CS247407B1 - Způsob výroby 4-nitroacotamidoacetofenonu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby 4-nitroaoetamidoacetofenonu, což je meziprodukt při výrobě širokospekterního antibiotika chloramfenikolu. Podstata řešeni spočívá v tom, že se 4-nitroaminoacetofenon hydrochlorid, který je rozpuštěný ve vodním roztoku slabé kyseliny, převede působením alkálií a acetanhydridu na 4-nitroacetamidoacetofenon.

Description

Sirokospektré antibiotikum chloramfenikol se vyrábí totální syntézou. Výchozí látkou syntézy je 4-nitroacetofenon vzorce X, který se bromaci převede na 4-nitrobromacetofenon vzorce II. Delepinovou reakcí se z této látky získá 4-nitroaminoacetofenon hydrochlorid vzorce III. Hydrochlorid vzorce III se ve vodném prostředí převede hydrogenuhličitanem sodným na 4-nitroaminoacetofenon vzorce IV. Acetylací aminu vzorce IV acetanhydridem se připraví 4-nittoacetamidoacetofenon vzorce V.

NO₂—C'^CH3 +8¾ O

O + HBr

4-nitroacetofenon (I)

4-nitrobromacetofenon (II)

NOj—C-CHjBr + C₆H₁₂N₄ -^Cl—^C—NO2 (θ)^-C-CHj-NH2-HCl

O O hydrochlorid (III) no₂ -ch₂-nh₂hci +(CH₃CO)₂O %>NO₂—©—C- ch₂-nh-coch₃ o

acetyl (IV)

Naznačená acetylace je jedním z nejproblematičtějších kroků celé syntézy. Největší komplikace způsobuje rozklad aminu v alkalickém prostředí. Tím vznikají barevné látky, které nejenom znečišťují produkt, ale i komplikují izolaci acetylu vzorce IV. Technologické pojetí acetylace je dále komplikováno tím, že se k neutralizaci hydrochloridu vzorce III vnáší do reaktoru hydrogenuhličitan ve vodné suspenzi a současně se přidává acetanhydrid. Tím se vytvářejí podmínky pro uplatnění nežádoucích makrokinetických vlivů, na druhé straně pěnění reakční směsi znemožňuje kontrolu hodnoty pH. Acetylace tak probíhá v podstatě živelně a výsledek reakce závisí na zručnosti a zkušenosti obsluhy.

Další nevýhoda uvedeného postupu souvisí s kapacitou zařízení. Jedním z limitujících faktorů je právě množství hydrogenuhličitanu sodného suspendovaného ve vodě.

Uvedené nedostatky odstraňuje postup podle předkládaného vynálezu. Podle vynálezu se acetylace provede v prostředí, které obsahuje acetanhydrid a/nebo kyselinu s disociační konstantou menší hež 1 . 10 . Amin vzorce IV se z hydrochloridu vzorce III uvolňuje působením alkálie s disociační konstantou větší než 1 . 10 ⁵.

• Uvedený postup zamezuje degradaci aminu IV. Optimální průběh reakce se snadno kontroluje sledováním pH reakční směsi.

Další výhoda naznačeného postupu je snadná automatizace tohoto stupně výroby.

Vynález a jeho účinky jsou blíže osvětleny na následujícím příkladě provedení.

Překlad provedení

Do 1OOOml trojhrdlé baňky opatřené míchadlem a vodní lázní bylo naváženo 100 g hydro3 chloridu aminu III. Po přilití 360 ml vody byla směs rozmíchána a zahřáta na 30 °C. Potom bylo do baňky předloženo 25 ml acetanhydridu. Směs byla zalkalizována 50 ml 27% vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom bylo přidáno 25 ml acetanhydridu. Po jedné hodině míchání byla směs ochlazena na teplotu 15 °C a za 3 hodiny byl vyloučený produkt odfiltrován. Bylo získáno 98 g (95,4 %) acetylu vzorce II.

Identita acetylu byla prokázána chromatografii v tenké vrstvě (silufol 254 nm) o rozměrech 30x150 mm v soustavě ethanol 15 %, chloroform 85 % proti standardu a teplotou tání na Kofflerově bloku. Teplota tání izolovaného produktu, tj. acetylu vzorce IV, je 150 až 156 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby 4-nitroacetamidoacetofenonu vyznačený tím, že se na 4-nitroaminoacetofenon hydrochlorid působí ve vodném prostředí, které obsahuje 1 až 200 molárních % acetanhydridu _2 a/nebo kyseliny, mající disociačnf konstantu menší než 1 . 10 vodným roztokem alkálie, která má disociační konstantu větší než 1.10 ⁵, přičemž množství dodané alkálie je 0,5 až 2násobek množství ekvivalentního vzhledem ke kyselině chlorovodíkové obsažené v hydrochloridu a koncentrace roztoku alkálie je 1 až 50 % hmotnostních a přidá se stechiometrické množství acetanhydridu odpovídající výchozímu hydrochloridu a získaný produkt se izoluje.