CS247407B1

CS247407B1 - Process for preparing 4-nitroacotamidoacetophenone

Info

Publication number: CS247407B1
Application number: CS837271A
Authority: CS
Inventors: Jan Kostkan; Eva Seidlova; Jitka Zahajska; Miloslava Potacova; Jiri Jary
Original assignee: Jan Kostkan; Eva Seidlova; Jitka Zahajska; Miloslava Potacova; Jiri Jary
Priority date: 1983-10-05
Filing date: 1983-10-05
Publication date: 1986-12-18
Also published as: CS727183A1

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby 4-nitroaoetamidoacetofenonu, což je meziprodukt při výrobě širokospekterního antibiotika chloramfenikolu. Podstata řešeni spočívá v tom, že se 4-nitroaminoacetofenon hydrochlorid, který je rozpuštěný ve vodním roztoku slabé kyseliny, převede působením alkálií a acetanhydridu na 4-nitroacetamidoacetofenon.The solution concerns a method for producing 4-nitroacetamidoacetophenone, which is an intermediate in the production of the broad-spectrum antibiotic chloramphenicol. The essence of the solution lies in the fact that 4-nitroaminoacetophenone hydrochloride, which is dissolved in an aqueous solution of a weak acid, is converted into 4-nitroacetamidoacetophenone by the action of alkali and acetic anhydride.

Description

Sirokospektré antibiotikum chloramfenikol se vyrábí totální syntézou. Výchozí látkou syntézy je 4-nitroacetofenon vzorce X, který se bromaci převede na 4-nitrobromacetofenon vzorce II. Delepinovou reakcí se z této látky získá 4-nitroaminoacetofenon hydrochlorid vzorce III. Hydrochlorid vzorce III se ve vodném prostředí převede hydrogenuhličitanem sodným na 4-nitroaminoacetofenon vzorce IV. Acetylací aminu vzorce IV acetanhydridem se připraví 4-nittoacetamidoacetofenon vzorce V.The broad-spectrum antibiotic chloramphenicol is produced by total synthesis. The starting material of the synthesis is 4-nitroacetophenone of formula X, which is converted by bromination to 4-nitrobromoacetophenone of formula II. Delepine reaction yields 4-nitroaminoacetophenone hydrochloride III. The hydrochloride of formula III is converted in an aqueous medium into sodium 4-nitroaminoacetophenone of formula IV. Acetylation of the amine IV with acetic anhydride gives 4-nittoacetamidoacetophenone V.

NO₂—C'^CH3 +8¾ ONO ₂ -C ^'CH3 O + 8¾

O + HBrO + HBr

4-nitroacetofenon (I)4-Nitroacetophenone (I)

4-nitrobromacetofenon (II)4-Nitrobromoacetophenone (II)

NOj—C-CHjBr + C₆H₁₂N₄ -^Cl—^C—NO2 (θ)^-C-CHj-NH2-HClNOj — C-CH3Br + C ₆ H ₁₂ N ₄ - ^Cl - ^C — NO2 (θ) ^- C-CH3 -NH2-HCl

O O hydrochlorid (III) no₂ -ch₂-nh₂hci +(CH₃CO)₂O %>NO₂—©—C- ch₂-nh-coch₃ oOO hydrochloride (III) n -CH ₂ -NH ₂ _2HCl + (CH ₃ CO) ₂ O%> NO ₂ - © -C- CH ₂ -NH-COCH ₃ o

acetyl (IV)acetyl (IV)

Naznačená acetylace je jedním z nejproblematičtějších kroků celé syntézy. Největší komplikace způsobuje rozklad aminu v alkalickém prostředí. Tím vznikají barevné látky, které nejenom znečišťují produkt, ale i komplikují izolaci acetylu vzorce IV. Technologické pojetí acetylace je dále komplikováno tím, že se k neutralizaci hydrochloridu vzorce III vnáší do reaktoru hydrogenuhličitan ve vodné suspenzi a současně se přidává acetanhydrid. Tím se vytvářejí podmínky pro uplatnění nežádoucích makrokinetických vlivů, na druhé straně pěnění reakční směsi znemožňuje kontrolu hodnoty pH. Acetylace tak probíhá v podstatě živelně a výsledek reakce závisí na zručnosti a zkušenosti obsluhy.The indicated acetylation is one of the most problematic steps of the synthesis. The biggest complication is the decomposition of the amine in an alkaline environment. This produces colored substances which not only contaminate the product but also complicate the isolation of the acetyl of formula IV. The technological concept of acetylation is further complicated by the fact that, in order to neutralize the hydrochloride of the formula III, a hydrogen carbonate in aqueous suspension is introduced into the reactor, and acetic anhydride is added simultaneously. This creates conditions for the application of undesirable macrokinetic effects, on the other hand foaming of the reaction mixture makes it impossible to control the pH value. Acetylation thus proceeds essentially spontaneously and the result of the reaction depends on the skill and experience of the operator.

Další nevýhoda uvedeného postupu souvisí s kapacitou zařízení. Jedním z limitujících faktorů je právě množství hydrogenuhličitanu sodného suspendovaného ve vodě.Another disadvantage of this process is the capacity of the equipment. One limiting factor is the amount of sodium bicarbonate suspended in water.

Uvedené nedostatky odstraňuje postup podle předkládaného vynálezu. Podle vynálezu se acetylace provede v prostředí, které obsahuje acetanhydrid a/nebo kyselinu s disociační konstantou menší hež 1 . 10 . Amin vzorce IV se z hydrochloridu vzorce III uvolňuje působením alkálie s disociační konstantou větší než 1 . 10 ⁵.These drawbacks are overcome by the process of the present invention. According to the invention, the acetylation is carried out in a medium containing acetic anhydride and / or an acid with a dissociation constant of less than 1. 10. The amine of formula IV is released from the hydrochloride of formula III by treatment with an alkali with a dissociation constant greater than 1. 10 ⁵ .

• Uvedený postup zamezuje degradaci aminu IV. Optimální průběh reakce se snadno kontroluje sledováním pH reakční směsi.This procedure avoids degradation of the amine IV. The optimal course of the reaction is easily controlled by monitoring the pH of the reaction mixture.

Další výhoda naznačeného postupu je snadná automatizace tohoto stupně výroby.A further advantage of the process indicated is the easy automation of this stage of production.

Vynález a jeho účinky jsou blíže osvětleny na následujícím příkladě provedení.The invention and its effects are illustrated in more detail in the following example.

Překlad provedeníTranslation of execution

Do 1OOOml trojhrdlé baňky opatřené míchadlem a vodní lázní bylo naváženo 100 g hydro3 chloridu aminu III. Po přilití 360 ml vody byla směs rozmíchána a zahřáta na 30 °C. Potom bylo do baňky předloženo 25 ml acetanhydridu. Směs byla zalkalizována 50 ml 27% vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom bylo přidáno 25 ml acetanhydridu. Po jedné hodině míchání byla směs ochlazena na teplotu 15 °C a za 3 hodiny byl vyloučený produkt odfiltrován. Bylo získáno 98 g (95,4 %) acetylu vzorce II.100 g of a three necked flask equipped with a stirrer and a water bath was weighed with 100 g of amine chloride III. After pouring 360 ml of water, the mixture was stirred and heated to 30 ° C. 25 ml of acetic anhydride was then introduced into the flask. The mixture was basified with 50 ml of 27% aqueous sodium hydroxide solution. Then 25 ml of acetic anhydride was added. After stirring for 1 hour, the mixture was cooled to 15 ° C and after 3 hours the precipitated product was filtered off. 98 g (95.4%) of acetyl II were obtained.

Identita acetylu byla prokázána chromatografii v tenké vrstvě (silufol 254 nm) o rozměrech 30x150 mm v soustavě ethanol 15 %, chloroform 85 % proti standardu a teplotou tání na Kofflerově bloku. Teplota tání izolovaného produktu, tj. acetylu vzorce IV, je 150 až 156 °C.The identity of acetyl was demonstrated by thin layer chromatography (silufol 254 nm) 30x150 mm in ethanol 15%, chloroform 85% versus standard and melting point on a Koffler block. The melting point of the isolated product, i.e. acetyl of formula IV, is 150-156 ° C.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Process for preparing 4-nitroacetamidoacetophenone characterized in that the 4-nitroaminoacetophenone hydrochloride is treated in an aqueous medium containing 1 to 200 mol% acetic anhydride 2 and / or an acid having a dissociation constant of less than 1. 10 with an aqueous alkali solution having a dissociation constant of greater than 1.10 ⁵ , wherein the amount of alkali delivered is 0.5 to 2 times the amount equivalent to the hydrochloric acid contained in the hydrochloride and the alkali solution concentration is 1-50% by weight, and a stoichiometric amount of acetic anhydride starting hydrochloride and the product obtained is isolated.