FR2805811A1 - Urethane n-carboxyanhydrides issus de beta-aminoacides, leur procede de preparation et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de -aminoacides, répondant à la formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, lambda représente une liaison simple ou une double liaison, et R1 et R2 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle.La présente invention se rapporte également au procédé de préparation de ces composés et à leurs utilisations en synthèse peptidique, en tant que précurseurs de -aminoacides et en chimie combinatrice.
Description
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La présente invention se rapporte à des uréthanes N-carboxy- anhydrides issus de (3-aminoacides, à leur procédé de préparation et à leurs utilisations en synthèse peptidique, en tant que précurseurs de (3-aminoacides et en chimie combinatoire.
L'intérêt des uréthanes N-carboxyanhydrides issus d'a-aminoacides a été démontré notamment par J. A. FEHRENTZ et al. (Journal of Peptide Science, 1995, 1, 124-131) et par W.D. FULLER et al. (J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7414-
7416). Ces composés, qui comportent une fonction acide préactivée et qui présentent donc une grande réactivité vis-à-vis des agents nucléophiles, peuvent être mis en #uvre de façon aisée et simple dans des synthèses peptidiques, puisqu'ils se trouvent sous une forme directement utilisable, sans nécessiter une étape d'activation préalable.
7416). Ces composés, qui comportent une fonction acide préactivée et qui présentent donc une grande réactivité vis-à-vis des agents nucléophiles, peuvent être mis en #uvre de façon aisée et simple dans des synthèses peptidiques, puisqu'ils se trouvent sous une forme directement utilisable, sans nécessiter une étape d'activation préalable.
Différentes voies ont été proposées pour les synthétiser. W.D.
FULLER et al. (ibid) procèdent en deux étapes : le cycle N-carboxyanhydride (cycle à 5 chaînons) est d'abord formé et isolé, puis l'azote est acylé dans un solvant aprotique et en présence de N-méthylmorpholine. D'autre part, J. SAVRDA et al. (Tetrahedron,
1995, 50, 18,5309-5322) ont décrit une synthèse directe des uréthanes N-carboxyanhydrides issus d'a-aminoacides : ils utilisent des acides aminés N-diprotégés par des groupements uréthanes, l'uréthane N-carboxyanhydride étant obtenu grâce à un excès de chlorure de thionyle dans le diméthylformamide (réactif dit de Vilsmeier).
1995, 50, 18,5309-5322) ont décrit une synthèse directe des uréthanes N-carboxyanhydrides issus d'a-aminoacides : ils utilisent des acides aminés N-diprotégés par des groupements uréthanes, l'uréthane N-carboxyanhydride étant obtenu grâce à un excès de chlorure de thionyle dans le diméthylformamide (réactif dit de Vilsmeier).
Les (3-aminoacides représentent une classe d'acides aminés particulièrement intéressante eu égard à l'activité biologique de certains d'entre eux en tant que tels ou de leurs dérivés, tels que les (3-lactames à propriétés antibiotiques, ainsi qu'aux propriétés pharmacologiques (antibiotiques, antifongiques, cytotoxiques) de peptides naturels comportant des (3-aminoacides (D. SEEBACH et al., Helvetica Chimica Acta, 1996, 79, 913-941).
Leur obtention sous une forme préactivée, telle que la forme N-carboxyanhydride, présenterait de nombreux avantages, tant pour leur mise en oeuvre dans des synthèses peptidiques que pour leur utilisation en tant que synthons permettant l'accès à de nouvelles molécules fonctionnalisées.
Toutefois, contrairement à ce qui a été décrit en rapport avec les a-aminoacides, aucun procédé satisfaisant n'existe actuellement pour obtenir des N-carboxyanhydrides à partir de (3-aminoacides.
En effet, la voie de synthèse proposée par W.D. FULLER et al.
(ibid) n'est pas applicable à des P-aminoacides, les cycles N-carboxyanhydrides à 6 chaînons obtenus étant instables et difficilement isolables (eu égard à leur haute
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sensibilité à l'air et à la température) et se polymérisent facilement en présence de catalyseurs basiques. En outre, l'application du procédé décrit par J. SAVRDA et al. (ibid) ne donne aucun résultat exploitable à partir de P-aminoacides, la réaction n'étant pas reproductible et donnant lieu à de nombreux produits secondaires.
Les Inventeurs se sont donc donné pour but de pourvoir à des (3-aminoacides sous une forme préactivée et stable, ainsi qu'à un procédé d'obtention de ces composés préactivés qui soit reproductible et qui présente un rendement satisfaisant.
La présente invention a pour objet des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de p-aminoacides, répondant à la formule générale (I) :
dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, # représente une liaison simple ou une double liaison, et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle.
dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, # représente une liaison simple ou une double liaison, et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle.
Au sens de la présente invention, on entend par groupement aryle tout groupement possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques, tels que des noyaux benzéniques, naphtaléniques ou anthracéniques, et comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote ou l'oxygène. A titre d'exemples de tels groupements aryles, on peut citer, de façon non limitative, le phényle, le benzyle, le toluyle et le crésyle.
Dans la formule générale (I) ci-dessus, GP répond avantageusement à la formule -CO-O-R dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs cycles aromatiques ou non.
De préférence, GP est sélectionné dans le groupe constitué par les groupements tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et 9-fluorènylméthoxycarbonyle (Fmoc).
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Selon un mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxy- anhydrides selon la présente invention, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, R1 représente un groupe méthyle ou phényle et R2 représente un atome d'hydrogène.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, lorsque 2, représente une liaison simple, RI et/ou R2 sont présents en des positions stéréoisomériques définies.
Par positions stéréoisomériques définies , on entend soit la position (R), soit la position (S).
Selon une modalité avantageuse de ce mode de réalisation, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention sont tels que Ri représente un groupe méthyle ou phényle et R2 représente un atome d'hydrogène, R1 étant présent sous la forme (R).
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un uréthane N-carboxyanhydride tel que défini ci-dessus à partir d'un (3-aminoacide, qui comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un (3-aminoacide N-diprotégé de formule (I') :
dans laquelle GP, #, Ri et R2 sont tels que précédemment définis en rapport avec les composés de formule (I) ; b) réaction du composé de formule (I') avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide, d'au moins un solvant polaire et d'une base faible azotée, aboutissant à la formation d'un uréthane N-carboxyanhydride de formule (I) telle que décrite ci-dessus.
dans laquelle GP, #, Ri et R2 sont tels que précédemment définis en rapport avec les composés de formule (I) ; b) réaction du composé de formule (I') avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide, d'au moins un solvant polaire et d'une base faible azotée, aboutissant à la formation d'un uréthane N-carboxyanhydride de formule (I) telle que décrite ci-dessus.
Ledit solvant polaire consiste par exemple en de l'acétonitrile, alors que ladite base faible azotée consiste par exemple en de la pyridine.
L'étape b) est avantageusement réalisée à environ -20 C pendant un temps compris entre 30 minutes et 2 heures, puis éventuellement à température
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ambiante pendant environ 4 heures.
Selon un mode de mise en #uvre avantageux du procédé selon la présente invention, lorsque , représente une liaison simple, RI et/ou R2 sont présents,
dans les formules (I) et (I'), en des positions stéréoisomériques définies, qui sont conservées lors du passage du composé (I') au composé (I).
dans les formules (I) et (I'), en des positions stéréoisomériques définies, qui sont conservées lors du passage du composé (I') au composé (I).
La présente invention a également pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides tels que décrits ci-avant en synthèse peptidique.
En effet, les uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides de formule (I) selon la présente invention comportent une fonction acide préactivée, qui permet leur introduction aisée dans des peptides en phase homogène ou sur support solide, selon des techniques connues de l'Homme du métier, en évitant l'emploi de réactifs de couplage chers et l'obtention de produits secondaires.
La présente invention a également pour objet un procédé d'incorporation, dans un peptide, d'un uréthane N-carboxyanhydride issu de (3-aminoacide tel que décrit ci-avant, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en contact, dans un solvant organique dudit uréthane N-carboxyanhydride avec un peptide.
Le procédé selon la présente invention permet avantageusement d'introduire des [3-aminoacides dans des peptides présentant une activité pharmacologique donnée, ce qui permet d'obtenir des peptides qui ne seront pas dégradés enzymatiquement et qui pourront donc, dans le cadre d'un traitement thérapeutique, être administrés par voie orale sans être désactivés.
Des oligomères de (3-aminoacides peuvent également être synthétisés à partir des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, les oligomères obtenus présentant l'avantage d'être résistants aux protéases.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides tels que décrits ci-avant en tant que précurseurs de P-aminoacides.
En effet, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention se présentent sous une forme préactivée et très réactive. L'ouverture du cycle permet d'accéder à des (3-aminoacides éventuellement substitués en position a de l'acide ou aux positions a et ss comme représenté ci-dessous :
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composés dont l'obtention est particulièrement difficile à partir de (3-aminoacides natifs (i. e. sous une forme non préactivée).
Par exemple, la réaction d'un nucléophile sur un uréthane
N-carboxyanhydride selon la présente invention, dans lequel À représente une liaison simple, permettra d'ouvrir le cycle, puis l'action d'une base non nucléophile permettra de substituer la position en a du carbonyle.
N-carboxyanhydride selon la présente invention, dans lequel À représente une liaison simple, permettra d'ouvrir le cycle, puis l'action d'une base non nucléophile permettra de substituer la position en a du carbonyle.
Lorsque l'uréthane N-carboxyanhydride selon la présente invention est tel que , représente une double liaison, alors il est possible d'effectuer une addition au niveau de cette double liaison : un agent nucléophile vient substituer le carbone en a de l'azote, puis un agent électrophile substitue le carbone en a du carbonyle.
A titre d'exemples d'agents nucléophiles utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer les composés organométalliques (organomagnésiens, organocuprates, cupromagnésiens, organozinciques), les composés azotés (amines, diamines, aminoacides) ou encore les alcools et leurs dérivés. Quant aux agents électrophiles utilisables, il s'agit notamment de tous les agents alkylants connus en chimie organique, tels que les halogénures (chlorures, bromures) d'alkyles ou d'aryles et les composés carbonylés (aldéhydes, cétones).
Ainsi, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention permettent de fonctionnaliser à volonté des (3-aminoacides.
La présente invention a, en outre, pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides tels que décrits ci-avant en tant que synthons en chimie combinatoire.
Les composés selon la présente invention permettent en effet, de par leur réactivité vis-à-vis d'agents nucléophiles ou électrophiles, d'accéder à une grande variété de nouvelles molécules fonctionnalisées, par exemple dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des
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exemples de préparation d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides selon la présente invention, ainsi qu'aux figures 1 et 2 annexées, qui illustrent la synthèse de tels composés.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Dans les exemples qui suivent, sauf mention contraire, toutes les réactions sont réalisées sous pression d'argon et à température ambiante, les chromatographies sur colonne sont réalisées à l'aide d'un gel de silice (70-230 mesh), les spectres RMN 1H sont obtenus à l'aide d'un appareil BRUKER à 200 MHz et dans le CDC13, les spectres de masse (m/z) sont obtenus à l'aide d'appareils JEOL DX 300 et SX 102, et les spectres infra-rouge sont réalisés à l'aide d'un appareil Perkin Elmer
PARAGON 1000.
PARAGON 1000.
EXEMPLE 1 : Synthèse d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de p-amino- acides de formule (I) selon la présente invention, dans laquelle GP représente un groupement tert-butyloxycarbonyle et 1 représente une liaison simple (figure 1).
# Synthèse du composé de formule 2.
Du dicarbonate de di-tert-butyle (4,85 g, 22 mmol), de l'hydroxyde de sodium (1,0 g, 25 mmol) dans de l'eau (10 ml) et du 2-méthyl-2-propanol (16,5 ml) sont ajoutés à une solution de P-alanine (2,0 g, 22 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 30 C et agité à température ambiante pendant 18 heures. La solution est évaporée sous vide et 50 ml d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est extrait dans EtOAc (3 x 30 ml), séché sur MgS04 et évaporé sous vide pour donner 3,10 g d'acide 3-(tert-butyloxycarbonyl-amino)propionique de formule 2 (rendement : 73%).
L'analyse du composé 2 est la suivante : Rf 0. 85 (EtOH/NH40H, 3 :2); HPLC (colonne GR10100) 14. 3 min; vmax cm-1(film) 3438 (N-H), 2967 (C-H), 1704 (C=O), 1510,1238; RMN 'H (CDC13) 8 10. 10 (1H, br s, C02H), 5. 12 (1H, br s, NH), 3. 06-3.77 (2H, m), 2. 39-2.84 (2H, m), 1. 46 (9H, s, 'Bu).
# Synthèse du composé de formule 5
Le composé 2 (400 mg, 2,1 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/eau (10/1,22 ml) et traité par du carbonate de césium jusqu'à neutralité de la solution. Le sel de césium résultant est évaporé à sec et redissous dans 8 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute à la solution, goutte à goutte, 251 l (2,1 mmol) de bromure de benzyle. Après 22 heures, le DMF est évaporé et le résidu est traité par de l'eau (30 ml) et par EtOAc (3 x 25 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 534 mg (rendement :
Le composé 2 (400 mg, 2,1 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/eau (10/1,22 ml) et traité par du carbonate de césium jusqu'à neutralité de la solution. Le sel de césium résultant est évaporé à sec et redissous dans 8 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute à la solution, goutte à goutte, 251 l (2,1 mmol) de bromure de benzyle. Après 22 heures, le DMF est évaporé et le résidu est traité par de l'eau (30 ml) et par EtOAc (3 x 25 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 534 mg (rendement :
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90%) du composé 5, à savoir le 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.
Son analyse est la suivante : Rf0.38 (hexane/EtOAc, 4:1); mlz (ES) 581 (2M++Na), 279 (M++1), 179 (-Boc); RMN 'H (CDC13) ô 7.28-7.40 (5H, m, ArH), 5. 18 (2H, s, CH2C6H5), 5,10 ( 1 H, br s , NH), 3. 45 (2H, t, J 6.0), 2.61 (2H, t, J 6.0),
1. 45 (9H, s, tBu).
Son analyse est la suivante : Rf0.38 (hexane/EtOAc, 4:1); mlz (ES) 581 (2M++Na), 279 (M++1), 179 (-Boc); RMN 'H (CDC13) ô 7.28-7.40 (5H, m, ArH), 5. 18 (2H, s, CH2C6H5), 5,10 ( 1 H, br s , NH), 3. 45 (2H, t, J 6.0), 2.61 (2H, t, J 6.0),
1. 45 (9H, s, tBu).
# Synthèse du composé de formule 8.
Le composé 5 (384 mg, 1,4 mmol) est dissous dans 8 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Du dicarbonate de di-tert-butyle (326 mg, 1,5 mmol) est ajouté à la solution, puis 16 mg (5% en poids) de DMAP (4-diméthyl-aminopyridine).
Après 12 heures d'agitation à température ambiante, 2 équivalents de Boc-anhydride et de DMAP sont rajoutés. Le mélange réactionnel est traité par 10 ml d'eau et est extrait dans EtOAc (3 x 10 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 320 mg (rendement : 61%) du composé 8, à savoir le 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.
Son analyse est la suivante : Rf 0.46 (hexane/EtOAc, 4:1); m/z (ES) 380 (M++1); RMN 'H (CDC13) 8 7. 40-7.30 (5H, m, ArH), 5. 12 (2H, s, CH2C6H5), 3. 94 (2H, t, J7,6), 2. 69 (2H, t, J7,0), 1. 51 (18H, s, 2 x 'Bu).
# Synthèse du composé de formule 11.
Une solution du composé 8 (320 mg, 0,8 mmol) dans 9 ml de méthanol est ajoutée à une suspension d'hydroxyde de palladium sur charbon (32 mg, 10% en poids) dans 10 ml de méthanol et la solution est hydrogénée. Après 2 heures, la suspension est filtrée sur de la célite et le filtrat est évaporé sous vide pour donner 239 mg (rendement : 98%) du composé 11, à savoir l'acide 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)propionique, sous la forme d'une poudre blanche.
L'analyse du composé 11 est la suivante : Rf 0.48 (CH3OH/CH2C12, 95:5); mlz (ES) 312 (M++Na); RMN 'H (CDCh) 8 3.90 (2H, t, J 7.0), 2.72 (2H, t, J 7. 5), 1. 52 (18H, s, 2 x tBu).
# Synthèse du composé de formule 14.
Du chlorure d'oxalyle (907 l, 10,4 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20 C) de DMF (804 l, 10,4 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20 C, une solution refroidie (-20 C) du composé 11 (500 mg, 1,7 mmol) et de pyridine (140 l, 1,73 mmol) dans 3 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20 C pendant 2 heures, puis ramenée à température ambiante (plus d'1 heure) et agitée de nouveau pendant 4 heures. La réaction est arrêtée en versant le milieu réactionnel sur de la
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glace, le milieu est ensuite extrait dans EtOAc (3 x 10 ml), séché sur MgS04 et évaporé sous vide pour donner le composé 14, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-4,5dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione, sous la forme d'une huile. La recristallisation de cette huile dans acétate d'éthyle donne 231 mg (rendement : 62%) du composé 14.
Son analyse est la suivante : m/z (FAB +ve) 216 (M+H+); (trouvé :
C, 50.31, H, 6.07, N, 6.49; CH13N05 ; calculé : C, 50.23, H, 6.09, N, 6.51); vmax cm-1 (film) 2982, 2935, 1825, 1787, 1745; RMN 1H (CDC13) 8 3. 94 (2H, t, J6.2), 2.90 (2H, t, J 6.4), 1.57 (18H, s, 2 x 'Bu).
C, 50.31, H, 6.07, N, 6.49; CH13N05 ; calculé : C, 50.23, H, 6.09, N, 6.51); vmax cm-1 (film) 2982, 2935, 1825, 1787, 1745; RMN 1H (CDC13) 8 3. 94 (2H, t, J6.2), 2.90 (2H, t, J 6.4), 1.57 (18H, s, 2 x 'Bu).
# Synthèse du composé de formule 3.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 2, en utilisant 5,0 g (48 mmol) d'acide DL-3-aminobutyrique, 10,57 g (48 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle, 2,1 g (53 mmol) d'hydroxyde de sodium et 36 ml de 2-méthyl-2-propanol dans 48 ml d'eau. Après la première étape d'évaporation sous vide, ce sont 100 ml d'eau qui sont ajoutés. On obtient 9,80 g (rendement : 99%) d'acide 3-(tert-butyloxycarbonylamino)butyrique 3.
Son analyse est la suivante : Rf 0.24 (CH30H/CH2CI2, 95:5); RMN 'H (CDC13) 8 5. 00 (1H, br s, NH), 4.06-4.09 (1H, m, CHCH3), 2. 51-2.59 (2H, m), 1.47 (9H, s, 'Bu), 1.29 (3H, t, J6.8).
# Synthèse du composé de formule 6.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 5, en utilisant 9,85 g (48,5 mmol) du composé 3 dans 110 ml du mélange méthanol/eau. Le sel de césium est dissous dans 21 ml de DMF et est traité par 5,75 ml (48,5 mmol) de bromure de benzyle. On obtient 12,87 g (rendement : 91%) de 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-butyrate de benzyle de formule 6.
Son analyse est la suivante : Rf 0.39 (hexane/EtOAc, 6 :1); m/z (ES) 294 (M++1), 179 ('Bu); RMN 1H (CDCb) 8 7. 40-7.37 (5H, m, ArH), 5. 15 (2H, s, (CH2C6H5), 4. 92 (1H, br s , NH), 4.11-4.01 (1H, m, CHCH3), 2. 60 (2H, ddd, J 21.0,
15.5, 5.5, CH2), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH3).
15.5, 5.5, CH2), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH3).
# Synthèse du composé de formule 9.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8, en utilisant 12,87 g (44 mmol) du composé 6 dans 50 ml d'acétonitrile, 9,6 g (44 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 1 g (8% en poids) de DMAP.
Après 12 heures de réaction, un équivalent de Boc-anhydride et de DMAP est rajouté. On obtient 14,45 g (rendement : 85%) de 3(di-tert-butyloxy-carbonylamino)-butyrate de benzyle de formule 9, sous la forme d'une huile claire.
Son analyse est la suivante : Rf 0.60 (hexane/EtOAc, 6:1); m/z (ES)
<Desc/Clms Page number 9>
390 (M++1); RMN 1H (CDC13) 8 7. 38-7.29 (5H, m, ArH), 5.33 (1H, AB d, J 12.3), 5. 14 (1H, AB d, J 12. 3), 4. 85-4.67 (1H, m, CHCH3), 3. 04 (1H, dd, J 15. 7, 7. 5), 2.77 (1H, dd, J 15.6, 7. 2), 1. 51 (9H, s, 'Bu), 1. 38 (3H, d, J6.9, CHCH3).
# Synthèse du composé de formule 12.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 11, en utilisant 14,45 g (37 mmol) de composé 9 et 1,4 g (10% en poids) d'hydroxyde de palladium sur charbon dans 60 ml de méthanol. 9,23 g (rendement : 82%) d'acide 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)butyrique de formule 12 sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche.
L'analyse du composé 12 est la suivante : Rf 0.52 (CH30H/CH2CI2, 95 :5); m/z (ES) 304 (M++1); RMN 'H (CDC13) 8 4. 63-4.80 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J
16.3, 7. 5), 2. 74 (1H, dd, J 16. 3, 7. 0), 1. 51 (18H, s, 2 x 'Bu), 1. 38 (3H, d, J 6.9, CHCH3).
16.3, 7. 5), 2. 74 (1H, dd, J 16. 3, 7. 0), 1. 51 (18H, s, 2 x 'Bu), 1. 38 (3H, d, J 6.9, CHCH3).
# Synthèse du composé de formule 15.
Du chlorure d'oxalyle (288 L, 3,3 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20 C) de DMF (255 L, 3,3 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20 C, une solution refroidie (-20 C) du composé 12 (500 mg, 1,7 mmol) et de pyridine (133 L, 1,7 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20 C pendant 2 heures, puis ramenée à température ambiante (plus d'1 heure) et agitée de nouveau pendant 4 heures. La réaction est arrêtée en versant le milieu réactionnel sur de la glace et le milieu est extrait dans EtOAc (3 x 10 ml), puis évaporé sous vide. La phase organique est chauffée et le EtOAc est éliminé. Par refroidissement, le composé 15, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-4-méthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione, est recristallisé sous la forme de paillettes blanches. On obtient 238 mg (rendement : 62%) du composé 15.
Son analyse est la suivante : m/z (FAB) 230 (M+ +1); (trouvé : C,
52.19, H, 6.72, N, 6.13; CoH5N05 ; calculé : C, 52.40, H, 6 .60, N, 6.11); Vmax cm-1 (film) 2980,2928, 1814,1792, 1774; RMN 1H (CDCl3) 8 4. 71-4.57 (1H, m, CHCH3), 3. 05 (1H, dd, J 16. 6, 5. 9), 2.82 (1H, dd, J 16.6, 2.0), 1. 59 (9H, s, 'Bu), 1. 40 (3H, d, J 6. 7, CHCH3).
52.19, H, 6.72, N, 6.13; CoH5N05 ; calculé : C, 52.40, H, 6 .60, N, 6.11); Vmax cm-1 (film) 2980,2928, 1814,1792, 1774; RMN 1H (CDCl3) 8 4. 71-4.57 (1H, m, CHCH3), 3. 05 (1H, dd, J 16. 6, 5. 9), 2.82 (1H, dd, J 16.6, 2.0), 1. 59 (9H, s, 'Bu), 1. 40 (3H, d, J 6. 7, CHCH3).
# Synthèse du composé de formule 4.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 3, en utilisant 5,0 g (48 mmol) d'acide DL-3-amino-isobutyrique. On obtient 9,80 g (rendement : 99%) d'acide 2-méthyl-3-(tert-butyloxycarbonylamino)propionique 4.
<Desc/Clms Page number 10>
Son analyse est la suivante : Rf 0.74 (EtOH/NH40H, 4 :1); RMN 1H (CDC13) # 7. 30 (1H, br s, C02H), 5. 06 (1H, br s, NH), 3. 47-3.25 (2H, m), 2.82-2.63 (2H, m), 1.46 (9H, s, 'Bu), 1. 29 (3H, d, J 7.7, CH3).
# Synthèse du composé de formule 7.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 6, en utilisant 9,85 g (48,5 mmol) du composé 4. On obtient 11,91 g (rendement : 84%) du 2-méthyl-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle de formule 7.
Son analyse est la suivante : Rf 0.36 (hexane/EtOAc, 6 :1); m/z (ES)
294 (M++1); RMN 'H (CDCl3) 8 7.40-7.32 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CHZCH;), 4. 91 (1H, br s , NH), 3. 21-3.45 (2H, m), 2.72-2.69 (1H, m), 1. 45 (9H, s, 'Bu), 1. 24 (3H, d, J 6.8, CHCH3).
294 (M++1); RMN 'H (CDCl3) 8 7.40-7.32 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CHZCH;), 4. 91 (1H, br s , NH), 3. 21-3.45 (2H, m), 2.72-2.69 (1H, m), 1. 45 (9H, s, 'Bu), 1. 24 (3H, d, J 6.8, CHCH3).
# Synthèse du composé de formule 10.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 9, en utilisant 11,92 g (41 mmol) du composé 7 dans 50 ml d'acétonitrile, 8,85 g (41 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 1,2 g (10% en poids) de DMAP.
Après 12 heures de réaction, un équivalent de Boc-anhydride et de DMAP est rajouté.
Le mélange réactionnel est traité par 50 ml d'eau et le composé 10 est extrait dans EtOAc (3 x 50 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 12,26 g (rendement : 81 %) du composé 10, à savoir le 2-méthyl-3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.
Son analyse est la suivante : Rf 0.57 (hexane/EtOAc, 4 :1); m/z (ES)
390 (M+H+); RMN 'H (CDCl3) 5 7.37-7.29 (5H, m, ArH), 5.17 (1H, AB d, J 12.5, CHZC6H5), 5.09 (1H, AB d, J 12.5, CHZCHS), 3.83 (1H, dd, J 14.0, 6.5), 3.68 (1H, dd, J 14. 0, 7. 3), 2. 96-2.86 (1H, m, CHCH3), 1. 49 (18H, s, 2 x 'Bu), 1. 19 (3H, d, J 7. 0).
390 (M+H+); RMN 'H (CDCl3) 5 7.37-7.29 (5H, m, ArH), 5.17 (1H, AB d, J 12.5, CHZC6H5), 5.09 (1H, AB d, J 12.5, CHZCHS), 3.83 (1H, dd, J 14.0, 6.5), 3.68 (1H, dd, J 14. 0, 7. 3), 2. 96-2.86 (1H, m, CHCH3), 1. 49 (18H, s, 2 x 'Bu), 1. 19 (3H, d, J 7. 0).
# Synthèse du composé de formule 13.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 11, en utilisant 8,0 g (21 mmol) de composé 10 et 800 mg (10% en poids) d'hydroxyde de palladium sur charbon dans 40 ml de méthanol. 5,34 g (rendement : 86%) d'acide 2-méthyl-3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)propionique de formule 13 sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche.
L'analyse du composé 13 est la suivante : Rf 0.64 (MeOH/CH2Clz, 4:1); mlz (ES) 304 (M++1), 248 (M±Bu), 204 (M±Boc); RMN oh (CDCh) 8 3.97 (1H, dd, J 14. 1, 7. 3), 3. 72 (1H, dd, J 14. 1, 7. 0), 2. 96-2.78 (1H, m, CHCH3), 1. 50 (18H, s, 2 x tBu), 1.18 (3H, d, J7.1, CHCH3).
<Desc/Clms Page number 11>
# Synthèse du composé de formule 16.
Du chlorure d'oxalyle (158 [il, 1,8 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20 C) de DMF (141 l, 1,8 mmol) dans 1,5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20 C, une solution refroidie (-20 C) du composé 13 (500 mg, 1,7 mmol) et de pyridine (133 l, 1,6 mmol) dans
1,5 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20 C pendant
30 minutes, puis ramenée à température ambiante (plus de 15 minutes). La réaction est arrêtée en versant le milieu réactionnel sur de la glace et le milieu est extrait dans
EtOAc (3 x 10 ml), puis évaporé sous vide. On obtient 13 mg (rendement : 62%) du composé 16, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-5-méthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-
2,6-dione.
1,5 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20 C pendant
30 minutes, puis ramenée à température ambiante (plus de 15 minutes). La réaction est arrêtée en versant le milieu réactionnel sur de la glace et le milieu est extrait dans
EtOAc (3 x 10 ml), puis évaporé sous vide. On obtient 13 mg (rendement : 62%) du composé 16, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-5-méthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-
2,6-dione.
Son analyse est la suivante : m/z (FAB) 230 (M+ +1); (trouvé : C, 52. 21, H, 6. 72, N, 6.21; C,oH15N05 ; calculé : C, 52. 40, H, 6. 60, N, 6.11) ; RMN'H (CDC13) # 4. 20 (1H, dd, J 13. 2, 5. 8), 3.49 (1H, dd, J 13. 1, 11. 8), 3. 00-2.73 (1H, m),
1. 52 (9H, s, 'Bu); 1. 39 (3H, d, J 6.9).
1. 52 (9H, s, 'Bu); 1. 39 (3H, d, J 6.9).
EXEMPLE 2 : Synthèse d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de p-amino- acides de formule (I) selon la présente invention, dans laquelle GP représente un groupement tert-butyloxycarbonyle, 1 représente une liaison simple, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est présent en une position stéréoisomérique définie (figure 2).
# Synthèse du composé de formule 17.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8 (cf. exemple 1), en utilisant 500 mg (2,5 mmol) d'ester méthylique de Boc-p-homo-alanine dans 8 ml d'acétonitrile, 545 mg (2,5 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 25 mg de DMAP (5% en poids). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité en milieu aqueux. Une purification par chromatographie sur colonne (hexane/EtOAc, 4:1) permet d'obtenir
179 mg du composé 17 (rendement : 67%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-butyrate de méthyle.
179 mg du composé 17 (rendement : 67%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-butyrate de méthyle.
L'analyse du composé 17 est la suivante : Rf 0. 51 (hexane/EtOAc, 6:1); m/z (ES) 286 (M+H+); RMN 'H (CDCl3) 8 4. 80-4.63 (1H, m, CHCH3), 3. 68 (3H, s, C02CH3), 2. 96 (1H, dd, J 15. 6,7.5, CH2), 2. 71 (1H, dd, J 15. 6,7.2, CH2), 1. 53 (18H, s, 2 x'Bu), 1. 32 (3H, d, J 6. 9).
# Synthèse du composé de formule 19.
179 mg (0,6 mmol) du composé 17 sont ajoutés à une solution d'hydroxyde de sodium (28 mg, 0,7 mmol) dans un mélange dioxane/eau (1 ml, 1:9)
<Desc/Clms Page number 12>
et la solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le dioxane est éliminé sous vide, puis le résidu est traité par de l'acide citrique à 10%, puis par EtOAc (3 x 5 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 137 mg (rendement : 95%) du composé 19, l'acide (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)butyrique, sous la forme d'un solide blanc.
L'analyse du composé 19 est la suivante : RMN 'H (CDC13) # 4. 80-
4.63 ( 1 H, m, CHCH3), 3.07 ( 1 H, dd, J 16.4,7.5, CH2), 2.75 ( 1 H, dd, J 16.4, 7.0, CH2),
1.52 (18H, s, 2 x (Bu), 1.39 (3H, d, J 6. 9).
4.63 ( 1 H, m, CHCH3), 3.07 ( 1 H, dd, J 16.4,7.5, CH2), 2.75 ( 1 H, dd, J 16.4, 7.0, CH2),
1.52 (18H, s, 2 x (Bu), 1.39 (3H, d, J 6. 9).
# Synthèse du composé de formule 21.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 14 (cf. exemple 1), en utilisant 291 ml (3,8 mmol) de DMF dans 4 ml d'acétonitrile et 328 ml (3,8 mmol) de chlorure d'oxalyle pour la formation du sel d'imide, puis 170 mg (0,6 mmol) de l'acide aminé et 50 ml (0,6 mmol) de pyridine dans 3 ml d'acétonitrile. En fin de réaction, le composé 21 est obtenu sous la forme d'une huile, qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner 276 mg (rendement : 53%) de (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4-méthyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine- 2,6-dione de formule 21.
L'analyse du composé 21 est la suivante : m/z (ES +ve) 481 (2M++Na); 252 (M++Na); 230 (M++l); 174 (M±56).
# Synthèse du composé de formule 18.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8 (cf. exemple 1), en utilisant 500 mg (1,7 mmol) d'ester méthylique de
Boc-(3-homo-j3-phényl-alanine dans 10 ml d'acétonitrile, 425 mg (2,0 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 50 mg de DMAP (10% en poids). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité par 10 ml d'eau et extrait dans EtOAc (3 x 10 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide. Une purification par chromatographie sur colonne (hexane/EtOAc, 5 :1) permet d'obtenir 402 mg du composé 18 (rendement : 60%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-3-phényle-propionate de méthyle
L'analyse du composé 18 est la suivante : Rf 0. 52 (hexane/EtOAc,
6:1); m/z (ES) 394 (M++l), 338 (M±56), 382 (M±112); RMN 'H (CDC13) 7.16- 7. 34 (5H, m, ArH), 4.91-4.81 (1H, m, CHCH3), 3. 23 (1H, dd, J 13. 4, 8. 7), 3. 07-2.88 (2H, m), 2. 73 (1H, dd, J 15.8, 6.2), 1. 45 (18H, s, 2 x 'Bu).
Boc-(3-homo-j3-phényl-alanine dans 10 ml d'acétonitrile, 425 mg (2,0 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 50 mg de DMAP (10% en poids). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité par 10 ml d'eau et extrait dans EtOAc (3 x 10 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide. Une purification par chromatographie sur colonne (hexane/EtOAc, 5 :1) permet d'obtenir 402 mg du composé 18 (rendement : 60%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-3-phényle-propionate de méthyle
L'analyse du composé 18 est la suivante : Rf 0. 52 (hexane/EtOAc,
6:1); m/z (ES) 394 (M++l), 338 (M±56), 382 (M±112); RMN 'H (CDC13) 7.16- 7. 34 (5H, m, ArH), 4.91-4.81 (1H, m, CHCH3), 3. 23 (1H, dd, J 13. 4, 8. 7), 3. 07-2.88 (2H, m), 2. 73 (1H, dd, J 15.8, 6.2), 1. 45 (18H, s, 2 x 'Bu).
# Synthèse du composé de formule 20.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 19, en utilisant 402 mg (1,0 mmol) du composé 18 et 41 mg (1,0 mmol)
<Desc/Clms Page number 13>
d'hydroxyde de sodium dans un mélange dioxane/eau (2 ml, 1:9). En fin de réaction, on obtient 263 mg (rendement : 68%) d'acide (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)- 3-phényle-propionique de formule 20.
L'analyse du composé 20 est la suivante : Rf 0. 6 (CH30H/CH2C12,
6:1); RMN 'H (CDC13) 3 9.91 (1H, br s, C02H), 7.19-7.31 (5H, m), 4.94-4.84 (1H, m), 3. 20-2.90 (3H, m), 2.75 ( 1 H, dd, J 16.6,6.1), 1. 44 (18H, s, 2 x 'Bu).
6:1); RMN 'H (CDC13) 3 9.91 (1H, br s, C02H), 7.19-7.31 (5H, m), 4.94-4.84 (1H, m), 3. 20-2.90 (3H, m), 2.75 ( 1 H, dd, J 16.6,6.1), 1. 44 (18H, s, 2 x 'Bu).
# Synthèse du composé de formule 22.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 14 (cf. exemple 1), en utilisant 629 l (7,8 mmol) de DMF dans 6 ml d'acétonitrile et 706 l (7,8 mmol) de chlorure d'oxalyle pour la formation du sel d'imide, puis 493 mg (1,3 mmol) de l'acide aminé et 109 l (1,3 mmol) de pyridine dans 4 ml d'acétonitrile. En fin de réaction, le composé 22 est obtenu sous la forme d'une huile, qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner 268 mg (rendement : 65%) de (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4-phényl-4,5-dihydro-1,3-oxazine- 2,6-dione de formule 22.
L'analyse du composé 22 est la suivante : m/z (ES +ve) 306
(M++1), 291 (M±15), 279 (M±27), 250 (M±56), 206 (M±100); C16HI9NOs ; calculé : C, 62. 94, H, 6. 27, N, 4.54 ; trouvé : C, 63. 17, H, 6. 35, N, 4.58 ; RMN'H (CDCl3) #
7. 42-7.18 (5H, m), 4. 72-4.61 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 13. 4, 5.4), 2.82 (2H, d, J 3.9),
2. 78 (1H, dd, J 13.5, 7. 8), 1. 56 (9H, s, tBu).
(M++1), 291 (M±15), 279 (M±27), 250 (M±56), 206 (M±100); C16HI9NOs ; calculé : C, 62. 94, H, 6. 27, N, 4.54 ; trouvé : C, 63. 17, H, 6. 35, N, 4.58 ; RMN'H (CDCl3) #
7. 42-7.18 (5H, m), 4. 72-4.61 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J 13. 4, 5.4), 2.82 (2H, d, J 3.9),
2. 78 (1H, dd, J 13.5, 7. 8), 1. 56 (9H, s, tBu).
EXEMPLE 3 : Réactivité des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-amino- acides de formule (I) selon la présente invention avec des agents nucléophiles.
32 l (0,29 mmol) de benzylamine (agent nucléophile) sont ajoutés à une solution du composé 14 (63 mg, 0,29 mmol) dans du tétrahydrofuranne (1 ml).
Après 10 minutes, l'émission de gaz carbonique cesse et la réaction est arrêtée par addition de 2 ml d'eau. Le milieu réactionnel est extrait dans EtOAc (2 x 5 ml). Les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner, sous la forme d'une poudre blanche, 63 mg (rendement : 78%) du produit d'addition nucléophile, dont l'analyse est la suivante : Rf 0.38 (hexane/EtOAc, 4 :1); point de fusion : 120.6-122.0 C; m/z (ES) 279 (M+H); RMN IH (CDC13) # 7. 28-7.39 (5H, m, ArH), 6.03 (1H, br s NH), 5.22 (1H, br s, NH), 4. 49 (2H, d, J 5.7), 3. 5 (2H, q, J 5.6), 2. 51 (2H, t, J 5.8), 1. 49 (9H, s, tBu).
Le même protocole est appliqué à partir de 54 mg (0,24 mmol) du composé 21, en utilisant 1 ml de tétrahydrofuranne et 26 l (0,24 mmol) de benzylamine. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit, jusqu'à ce qu'un précipité blanc se forme. On obtient, de la même façon qu'indiqué ci-dessus, 66 mg
<Desc/Clms Page number 14>
(rendement : 96%) du produit d'addition nucléophile sous la forme d'une poudre blanche, l'analyse du produit obtenu étant la suivante : Rf 0.38 (hexane/EtOAc, 4 :1); point de fusion : 141.6-142.9 C; m/z (ES) 293 (M+H+); RMN 1H (CDC13) # 7. 26-7.41
(5H, m, ArH), 6.17 ( 1 H, br s NH), 5.19 ( 1 H, br s, NH), 4.48 (2H, d, J 5.7), 4.03-3.90 (1H, m), 2. 48 (2H, dd, J 5. 9, 2. 9), 1. 44 (9H, s, 'Bu), 1. 28 (3H, d, J 6.7) ; vmax cm-1 (film) 1678,1528.
(5H, m, ArH), 6.17 ( 1 H, br s NH), 5.19 ( 1 H, br s, NH), 4.48 (2H, d, J 5.7), 4.03-3.90 (1H, m), 2. 48 (2H, dd, J 5. 9, 2. 9), 1. 44 (9H, s, 'Bu), 1. 28 (3H, d, J 6.7) ; vmax cm-1 (film) 1678,1528.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.
Claims (16)
1 ) Uréthanes N-carboxyanhydrides issus de (3-aminoacides, répondant à la formule générale (I) :
dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, , représente une liaison simple ou une double liaison, et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle.
2 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 1, caractérisé en ce que GP répond à la formule -CO-O-R dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs cycles aromatiques ou non.
3 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 2, caractérisé en ce que GP est sélectionné dans le groupe constitué par les groupements tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et 9-fluorènylméthoxycarbonyle.
4 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène.
5 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle.
6 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle ou phényle et R2 représente un atome d'hydrogène.
7 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lorsque A. représente une liaison simple, R1 et/ou R2 sont présents en des positions stéréoisomériques définies.
<Desc/Clms Page number 16>
8 ) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle ou phényle et R2 représente un atome d'hydrogène, R1 étant présent sous la forme (R).
9 ) Procédé de préparation d'un uréthane N-carboxyanhydride tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes à partir d'un P-aminoacide, qui comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un p-aminoacide N-diprotégé de formule (I') :
dans laquelle GP, #, R1 et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes ; b) réaction du composé de formule (I') avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide, d'au moins un solvant polaire et d'une base faible azotée, aboutissant à la formation d'un uréthane N-carboxyanhydride de formule (I) telle que décrite dans l'une quelconque des revendications précédentes.
10 ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit solvant polaire consiste en de l'acétonitrile.
Il') Procédé selon la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisé en ce que ladite base faible azotée consiste en de la pyridine.
12 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que l'étape b) est réalisée à environ -20 C pendant un temps compris entre 30 minutes et 2 heures, puis éventuellement à température ambiante pendant environ 4 heures.
13 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que, lorsque # représente une liaison simple, R1 et/ou R2 sont présents, dans les formules (I) et (I'), en des positions stéréoisomériques définies, qui sont conservées lors du passage du composé (I') au composé (I).
14 ) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en synthèse peptidique.
15 ) Procédé d'incorporation, dans un peptide, d'un uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en contact, dans un solvant organique dudit uréthane N-carboxyanhydride avec un peptide.
<Desc/Clms Page number 17>
16 ) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que précurseurs de (3-aminoacides.
17 ) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que synthons en chimie combinatoire.
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| WILLIAM D. FULLER: "URETHANE PROTECTED AMINO ACID N-CARBOXY ANHYDRIDES AND THEIR USE IN PEPTIDE SYNTHESIS.", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 112, 1990, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., US, pages 7414 - 16, XP002154542, ISSN: 0002-7863 * |
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