výtěžek 100 %) trimethylsiiyiethoxykarbonyl-L-fenylalaninu ve formě 0leje.
NMR--pektrum H1 (CDC13, TMS):
(s, CH3—Si)
0,9 (t, CH2—Si)
3,0 (CH2—C6H5)
4,0 (t, O—CH2—C—Si)
4,5 (m , CH—N)
CO2
5.2 (s, NH)
7.2 (s, CeHs— H)
8,7 (C—OH)
O
K tomuto oleji rozpuštěnému v 5 ml etheru se přidají 2 ml dicyklohexylaminu a po krystalizací se získá 1,93 g (výtěžek 78 %) dicyklohexylamonné soli;
t. t. = 111 až 112 °C.
Příklad 18
Syntéza p-nitrobenzyl- a 1,2,2,2-tetrachiorethylkarbonátu
3,83 g (25 mmolů) p-nitrobenzylaikohoiu a 6,17 g (25 mmolů) 1,2,2,2-tetrachlorethyichloromravenčanu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá 2,02 ml pyridinu. Směs se míchá při teplotě 10 °C po dobu 4 hodin, načež se k ní přidá 50 ml ledové vody, organická fáze se oddělí a promyje ještě dvakrát 50 ml vody. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo, přičemž se získá 8,7 g požadovaného produktu (výtěžek 96 %).
t. v. = 190 až 195 °C/0,05 mm Hg;
t. t. = 53 až 55 °C (krystalizační rozpouštědlo: vodný ethanol; výtěžek krystalizace:
%).
/ (CH3)Si—CH2—CH2—O—C—NH—CH
II \
CH2—C6H5
CO2H

Claims (13)

1. Způsob blokování amino- nebo iminoskupiny kyseliny amino- nebo iminokarboxylové, vyznačený tím, že se alfa-chlorovaný karbonát obecného vzorce
R1—O—C—O—CH—СХз
O Cl ve kterém
X znamená atom chloru a
R1 je odlišný od skupiny a znamená případně substituovaný, nasycený nebo nenasycený, primární, sekundární nebo terciární alifatický radikál s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloaliřatický nebo aralifatický radikál s nejvýše 20 atomy uhlíku, přičemž substituent nebo substituenty skupiny R1 jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atomy halogenu, skupiny obsahující křemík a nitroskupinu, uvede v reakci s kyselinou amino- a/nebo iminokarboxylovou, obsahující alespoň jeden atom vodíku vázaný na amino nebo iminoskupinu a mající obecný vzorec
NH—R3—COOH
R4 ve kterém
R3 a R4 nezávisle nebo dohromady znamenají obvyklé skupiny přírodních nebo syntetických aminokyselin, v prostředí rozpouštědla tvořeného alespoň jedním rozpouštědlem inertním vůči reakčním složkám a zvoleným ze skupiny zahrnující chlorovaná alifatická rozpouštědla, cyklické nebo necyklické ethery, aceton, pyridin, acetonitril, dimethylformamid a alkoholy, v přítomnosti akceptoru kyseliny tvořeného organickou nebo minerální bází při teplotě —5 až 100 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako aminokyseliny použije přírodní nebo syntetické, opticky aktivní nebo neaktivní anebo racemické sloučeniny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako aminokyseliny použije aminokyseliny uvedeného vzorce, ve kterém R4 znamená atom vodíku, R3 znamená alifatický radikál s 1 až 20 atomy uhlíku nebo aralifatický radikál se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž uvedené radikály jsou substituované nebo nesubstituované, nasycené nebo nenasycené, nebo R3 a R4 jsou spojené a tvoří s atomem dusíku 4- až 6-členný heterocykl, který je nasycený nebo nenasycený a případně substituovaný.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že R3 a/nebo R4 jsou substituované blokovanými nebo neblokovanými funkčními skupinami.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že karboxylové skupina aminokyseliny je nahražena sulfonovou nebo fosforečnou skupinou.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že aminokyselina se použije ve formě derivátu kyseliny.
7. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako aminokyseliny použije fenylalaninu, prolinu, glycinu, tyrosinu, šeřinu, kyseliny asparagové, ethylglycinátu, fenylglycinu, alanínu, histidinu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu, kyseliny glutamové, threoninu, argininu, cysteinu, lysinu nebo tryptofanu.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že prostředí rozpouštědla obsahuje vodu.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že prostředí rozpouštědla je tvořeno směsí dioxanu a vody v poměru 1: 1.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že báze je zvolena ze skupiny zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, oxid horečnatý nebo terciární aminy.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačený tím, že se jako terciárního aminu použije pyridinu nebo triethylaminu.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 30 ,OC.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se udržuje konstantní hodnota pH.
CS851137A 1984-02-16 1985-02-18 Method of amino-or iminocarboxylicc acid's amini-or iminogroup blocking CS249538B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8402328A FR2559764B1 (fr) 1984-02-16 1984-02-16 Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS249538B2 true CS249538B2 (en) 1987-03-12

Family

ID=9301084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851137A CS249538B2 (en) 1984-02-16 1985-02-18 Method of amino-or iminocarboxylicc acid's amini-or iminogroup blocking

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4652665A (cs)
EP (1) EP0154581B1 (cs)
JP (2) JPH0699369B2 (cs)
CN (1) CN85101227A (cs)
AT (1) ATE34973T1 (cs)
CA (1) CA1244452A (cs)
CS (1) CS249538B2 (cs)
DE (1) DE3563205D1 (cs)
DK (1) DK168332B1 (cs)
ES (1) ES8602593A1 (cs)
FI (1) FI87194C (cs)
FR (1) FR2559764B1 (cs)
HU (2) HU196738B (cs)
IE (1) IE58113B1 (cs)
IL (1) IL74302A (cs)
SG (1) SG86188G (cs)
SU (1) SU1375123A3 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2574075B1 (fr) * 1984-12-04 1987-09-18 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention
FR2586415B1 (fr) * 1985-08-23 1987-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveaux halogenoformiates de dihalogeno-2,2 vinyle, leur procede de preparation et leurs applications
US5202454A (en) * 1986-07-11 1993-04-13 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the manufacture of 1-bromoalkyl hydrocarbyl carbonates
US5227497A (en) * 1988-04-04 1993-07-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing N2 -(1-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysine derivative
US4942248A (en) * 1988-12-01 1990-07-17 Ppg Industries, Inc. Tertiary-alkyl esters of 1H-benzotriazole-1-carboxylic acids
WO2014171398A1 (ja) * 2013-04-19 2014-10-23 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 アルキルベンゼン組成物およびアルキルベンゼスルホン化物の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE121223C (cs) *
GB828871A (en) * 1957-07-12 1960-02-24 Shell Res Ltd Herbicidal compositions
US3467690A (en) * 1965-05-12 1969-09-16 Lilly Co Eli 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters
DE1543630A1 (de) * 1966-12-23 1969-07-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von tert. Butyloxycarbonylderivaten von Aminosaeuren
US3875207A (en) * 1967-01-25 1975-04-01 Ciba Geigy Corp Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
US3944590A (en) * 1967-01-25 1976-03-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses
GB1426717A (en) * 1972-03-13 1976-03-03 Astra Laekemedel Ab Penicillins
LU80207A1 (de) * 1978-09-07 1980-04-21 H Kalbacher Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores

Also Published As

Publication number Publication date
DK70285A (da) 1985-08-17
FI87194B (fi) 1992-08-31
ATE34973T1 (de) 1988-06-15
IE850316L (en) 1985-08-16
DK70285D0 (da) 1985-02-15
DK168332B1 (da) 1994-03-14
CN85101227A (zh) 1987-01-24
FR2559764B1 (fr) 1988-01-29
FR2559764A1 (fr) 1985-08-23
FI850589L (fi) 1985-08-17
FI87194C (fi) 1992-12-10
SU1375123A3 (ru) 1988-02-15
DE3563205D1 (en) 1988-07-14
EP0154581B1 (fr) 1988-06-08
EP0154581A1 (fr) 1985-09-11
JPH06184059A (ja) 1994-07-05
SG86188G (en) 1989-09-01
HU194813B (en) 1988-03-28
JPH0713029B2 (ja) 1995-02-15
FI850589A0 (fi) 1985-02-13
IE58113B1 (en) 1993-07-14
JPS60237050A (ja) 1985-11-25
US4652665A (en) 1987-03-24
JPH0699369B2 (ja) 1994-12-07
ES540448A0 (es) 1985-12-01
US4960881A (en) 1990-10-02
ES8602593A1 (es) 1985-12-01
CA1244452A (en) 1988-11-08
IL74302A (en) 1989-01-31
IL74302A0 (en) 1985-05-31
HUT37383A (en) 1985-12-28
HU196738B (en) 1989-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR970002229B1 (ko) 우레탄-보호된 아미노산-n-카르복시무수물
CS249538B2 (en) Method of amino-or iminocarboxylicc acid&#39;s amini-or iminogroup blocking
KR930004360B1 (ko) 카르밤산 유도체의 제조방법
EP0562659B1 (fr) Procédé de synthèse peptidique et nouveaux intermédiaires de synthèse
RU2362766C2 (ru) Способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
Honda et al. t-Amyloxycarbonyl as a New Protecting Group in Peptide Synthesis. IV. Synthesis and Use of t-Amyl Azidoformate
WO2005007634A1 (en) 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-triazines and derivatives thereof for amide and ester bond formation
JPH11349567A (ja) ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用
US5962722A (en) α-hydrazino acid derivatives and method for making same
FR3118035A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs
FR2559767A1 (fr) Procede de fabrication d&#39;amino-acide a fonction amine protegee
US3984417A (en) Method of producing active amino acid esters
EP0225311A2 (fr) Dérivés d&#39;acide amino-4 butanoîque, leur procédé de préparation et leur utilisation
JPH06192207A (ja) ウレタン化合物の製造方法
FR2666086A1 (fr) Fluorures d&#39;acides amines et leur utilisation pour la preparation des peptides.
HU221596B (hu) Eljárás N-Z-védett-aminosavak N-alkilezésére
KR20010053804A (ko) ｔ-부톡시카보닐화된 아민의 제조방법
KR20010053805A (ko) ｔ-부톡시카보닐화된 아미노산 또는 아미노알콜의 제조방법
FR2647453A1 (fr) Nouveau tripeptide, son procede de preparation et son utilisation
HK1007744B (en) Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides