FR3118035A1 - Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs - Google Patents
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Abstract
Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs. Elle concerne également une nouvelle utilisation d’un agent de couplage peptidique. Le procédé selon l’invention permet d’obtenir les composés NCAs à partir d’acides-α-aminés, dans des conditions réactionnelles douces et non-racémisantes, et en absence de réactifs contraignants d’utilisation, tel que le phosgène, pouvant conduire à la formation de sous-produits non-désirables. (pas de figures)
Description
L’invention concerne un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs. Elle concerne également une nouvelle utilisation d’un agent de couplage peptidique.
Les composés N-carboxyanhydrides, ou NCAs sont des dérivés chimiques à haute valeur ajoutée industriellement utilisés notamment dans la production de médicaments, ou de polymères. Les NCAs sont par exemple des intermédiaires de choix pour la synthèse de peptides dans des conditions écologiques "sans solvant".
La synthèse de composés NCAs s’effectue traditionnellement avec du phosgène ou un dérivé de phosgène. Or, l’utilisation de ces réactifs est problématique et nécessite des précautions et des installations particulières, notamment de par leur toxicité et dangerosité. De plus, cette stratégie conduit à la formation concomitante d’HCl, difficile à supprimer du produit NCA, en particulier lors d’un procédé à grande échelle. Or, la présence d’HCl résiduel dans le produit NCA peut donner lieu à des réactions parasites lors de son utilisation, par exemple dans un procédé de polymérisation.
Quelques synthèses alternatives existent, permettant d’éviter le phosgène. Parmi ces méthodes on peut citer l’utilisation de carbonyldiimidazole, ou de carbonate de diphényle. Ces méthodes ne sont pas industriellement applicables, car la présence de produits secondaires, l’imidazole et le phénol respectivement, complique la purification du produit NCA synthétisé. Une autre méthode, impliquant une réaction de nitrosation, conduit à la formation concomitante de monoxyde d’azote, composé toxique.
Il existe donc à ce jour un réel besoin d’alternatives de préparation de composés NCAs, notamment des procédés respectueux de l’environnement, et permettant d’obtenir les produits avec un bon rendement et une excellente pureté chimique.
Un des buts de l’invention est d’utiliser le réactif anhydride propylphosphonique dans la préparation de composés NCAs.
Un des buts de l’invention est de fournir un nouveau procédé de synthèse de composés NCAs, sans la formation concomitante d’HCl.
Un autre but de l’invention est de fournir un procédé de synthèse de composés NCAs, en absence de phosgène, ou d’un de ses dérivés.
Un des buts de l’invention est de fournir les composés NCAs avec une bonne pureté chimique et stéréochimique.
Un autre but de l’invention est de fournir de nouveaux composés NCAs.
Un autre but de l’invention est de pouvoir utiliser les composés NCAs grâce à leur pureté chimique améliorée, notamment comme intermédiaires de synthèse dans la préparation d’un polymère ou d’un composé UNCA.
Un premier objetde la présente invention est l’utilisation de l’anhydride d’acide propane-phosphonique pour la préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement tert-butyloxycarbonyle.
Les Inventeurs ont trouvé de façon surprenante que les acides-α-aminés peuvent être transformés en composés NCAs, par l’action de l’anhydride propylphosphonique. Cette transformation permet ainsi d’obtenir lesdits composés NCAs avec des bons rendements, et d’excellentes puretés chimiques et stéréoisomériques.
La transformation est d’autant plus surprenante que d’autres agents classiquement utilisés dans la chimie des peptides, tels que le DCC, le BOP ou l’HATU, ne conduisent pas, ou très peu à la formation de NCAs.
Les Figures 1 et 2, attestent de la pureté excellente avec laquelle les composés NCAs selon l’Invention sont obtenus.
Par «anhydride d’acide propane-phosphonique» on entend une molécule dont la structure est représentée ci-dessous. Il s’agit d’un anhydride de l’acide propylphosphonique, qui se présente sous la forme d’un trimère cyclique sur lequel des groupes propyle sont liés aux atomes de phosphore.
Structure chimique de l’anhydride d’acide propane-phosphonique
IUPAC : 2,4,6-trioxyde de 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2λ5,4λ5,6λ5-trioxatriphosphinane
Le réactif est commercialement disponible, sous le nom T3P®, en solution à 50 w/w% dans plusieurs solvants, comme de l’acétate d’éthyle, du diméthylformamide, du toluène, ou du tétrahydrofurane.
Par «alkyle linéaire en C 1 à C 20 » il faut entendre un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, choisi parmi : méthyle en C1, éthyle en C2, propyle en C3, butyle en C4, pentyle en C5, hexyle en C6, heptyle en C7, octyle en C8, nonyle en C9, décyle en C10, undécyle en C11, dodécyle en C12, tridécyle en C13, tétradécyle en C14, pentadécyle en C15, hexadécyle en C16, heptadécyle en C17, octadécyle en C18, nonadécyle en C19, eicosyle en C20,
notamment un groupe alkyle linéaire en C1à C10, en particulier un groupe alkyle linéaire en C1à C5.
Par «alkyle ramifié», il faut comprendre un groupe alkyle linéaire tel que défini ci-dessus comprenant des substituants choisis parmi les groupes d’alkyles linéaires définis ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d’être ramifiés. Parmi les groupes alkyles ramifiés on peut notamment citer un groupeiso-propyle,sec-butyle,iso-butyle,tert-butyle,sec-pentyle,iso-pentyle,iso-hexyle,iso-heptyle,iso-octyle,iso-nonyle etiso-décyle.
Les composés «NCAs», ou N-CarboxyAnhydrides d’α-aminoacides, ont des composés comprenant le motif représenté ci-dessous. Ces composés peuvent porter un ou plusieurs substituants sur le carbone en α de la fonction carbonyle, ainsi que sur l’atome d’azote.
Dans le cadre de la présente invention, ces composés NCAs sont préparés à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé comprenant un motif représenté ci-dessous, et dans lequel R représente un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié.
Le groupe R est de préférentiellement un groupetert-butyle, donnant lieu à un composé acide-α-aminé N-protégé dont la fonction amine en α est protégée par un groupement Boc.
Dans le cas où le composé NCA porte un substituant autre qu’un atome d’hydrogène sur l’azote, ce substituant est également présent sur les molécules acides-α-aminées correspondantes.
La fonction acide carboxylique présente dans le composé acide-α-aminé N-protégé susmentionné est optionnellement sous la forme de carboxylate, notamment sous la forme d’un sel de sodium, d’un sel de potassium, ou un sel de lithium.
Une classe spécifique de composés NCAs sont les composés UNCAs, ou N-Uréthane-CarboxyAnhydrides d’α-aminoacides. Ces composés comportent, sur l’atome d’azote du cycle NCA, un groupement uréthane. Les composés UNCAs, comme les autres composés NCAs, peuvent comprendre des substituants supplémentaires sur le carbone du cycle NCA.
La présente invention permet également d’obtenir cette classe spécifique de composés NCAs. Il convient dans ce cas, d’utiliser un acide-α-aminé doublement N-protégé sur la fonction amine en α, sous forme de dicarbamate. Ainsi, un acide-α-aminé N-(Boc)2, N-(Boc)(Cbz) ou N-(Boc)(Fmoc) peut par exemple être utilisé.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait :
- soit en présence d’une base organique, à température ambiante,
- soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
La préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé, selon la présente invention s’effectue de préférence en présence d’une base organique, ladite base étant capable de favoriser la réaction. Cependant, la réaction a également lieu en absence d’une base organique, mais elle est plus lente. Il conviendrait dans ce cas de chauffer le milieu réactionnel, afin d’augmenter la cinétique de la réaction, et d’obtenir des temps de réaction compatibles avec un procédé industriel.
Dans le cas de la présence d’une base organique, la réaction a lieu à «température ambiante» c’est-à-dire à une température comprise de 20 à 30 °C, en particulier d’environ 25 °C.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la base organique est une base azotée, notamment choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, laN-diméthylaminopyridine, laN-méthylmorpholine ou la pyridine, de préférence la pyridine.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait :
- soit en présence d’une base organique, à température ambiante,
ladite base organique étant notamment choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N-diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine,
- soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique.
Parmi les solvants organiques utilisables dans la préparation d’un composé NCA, selon la présente invention, on peut citer, de façon non-limitante, l’acétate d’éthyle, l’acétate de butyle, le tétrahydrofurane, le 2-méthyltetrahydrofurane, le toluène, leN,N-diméthylformamide, le chlorobenzène, le chlorure de méthylène ou l’acétonitrile.
Le solvant organique est en particulier choisi en fonction de la disponibilité commerciale du réactif anhydride d’acide propane-phosphonique, qui est notamment, commercialisé en solution à 50% dans de l’acétate d’éthyle, ou du diméthylformamide.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne donc une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le solvant organique est choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, notamment l’acétate d’éthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
La quantité d’anhydride d’acide propane-phosphonique est notamment de 1, 2, ou 3 équivalents, en présence d’une base organique, et notamment de 2, 3 ou 4 équivalents en absence d’une base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 1 à 3 équivalents-molaire, de préférence de 3 équivalents-molaire.
On entend également par «de 0,25 à 3 équivalents-molaire», les gammes suivantes : de 0,25 à 2, de 0,25 à 1, de 0,25 à 0,5, de 0,5 à 3, de 1 à 2, ou de 0,5 à 2.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle :
- la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, et/ou
- la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et/ou
- l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
Une quantité inférieure à 1 équivalent de base, par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, peut être utilisée. Cependant, une quantité stœchiométrique, ou supérieure à la valeur stœchiométrique, de base organique permet d’augmenter la cinétique de la réaction, afin de pouvoir atteindre des temps de réaction compatibles avec un procédé industriel.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est de Formule 1 :
dans laquelle :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- alkényle en C2à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un halogène, notamment un atome de fluor,
lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R5, dans lequel R5est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R6, dans lequel R6est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R7, dans lequel R7est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR13R14, dans lequel R13et R14sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R17, dans lequel R17est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R18, dans lequel R18est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R19, dans lequel R19est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR25R26, dans lequel R25et R26sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1et R2pouvant former un cycle,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être le deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Par groupe «alkényle linéaire en C 2 à C 20 » il faut entendre : une chaîne alkyle linéaire comprenant de deux à 20 atomes de carbone, comprennent une ou plusieurs double(s) liaison(s) carbone-carbone. Notamment une chaîne alkyle linéaire de 3 à 15 atomes de carbone, de 3 à 10 atomes de carbone, de 5 à 20 atomes de carbone, de 10 à 20 atomes de carbone, ou de 5 à 15 atomes de carbone.
Par groupe «alkényle ramifié» il faut comprendre un groupe alkényle tel que défini ci-dessus, comprenant des substituants choisis parmi la liste des groupes alkyles linéaires définie ci-dessus, lesdits groupes alkyles linéaires étant également susceptibles d’être ramifiés.
Par groupe «cycloalkyle en C 3 à C 10 » il faut entendre un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, choisi parmi : cyclopropyle en C3, cyclobutyle en C4, cyclopentyle en C5, cyclohexyle en C6, cycloheptyle en C7, cyclooctyle en C8, cyclononyle en C9, ou cyclodécyle en C10.
Par groupe « hétérocycloalkyle en C 3 à C 10 » il faut entendre un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, et comprenant de plus, un ou plusieurs hétéroatomes dans le cycle, en particulier 1 ou 2 hétéroatome(s).
Le terme «aryle» désigne un groupe aromatique comprenant 5 à 16 atomes de carbone au sein du cycle aromatique, notamment de 6 à 12 atomes de carbone, en particulier comprenant 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 atomes de carbone. Les groupes aryles selon la présente invention peuvent également être substitués, notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1à C10, un groupe O-alkyle linéaire ou ramifié en C1à C10.
Phényle, anisyle et naphtyle,o-tolyle,m-tolyle,p-tolyle,o-xylyle,m-xylyle,p-xylyle, sont des exemples de groupes aryles selon la présente invention.
Le terme «hétéroaryle» désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus, comprenant des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S au sein du cycle aromatique.
Pyridyle, imidazoyle, indolyle, ou furanyle sont des exemples de groupes hétéroaryles selon la présente invention.
Au sens de la présente invention, l’expression «R 1 et R 2 pouvant former un cycle» désigne des composés spirocycliques, de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, comme suit, pour la Formule générale 3, dans laquelle R3est tel que défini ci-dessus.
Les composés NCAs de Formules 4, 5 et 6 sont des exemples spécifiques de composés spirocycliques selon la présente invention, comprenant respectivement un cycle cyclopropyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle.
L’expression «ledit groupement R 3 pouvant former un cycle avec R 1 ou R 2 » désigne la formation d’un composé polycyclique, illustrée, de façon non-limitante, par les composés NCAs 7 à 9 suivants :
Lorsque le composé NCA comporte un isotope13C, ou plusieurs isotopes13C, ledit isotope se trouve soit sur une des fonctions carbonylées du cycle NCA, soit sur la chaîne latérale, représentée par R1et/ou R2dans la Formule 1. L’isotope13C est de préférence présent sous forme de13C=O.
Lorsque le composé NCA comporte un isotope deutérium, D, ou plusieurs isotopes D, le(s)dit(s) isotope(s) se trouve(nt) de préférence sur une position non-énolisable du cycle NCA, ou sur une position non-échangeable de la chaîne latérale, représentée par R1et/ou R2dans la Formule 1.
L’expression «les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations» se rapporte aux centres asymétriques formés par la configuration des groupements R1et R2(Formules 10 et 11 ci-dessous), mais aussi à ceux éventuellement présents sur lesdits groupements R1et R2. Cette situation est illustrée par la Formule 12 ci-dessous, dans laquelle le groupement R1est un atome d’hydrogène, et le groupement R2comporte un centre asymétrique racémique. Dans cet exemple, le carbone portant les groupements R1et R2est de configuration S.
La stéréochimie des molécules NCAs est déterminée par la stéréochimie de l’acide-α-aminé N-protégé à partir duquel le composé NCA est formé.
Le composé de Formule 1 est de préférence diastéréoisomériquement pur, l’excès diastéréoisomérique étant supérieur à 80%.
On entend également par «supérieur à 80%», supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
Le composé de Formule 1 est de préférence énantiomériquement pur, l’excès énantiomérique étant supérieur à 80%, l’acide-α-aminé N-protégé de départ étant notamment de configuration L.
On entend également par «supérieur à 80%», supérieur à 90%, supérieur à 95%, supérieur à 98% et en particulier supérieur à 99%.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un atome de fluor,
lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1et R2pouvant former un cycle,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
lesdits alkyle ou alkyle-aryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
lesdits alkyle-aryle ou hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un atome de fluor,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou hétéoraryle, pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C10, linéaire ou ramifié,
- 3-méthylindole,
ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est un groupement t-butyle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11est H, et le radical -C(O)R12est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou 3-méthylindole pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R3est un atome d’hydrogène.
Selon ce mode de réalisation particulier, le composé de Formule 1 a la structure de la Formule 13 :
dans laquelle R1et R2sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R1et R2sont identiques, et sont notamment un méthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que R1et R2forment un cycle.
Ce mode de réalisation a été illustré ci-dessus par les composés NCAs de Formules 3 à 6.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel qu’un de R1ou R2est un atome d’hydrogène.
Selon ce mode de réalisation particulier, le composé de Formule 1 a la structure de la Formule 14, ou de la Formule 14’ :
dans laquelle R1, R2et R3sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle au moins un des groupements R1ou R2, comporte au moins un groupement protecteur des fonctions acides carboxyliques, des fonctions amines, des fonctions thiols, des fonctions guanidines, des fonctions amides et/ou des fonctions alcools, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
Les groupements protecteurs utilisables selon la présente invention sont tout groupement protecteur disponible à l’homme de l’art (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4thedition, Wiley).
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi :
l’alanine-NCA, l’arginine-NCA, l’asparagine-NCA, l’acide aspartique-NCA, la cystéine-NCA, la glutamine-NCA, l’acide glutamique-NCA, la glycine-NCA, l’histidine-NCA, l’isoleucine-NCA, la leucine-NCA, la lysine-NCA, la méthionine-NCA, la phénylalanine-NCA, la proline-NCA, la serine-NCA, la thréonine-NCA, le tryptophane-NCA, la tyrosine-NCA, la valine-NCA, l’acide-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique-NCA, (Tic-NCA), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque-NCA (Aib-NCA), et la norleucine-NCA (Nle-NCA),
lesdits composés NCAs étant optionnellement protégés, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
La présente invention concerne également une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est un composé UNCA, notamment un composé UNCA de structure suivante :
dans laquelle R’ est choisie parmi un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle, ou un groupe aryle-méthyle, notamment un groupe benzyle ou un groupe fluorénylméthyle,
dans laquelle R1et R2sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi les structures suivantes :
Un deuxième objetde la présente invention est un procédé de préparation d’un composé NCA, comprenant :
- une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé,
avec de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et
optionnellement une base organique,
dans un solvant organique,
pour obtenir ledit composé NCA,
dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
- une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
- une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique.
De façon alternative, le procédé de la présente invention peut être mis en œuvre dans un dispositif de chimie en flux.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne donc un procédé tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant mis en œuvre en flux continu.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant en outre, après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux.
Le lavage aqueux permet notamment de supprimer l’acide propylphosphonique formé lors de la réaction.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant en outre une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact est effectuée pour une durée de 1 à 24 heures, notamment d’environ 2 heures.
Le procédé selon la présente invention permet en général d’obtenir une conversion totale après 2 heures de réaction. Le temps de réaction peut cependant être plus long si l’analyse d’un aliquot démontre la présence d’acide-α-aminé N-protégé de départ.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique, ladite base organique étant une base azotée, notamment choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, laN-diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le solvant organique est choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, notamment l’acétate d’éthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 2 équivalents-molaire.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, notamment de 1 à 3 équivalents-molaire, de préférence de 3 équivalents-molaire.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, en présence d’une base organique, dans lequel la base est de la pyridine à raison de 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 2 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et dans lequel l’étape d’agitation est effectuée à température ambiante.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et dans lequel l’étape d’agitation est effectuée à une température comprise de 50 à 80 °C, en absence d’une base organique.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé NCA, tel que défini ci-dessus, comprenant :
- une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé avec :
de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et
optionnellement une base organique, notamment une base azotée, en particulier choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la diisopropyléthylamine, la N-diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine,
dans un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide,
pour obtenir ledit composé NCA,
et optionnellement :
- après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux, et/ou
- une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation,
dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé NCA, tel que défini ci-dessus, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
- une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique, ou
- une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique,
ledit procédé étant éventuellement mis en œuvre en flux continu.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel ledit composé NCA est de Formule 1-A, préparé à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé de Formule 2-A, selon le schéma réactionnel suivant :
Formule 1-A dans laquelle :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- alkényle en C2à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un halogène, notamment un atome de fluor,
lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R5, dans lequel R5est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R6, dans lequel R6est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R7, dans lequel R7est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR13R14, dans lequel R13et R14sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R17, dans lequel R17est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R18, dans lequel R18est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R19, dans lequel R19est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR25R26, dans lequel R25et R26sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1et R2pouvant former un cycle,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée,
et Formule 2-A dans laquelle R1, R2et R3sont tels que définis ci-dessus pour la Formule 1-A, et dans laquelle R33représente un groupement alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle.
Lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
La fonction acide carboxylique présente dans le composé de Formule 2-A est optionnellement sous la forme de carboxylate, notamment sous la forme d’un sel de sodium, d’un sel de potassium, ou un sel de lithium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un atome de fluor,
lesdits alkyle, alkyle-aryle ou alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
lesdits aryle, alkyle-aryle, hétéroaryle et alkyle-hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
R1et R2pouvant former un cycle,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
R33représente un groupement alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle,
ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
lesdits alkyle ou alkyle-aryle pouvant être substitués sur au moins un carbone du radical alkyle par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
lesdits alkyle-aryle ou hétéroaryle pouvant être substitués sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un atome de fluor,
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
R33représente un groupement alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle,
ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, et/ou hétéroaryle du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1et R2représentent indépendamment :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C10, linéaire ou ramifié,
- 3-méthylindole,
ledit alkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
- O-R4, dans lequel R4est un groupement t-butyle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11est H, et le radical -C(O)R12est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
R3représente :
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
R33représente un groupement tert-butyle,
ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou 3-méthylindole, du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel R3est un atome d’hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel R1et R2sont identiques, et représentent notamment un méthyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel un de R1ou R2est un atome d’hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel R1ou R2forment un cycle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel au moins un des groupements R1ou R2comporte au moins un groupement protecteur, des fonctions acides carboxyliques, des fonctions amines, des fonctions thiols, des fonctions guanidines, des fonctions amides et/ou des fonctions alcools, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, comprenant :
- une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé,
avec de l’anhydride d’acide propane-phosphonique, et
optionnellement une base organique,
dans un solvant organique,
pour obtenir ledit composé NCA,
et optionnellement
- une étape de purification par au moins un lavage aqueux,
et optionnellement
- une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation,
dans lequel ledit composé acide-α-aminé est N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé acide-α-aminé est choisi parmi :
l’alanine, l’arginine, asparagine, l’acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l’acide glutamique, la glycine, l’histidine l’isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, l’acide-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique (Tic), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque (Aib), et la norleucine (Nle),
ledit composé acide-α-aminé étant N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle,
lesdits acides-aminés- étant optionnellement protégés, sur la chaîne latérale, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan).
La présente invention concerne également un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel le composé NCA est un composé UNCA, notamment un composé UNCA de structure suivante :
dans laquelle R’ est choisie parmi un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle, ou un groupe aryle-méthyle, notamment un groupe benzyle ou un groupe fluorénylméthyle,
dans laquelle R1et R2sont tels que définis ci-dessus.
Un troisième objetde la présente invention est un composé NCA, tel qu’obtenu par le procédé tel que défini ci-dessus.
Le procédé de préparation d’un composé NCA selon l’invention permet de disposer de composés NCAs d’excellentes puretés, et dépourvus de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvus d’acide chlorhydrique. Le procédé permet également d’éviter des contaminations observées lorsque le composé NCA est préparé dans des conditions de nitrosation.
Ces produits de décomposition peuvent nuire dans certaines utilisations des composés NCAs, notamment dans la synthèse d’un peptide, où la présence de résidus d’acide chlorhydrique par exemple est gênante.
Cependant, de tels composés selon la présente invention peuvent être salifiés, après leur isolement, lors d’une étape de salification dans laquelle le composé NCA est mis en présence d’un acide par exemple tel que l’acide chlorhydrique ou l’acide triflique, non nucléophile. Il s’agit toutefois de la salification d’une fonction salifiable sur la chaîne latérale, et non pas de l’azote du cycle NCA dont les formes salifiées sont instables.
Un quatrième objetde la présente invention est un nouveau composé NCA, choisi parmi les structures suivantes :
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un nouveau composé NCA tel que défini ci-dessous, choisi parmi :
Un cinquième objetde la présente invention est une solution comprenant un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou un composé NCA tel que défini ci-dessus, ladite solution étant dépourvue de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvue d’acide chlorhydrique.
Un sixième objetde la présente invention est l’utilisation d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessous, dans la préparation d’un polypeptide, d’un oligopeptide ou d’un dendrimère.
Un septième objetde la présente invention est un procédé de préparation d’un polypeptide, comprenant une étape de mise en contact d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessus, avec un initiateur de polymérisation, notamment choisi parmi les amines, en particulier de l’arginine.
Un huitième objetde la présente invention est un polypeptide, tel qu’obtenu par le procédé de préparation d’un polypeptide tel que défini ci-dessus.
Un neuvième objetde la présente invention est un procédé de préparation d’un composé UNCA, comprenant une étape de mise en contact d’un composé NCA préparé selon le procédé tel que défini ci-dessus, ou d’un composé NCA tel que défini ci-dessus, avec :
- soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur tert-butyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le (Boc)2O et le Boc-OSu,
pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Boc,
- soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le Cbz-Cl et le Cbz-OSu,
pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Cbz,
- soit un réactif permettant d’introduire un groupement protecteur fluorénylméthyloxycarbonyle, notamment choisi parmi le Fmoc-Cl et le Fmoc-OSu,
pour obtenir un composé UNCA protégé sur l’atome d’azote du cycle NCA par un groupement -Fmoc.
Selon ce mode de réalisation, le composé NCA de départ comporte un cycle NCA dans lequel l’atome d’azote est sous la forme -NH, permettant d’introduire un substituant.
Les exemples et Figures suivants illustrent l’invention, sans en limiter la portée.
La Figure 1 représente les données analytiques obtenues pour le composé (L)Trp(Boc)-NCA de l’exemple 2. A représente le spectre RMN du proton, B représente le chromatogramme LC, et C représente le spectre de masse.
Exemples
Matériels et Méthodes
Les réactifs et solvants ont été utilisés tels que procurés auprès de fournisseurs commerciaux, et sans purification supplémentaire. Les spectres RMN13C et1H, dans le DMSO-d6et le CDCl3ont été effectués sur un spectromètre Bruker AVANCE 600 MHz, équipé d'une cryosonde BBFO hélium à 298 K. Les déplacements chimiques (δ) sont rapportés en parties par million en utilisant des solvants résiduels non-deutérés comme références internes. Les spectres ont été traités et visualisés avec Topspin 3.2 (Bruker Biospin).
Les analyses LC/MS ont été réalisées à l'aide d'une colonne à phase inversée Chromolith Flash 25 x 4,6 mm C18. Un débit de 3 ml/min et un gradient de (0 à 100%) de B sur 2,5 min ont été utilisés. Eluant A : eau/0,1% HCO2H ; éluant B : acétonitrile/0,1% HCO2H. La détection UV a été effectuée à 214 nm. Les spectres de masse électrospray ont été acquis à un débit de solvant de 200 µL/min. De l'azote a été utilisé à la fois pour le gaz de nébulisation et de séchage. Les données ont été obtenues dans un mode de balayage allant de 100 à 1000 m/z ou de 250 à 1500 m/z à des intervalles de 0,7 s.
Exemple 1 : Procédure générale de la synthèse des composés NCAs – en présence de pyridine
Du Boc-AA-OH (1 éq), a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle ou du diméthylformamide. De la pyridine (3 éq) a été additionnée, suivi de T3P®/AcOEt 50% (2 éq), goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures, et l’avancement de la réaction a été analysée par HPLC et LC/MS. Le mélange réactionnel a été dilué dans de l’acétate d’éthyle et lavé deux fois avec de l’eau froide, puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu a été purifié par recristallisation.
Les composés des exemples 2 à 18 ci-après ont été préparés selon ce mode-opératoire général, en utilisant de l’acétate d’éthyle comme solvant de réaction et sur une échèle d’1 gramme d’acide aminé de départ.
Exemple 2 : préparation de (L)Trp(Boc)-NCA
Rendement 81%
Solide blanc, pf 152-153 °C, [α]20 D(c 1.00, CH2Cl2) = -49,1°, RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (brd,J= 8 Hz, 1H), 7.43-7,37 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 4.50-4.44 (dd,J= 3.64, 8.64 Hz, 1H), 3.33-3.25 (dd,J= 3.64, 14.69 Hz, 1H), 3.03-3.93 (dd,J= 8.64, 14.69 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 168.8, 152.0, 149.4, 135.5, 129.3, 125.0, 124.8, 122.9, 118.4, 115.6, 113.1, 84.3, 57.6, 28.1, 27.7, LC/MS (ESI+) tR1.81 min, m/z 331 [M+H]+m/z 231 [M+H – Boc]+.
Exemple 3 : préparation de (L)Val-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 78%
Solide blanc, pf 62-63 °C, RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 6.95 (brs, 1H), 4.28-4.21 (d,J =4.20 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.14-1.08 (d,J =6.97 Hz, 3H), 1.07 (d,J =6.97 Hz, 3H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 168.7, 153.4, 63.1, 30.7, 18.2, 16.6, LC/MS (ESI+) tR1.68 min, m/z 144 [M+H]+.
Exemple 4 : préparation de (L)Tyr(OtBu)-NCA
Rendement 90%
Solide blanc, pf 108-109 °C, [α]19 D(c 1.00, CH2Cl2) = -78,1°, RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 7.00-6.96 (d,J= 8.44 Hz, 2H), 6.89- 6.86 (d,J =8.44 Hz, 2H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.42-4.37 (ddd,J= 0.83, 4.06, 8.86 Hz, 1H), 3.18-3.13 (dd,J= 4.06, 14.15 Hz, 1H), 2.86-2.80 (dd,J= 8.86, 14.15, 1H), 1.24 (s, 9H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 168.5, 155.3, 151.3, 129.6, 128.5, 124.7, 78.8, 58.8, 37.3, 28.8, LC tR1.53 min.
Exemple 5 : préparation de (L)Phe-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 87%
Solide blanc, pf 88-89 °C, [α]18 D(c 1.00, CH2Cl2) = -94,6, RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 7.35-7.25 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.45-6.09 (m, 1H), 4.53-4.47 (dd,J =4.21, 8.24 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.02-2.94 (dd,J= 8.24, 14.29, 1H). RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 168.6, 151.8, 133.8, 129.2, 128.0, 58.8, 37.8, LC tR2.25 min.
Exemple 6 : préparation de (L)Asp(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 87%
Solide blanc, pf 103-104 °C, [α]19 D(c 1.00, CH2Cl2) = -42,3°, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.99 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70-4.68 (t, J = 4.57 Hz, 1H), 3.10-3.04 (dd, J = 5.05, 17.86 Hz, 1H), 2.93-2.87 (dd, J = 4.35, 17.86 Hz, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 171.4, 169.7, 152.6, 136.0, 128.9, 128.6, 128.5, 66.7, 54.0, 35.1, LC tR2.55 min.
Exemple 7 : préparation de (L)Thr(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 81%
Solide blanc, pf 120-121 °C, RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 7.27-7.14 (m, 5H), 6.41 (brd,J= 9.86 Hz, 1H), 4.53-4.50 (d,J= 11.53 Hz, 1H), 4.35-4.32 (d,J= 11.53 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d,J= 4.97 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 1.25-1.23 (d,J= 6.27 Hz, 3H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 167.5, 152.5, 152.5, 136.9, 128.5, 128.1, 127.9, 127.8, 73.1, 71.3, 62.7, 15.9, LC tR1.40 min.
Exemple 8 : préparation de( L )Gln(Xan)-NCA
Rendement 80%
Solide blanc, pf 156-157 °C, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (s, 1H), 8.90-8.85 (d,J= 8.80 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.30-6.26 (d,J= 8.81 Hz, 1H), 4.55-4.50 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 171.9, 170.8, 152.3, 150.9, 129.6, 129.5, 129.4, 123.9, 122.2, 122.2, 116.5, 56.9, 42.8, 30.5, 27.3, LC tR1.57 min.
Exemple 9 : préparation de (L)Ala-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 76%
Solide blanc, pf 84-85 °C,1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ = 6.41 (m, 1H), 4.33-4.26 (dd, J = 7.07, 14.06 Hz, 1H), 1.47-1.45 (d, J = 7.07 Hz, 3H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 170.0, 152.0, 53.3, 17.7.
Exemple 10 : préparation de (L)Ser(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 77%
Solide blanc, pf 65-66 °C, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.10 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 4.66 (s, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 3.81-3.71 (d, J = 11.09 Hz, 1H), 3.67-3.60 (d, J = 11.09 Hz, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 170.4, 152.7, 138.0, 128.8, 128.1, 127.8, 72.9, 68.1, 58.8, LC tR1.36 min.
Exemple 11 : préparation de (L)Glu(OBzl)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 78%
Solide blanc, pf 110-111 °C, [α]19 D(c 1.00, CH2Cl2) = -13,6°, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.08 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 172.1, 171.7, 152.3, 136.4, 128.9, 128.5, 128.4, 128.4, 66.1, 56.6, 29.5, 26.8, LC tR1.48 min.
Exemple 12 : préparation de (L)Cys(Trt)-NCA
Rendement 82%
Solide blanc, pf 122-123 °C, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.16 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 18H), 4.42-4.39 (t, J = 5.16 Hz, 1H), 2.53-2.50 (dd, J = 2.37, 5.16 Hz, 2H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 170.3, 152.0, 144.2, 129.4, 128.6, 127.4, 66.7, 56.8, 32.9, LC tR2.00 min.
Exemple 13 : préparation de (L)Lys(Boc)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 85%
Solide blanc, pf 142-143 °C, [α]19 D(DCM) [c = 1] = -37,0°, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.05 (s, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.46-4.38 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 2.94-2.85 (dd, J = 6.14, 12.63 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 12H), 1.30-1.21 (m, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 172.1, 156.0, 152.4, 77.8, 57.4, 31.1, 29.3, 28.7, 22.0, LC tR1.39 min.
Exemple 14 : préparation de (L)Tic-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 76%
Solide blanc, pf 166-167 °C, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.34-7.18 (m, 4H), 4.81-4.74 (d, J = 16.60 Hz, 1H), 4.64-4.60 (dd, J = 5.13, 11.62 Hz, 1H), 4.49-4.43 (d, J = 16.60 Hz, 1H), 3.25-3.18 (dd, J = 11.62, 15.31 Hz, 1H), 3.18-3.12 (dd, J = 5.13, 15.31 Hz, 1H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 170.1, 151.0, 131.6, 130.8, 129.8, 127.3, 127.3, 127.0, 54.6, 42.3, 29.2, LC tR1.39 min.
Exemple 15 : préparation de (L)Leu-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 86%
Solide blanc, pf 66-67 °C, RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.11 (s, 1H), 4.49-4.41 (dd, J = 5.45, 8.77 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.94-0.83 (t, J = 7.78 Hz, 6H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 172.4, 152.4, 56.0, 40.5, 24.5, 23.1, 21.7, LC tR1.18 min.
Exemple 16 : préparation de (L)Lys(Fmoc)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 88%
Solide blanc, pf 101-102 °C, [α]20 D= - 41.6 (c 1.00, CH2Cl2), RMN1H (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.07 (s, 1H), 7.88-7.87 (d, J= 7.52 Hz, 2H), 7.68-7.67 (d, J= 7α.53, 2H), 7.42-7.39 (dd, J = 7.53, 14.85 Hz, 2H), 7.34-7.31 (dd, J =7.53, 14.85 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1,25 (m, 6H), RMN13C (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 172.1, 156.5, 152.4, 144.4, 141.2, 128.0, 127.5, 125.5, 120.5, 65.6, 57.4, 47.2, 31.1, 29.2, 22.0, LC tR1.57 min.
Exemple 17 : préparation de (L)Arg(Pbf)-NCA
Recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane
Rendement 86%
Solide blanc, pf 122-123 °C, [α]19 D(c 1.00, CH2Cl2) = -17,3° , RMN1H (600 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 6.28 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), RMN13C (125 MHz, CDCl3) δ = 170.5, 159.0, 156.4, 152.6, 138.2, 132.2, 124.9, 117.7, 86.6, 67.9, 57.2, 43.1, 28.5, LC tR1.56 min.
Exemple 18 : préparation de (D)-Asp(OBzl)-NCA
Rendement 79%
[α]19 D(c 1.00, CH2Cl2) +42,6°.
Exemple 19 : montée d’unité opératoire
(L)Leu-NCA à partir de 10g Boc-(L)Leu-OH
Boc-(L)leu-OH (10g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (300 ml). T3P®(2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (300 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 300 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (50 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Leu-NCA (5.9g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 86%.
(L)Phe-NCA à partir de 20g de Boc-(L)Phe-OH
Boc-(L)Phe-OH (20g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P®(2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Phe-NCA (11.4g), qui a été conservé sous argon à -20°C. Rendement 79%.
(
L
)Glu(OBzl)-NCA à partir de 25g de Boc-(
L
)Glu(OBzl)-OH
Boc-(L)Glu(OBzl)-OH (25g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P®(2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Glu(OBzl)-NCA (15g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 79%.
(L)Ala-NCA à partir de 50g de Boc-(L)Ala-OH
Boc-(L)Ala-OH (50g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (1500 ml). T3P®(2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (1000 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 500 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (100 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Ala-NCA (22g), qui a été conservé sous argon à -20°C. Rendement 73%.
(L)Lys-NCA à partir de 10g Boc-(L)Lys-OH
Boc-(L)Lys-(Boc)-OH (10g) a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle (300 ml). T3P®(2 équivalents), en solution dans de l’acétate d’éthyle a été additionné goutte à goutte, suivi de pyridine (3 équivalents). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Eau/glace (300 ml) a été ajouté, et la phase organique a été récupérée, lavée 2 fois par une solution aqueuse saturée en NaCl refroidie (2 x 300 ml), séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. De l’hexane (50 ml) a été ajouté au résidu huileux, entrainant une cristallisation. Le produit attendu a été recristallisé dans un mélange AcOEt/hexane, pour obtenir (L)Lys-(Boc)-NCA (6,3g), qui a été conservé sous argon à -20 °C. Rendement 80%.
Exemple 20 : préparation de (
L)
Tyr(OtBu)-NCA – utilisation de différentes bases
La procédure générale de l’exemple 1 a été utilisée, en remplaçant la pyridine par les bases Et3N, iPr2EtN ou DBU. Après 2 heures d’agitation à température ambiante dans de l’acétate d’éthyle, le produit NCA attendu a été formé de façon majoritaire, comme analysé par LC.
| Essai | Base | Rendement (%) |
| 1 | Et3N | 69 |
| 2 | iPr2EtN | 79 |
| 3 | DBU | 63 |
Exemple 21 : Préparation de NCA-(
L
)-Arg(Pbf) – en absence de base
Du Boc-(L)-Arg(Pbf)-OH (1 éq), a été solubilisé dans de l’acétate d’éthyle ou du diméthylformamide. Du T3P®/AcOEt 50% (4 éq) a été additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à 70 °C pendant 2 heures, et l’avancement de la réaction a été analysée par HPLC et LC/MS. Le mélange réactionnel a été dilué dans de l’acétate d’éthyle et lavé deux fois avec de l’eau froide, puis avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous vide. Le produit attendu a été purifié par recristallisation.
LC tR1.58 min.
Exemple 22 : étude de la stéréochimie
Cet essai a pour objectif de confirmer que le procédé selon la présente Invention n’est pas racémisant et permet d’isoler les composés NCAs avec rétention de l’excès énantiomérique. Les composés (L)Asp(OBzl)-NCA et (D)Asp(OBzl)-NCA ont été préparés selon le mode opératoire de l’exemple 1, à partir de Boc-(L)Asp(OBzl)-OH et Boc(D)Asp(OBzl)-OH respectivement. Du diméthylformamide a été utilisé comme solvant de réaction.
Les composés NCAs ainsi obtenus ont ensuite été mis en réaction avec (S)-1-(4-méthoxyphényle)éthan-1-amine pour obtenir les diastéréoisomèresS,SetR,S.
Une analyse par HPLC (Colone Zorbax SB-C18 50*2.1 mm 1.8 µm; débit 0.5 mL/min avec un gradient (0-100%) B sur 25 min; éluent A: eau /0.1% HCO2H; éluant B: acétonitrile/ 0.1% HCO2H. Une détection UV a été effectuée à 214 nm).
La montre les chromatogrammes ainsi obtenus. Un seul pic a été observé dans les deux cas (Figures 2B et 2C), confirmant la rétention de la stéréochimie lors du procédé. Ce résultat a également été confirmé par analyse RMN-1H des diastéréoisomères S,S et R,S.
Exemple 23 : exemple comparatif – DCC versus T3P®
| Essai | Conditions | Résultat (évalué par HPLC) |
| 1 | DCC/Pyridine, 30 minutes | Traces de NCA* Acide aminé de départ majoritaire |
| 2 | DCC, 30 minutes | Traces de NCA Acide aminé de départ majoritaire |
| 3 | T3P®/Pyridine, 30 minutes | NCA majoritaire Traces d’acide aminé de départ |
* par «traces de NCA» on entend <3% de conversion.
Par ailleurs, les agents de couplage HATU (2 équivalents) et BOP (2 équivalents) ont également été testés, en présence de pyridine, avec les mêmes résultats que ceux obtenus dans le cas du DCC, à savoir que seulement des traces de NCA ont été observées.
Claims (15)
- Utilisation de l’anhydride d’acide propane-phosphonique pour la préparation d’un composé NCA, à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement tert-butyloxycarbonyle.
- Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la préparation du composé NCA se fait :
- soit en présence d’une base organique, à température ambiante,
- soit en absence d’une base organique, à une température comprise de 40 à 80 °C.
- Utilisation selon l’une des revendications 1 ou 2, dans laquelle :
- la préparation du composé NCA se fait en présence d’un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide, et/ou
- la préparation du composé NCA se fait en présence d’une base organique à raison de 0,25 à 3 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé, et/ou
- l’anhydride d’acide propane-phosphonique est utilisé à raison de 1 à 4 équivalents-molaire par rapport au composé acide-α-aminé N-protégé.
- Utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé NCA est de Formule 1 :
dans laquelle :
R1et R2représentent indépendamment :- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- alkényle en C2à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un halogène, notamment un atome de fluor,
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R5, dans lequel R5est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R6, dans lequel R6est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R7, dans lequel R7est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR13R14, dans lequel R13et R14sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R17, dans lequel R17est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R18, dans lequel R18est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R19, dans lequel R19est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR25R26, dans lequel R25et R26sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
un des groupements R1ou R2est notamment un atome d’hydrogène,
R3représente :- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1 comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être le deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations. - Utilisation selon la revendication 4, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1et R2représentent indépendamment :- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un atome de fluor,
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou hétéoraryle, pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations. - Utilisation selon l’une des revendications 4 ou 5, dans laquelle le composé de Formule 1 est tel que :
R1et R2représentent indépendamment :- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C10, linéaire ou ramifié,
- 3-méthylindole,
- O-R4, dans lequel R4est un groupement t-butyle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11est H, et le radical -C(O)R12est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est trityle, ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou 3-méthylindole pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1 sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations. - Utilisation selon l’une des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé NCA est choisi parmi les structures suivantes :
- Procédé de préparation d’un composé NCA, comprenant :
- une étape de mise en contact d’un composé acide-α-aminé N-protégé avec :
optionnellement une base organique, notamment une base azotée, en particulier choisie parmi la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la N-diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine,
dans un solvant organique, notamment choisi parmi l’acétate d’éthyle ou le diméthylformamide,
pour obtenir ledit composé NCA,
et optionnellement :- après l’obtention du NCA, une étape de purification par au moins un lavage aqueux, et/ou
- une étape de purification du composé NCA, notamment par recristallisation,
ledit procédé étant optionnellement mis en œuvre en flux continu. - Procédé selon la revendication 8, dans lequel l’étape de mise en contact comprend :
- une étape d’agitation à une température comprise de 40 à 80 °C, en absence de ladite base organique, ou
- une étape d’agitation, notamment à température ambiante, en présence de ladite base organique.
- Procédé de préparation selon l’une des revendications 8 à 9, dans lequel ledit composé NCA est de Formule 1-A, préparé à partir d’un composé acide-α-aminé N-protégé de Formule 2-A, selon le schéma réactionnel suivant :
Formule 1-A dans laquelle :
R1et R2représentent indépendamment :- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- alkényle en C2à C20, linéaire ou ramifié
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- aryle,
- C1à C20-alkyle-aryle, notamment benzyle,
- hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S, en particulier le 3-méthylindole,
- C1à C20-alkyle-hétéroaryle, dans lequel l’hétéroatome est notamment choisi parmi N, O, et S,
- un halogène, notamment un atome de fluor,
- O-R4, dans lequel R4est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R5, dans lequel R5est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R6, dans lequel R6est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R7, dans lequel R7est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR8R9, dans lequel R8et R9sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11et R12sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R12étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR13R14, dans lequel R13et R14sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle et C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R15, dans lequel R15est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
- alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle en C3à C10,
- hétérocycloalkyle en C3à C10,
- O-R16, dans lequel R16est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment choisi parmi le tBDMS, le t-butyle, le benzyle, le trityle et le xanthyle,
- O-C(O)-R17, dans lequel R17est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-R18, dans lequel R18est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- C(O)-O-R19, dans lequel R19est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- NR20R21, dans lequel R20et R21sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- (NH)CNHR22, dans lequel R22est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR23C(O)R24, dans lequel R23et R24sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle linéaire ou ramifié, O-alkyle en C1à C20linéaire ou ramifié, C1à C20-O-alkyle-aryle linéaire ou ramifié, le radical -C(O)R24étant notamment un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- C(O)-NR25R26, dans lequel R25et R26sont indépendamment choisis parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle,
- S-R27, dans lequel R27est choisi parmi H, alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, hétéroalkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3à C10, hétérocycloalkyle en C3à C10, aryle, C1à C20-alkyle-aryle, hétéroaryle, C1à C20-alkyle-hétéroaryle et un groupement protecteur, notamment le trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un halogène, notamment choisi parmi F, Cl, Br et I,
un des groupements R1ou R2est notamment un atome d’hydrogène,
R3représente :- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
ledit groupement R3pouvant former un cycle avec R1ou R2,
ledit composé de Formule 1 pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22, hétéoraryle, alkyle-hétéroaryle et/ou hétérocycloalkyle pouvant être sous une forme salifiée,
et Formule 2-A dans laquelle R1, R2et R3sont tels que définis ci-dessus pour la Formule 1-A, et dans laquelle R33représente un groupement alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment un tert-butyle,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de carbone, ledit atome de carbone peut être13C,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome de fluor, ledit atome de fluor peut être18F,
lorsque le composé de Formule 1-A, ou le composé de Formule 2-A, comprend un atome d’hydrogène, ledit atome d’hydrogène peut être deutérium,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations. - Procédé selon la revendication 10, dans lequel le composé de Formule 1-A et le composé de Formule 2-A sont tels que :
R1et R2représentent indépendamment :- un atome d’hydrogène,
- un groupe choisi parmi :
- alkyle en C1à C10, linéaire ou ramifié,
- 3-méthylindole,
- O-R4, dans lequel R4est un groupement t-butyle,
- (NH)CNHR10, dans lequel R10est choisi parmi un groupement protecteur, notamment le NO2, Pbf, Pmc, Mtr ou le Boc,
- NR11C(O)R12, dans lequel R11est H, et le radical -C(O)R12est un groupement protecteur tel que le Boc, le Cbz, l’Alloc ou le Fmoc,
- S-R15, dans lequel R15est trityle ou l’acétamidométhyle (Acm),
- un atome d’hydrogène,
- un groupe alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié,
R33représente un groupement tert-butyle,
ledit composé de Formule 1-A pouvant être sous la forme d’un solvate ou d’un hydrate,
lesdits groupements NR8R9 ,(NH)CNHR10, NR20R21et (NH)CNHR22et/ou 3-méthylindole, du composé de Formule 1-A pouvant être sous une forme salifiée,
les centres asymétriques dudit composé de Formule 1-A, et dudit composé de Formule 2-A, sont de configuration R ou S, ou un mélange de ces configurations. - Procédé selon l’une des revendications 8 à 11, dans lequel le composé acide-α-aminé est choisi parmi :
l’alanine, l’arginine, asparagine, l’acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l’acide glutamique, la glycine, l’histidine l’isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, l’acide-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique (Tic), l’acide-2-amino-2-méthylpropanoïque (Aib), et la norleucine (Nle),
ledit composé acide-α-aminé étant N-protégé sur la fonction amine en α par un substituant -C(O)-O-alkyle en C1à C20, linéaire ou ramifié, notamment par un groupement -tert-butyloxycarbonyle,
lesdits acides-aminés- étant optionnellement protégés, sur la chaîne latérale, sur les fonctions acides carboxyliques, les fonctions amines, les fonctions thiols, les fonctions guanidines, les fonctions amides et/ou les fonctions alcools, par un groupement protecteur, notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Cbz) fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), alloc, tert-butyloxy (OtBu), formyle (For), 2,2,4,6,7-pentamethylhydrobenzofuran-5-sulfonyle (Pbf), 2,2,5,7,8-pentaméthylchroman-6-sulfonyle (Pmc), 4-méthoxy-2,3,6-triméthylbenzènesulfonyle (Mtr), trityle (Trt), trifluoroacétyle, l’acétamidométhyle (Acm), et xanthyle (Xan). - Composé NCA, choisi parmi les structures suivantes :
notamment, choisi parmi :
- Solution comprenant un composé NCA, préparé selon l’une des revendications 8 à 12, ou un composé NCA selon la revendication 13, ladite solution étant dépourvue de produits de décomposition du phosgène, de produits de décomposition du diphosgène et de produits de décomposition du triphosgène, notamment dépourvue d’acide chlorhydrique.
- Utilisation d’un composé NCA, préparé selon l’une des revendications 8 à 12, ou d’un composé NCA selon la revendication 13, dans la préparation d’un polypeptide, d’un oligopeptide ou d’un dendrimère.
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-
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| WILLIAM D FULLER: "URETHANE PROTECTED AMINO ACID N-CARBOXY ANHYDRIDES AND THEIR USE IN PEPTIDE SYNTHESIS", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 112, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 7414 - 7416, XP002154542, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/JA00176A063 * |
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