CS243574B1

CS243574B1 - Zpúsob výroby esterů acetalů «-hydroxyfenonú

Info

Publication number: CS243574B1
Application number: CS848434A
Authority: CS
Inventors: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky; Vladimir Votava; Frantisek Hampl; Jan Stanek; Ivan Vesely; Jan Drahonovsky
Original assignee: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky; Vladimir Votava; Frantisek Hampl; Jan Stanek; Ivan Vesely; Jan Drahonovsky
Priority date: 1984-11-06
Filing date: 1984-11-06
Publication date: 1986-06-12
Also published as: CS843484A1

Description

(54) Zpús»b výroby esterů acetalů «-hydroxyfenonú

Vynález se týká způsobu výroby esterů acetalů w-hydroxyfenonú obecného vzorce I

OR^{1 2}

Ar—C—CH—R¹ (I)

O O

R R kde

Ar značí fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty typu alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, halogen ze skupiny chlor, brom, nebo fenoxyskupina,

R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně

R + R značí —CH2CH2— skupinu,

R¹ značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až atomy uhlíku a

R² značí R³CO nebo R³SO2 skupinu, kde R³ značí methyl nebo fenyl nebo p-tolylovou skupinu.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I slouží jako meziprodukty při výrobě substituovaných arylalkanových kyselin. Doposud největšího použití nalezly tyto látky jako vysoce účinná léčiva při léčení zánčtlivých onemocnění, jako reumatoidní arthritis, osteoarthritidy, Stillově nemoci s významnými antipyretickými a analgetickými účinky (Chronicles of Drugs Discovery, kap. 7 str. 149, J. Wiley, New York 1981).

Typickými zástupci této skupiny látek jsou kyselina 2-(4-isobutylfenyl)propionová (viz např. britský pat. spis č. 1 167198, US pat. spis č. 3 385 386), kyselina 2-(6-methoxy-2-naftylJpropionová (US pat. spisy číslo 3 904 682 a 3 955 012) a kyselina 2-(3-fenoxyfenyljpropionová (US pat. spis číslo 3 600 437).

Vyšší 2-(substituované aryljalkanové kyseliny nalezly uplatnění v zemědělství jednak jako regulátory růstu a jednak jako insekticida s významným pyrethroidním účinkem (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 11, 460 (1972); J. Pathol. Bacteriol. 85, 361 (1963)).

Doposud známé způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I spočívají v esterifikaci acetalů oř-hydroxyfenonú pomocí alkyl- nebo arylsulfonylchloridů nebo acylhalogenidú v prostředí terciárního aminu (viz např. Tetrahedron Lett. 1981, 4 205, Tetrahedron Lett. 1982, 527, japonský pat. spis číslo 57144 234 a 57 146 730). Tento způsob provedení přináší problémy s izolací produktu z přebytku použité organické báze, která slouží současně jako činidlo 1 rozpouštědlo.

Další nevýhodou je pak čištění odpadních vod. Ve způsobu podle EP č. 64 394 se tato esterifikační reakce provádí pouze s malým přebytkem organické báze a jako rozpouštědlo se používá halogenovaných uhlovodíků.

Hlavní nevýhodou tohoto způsobu jsou neúměrně dlouhé reakční doby a tím zvýšené požadavky na objemné aparatury.

Další nevýhodou je pak nutnost odstranění malého množství nežádoucích nečistot. Z uvedeného je zřejmá snížená efektivnost tohoto postupu.

Na tyto známé postupy navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který zmíněné nedostatky zčásti nebo zcela odstraňuje.

Způsob výroby esterů acetalů a-hydroxyfenonů obecného vzorce I vycházející z acetalů obecného vzorce II

OH

Ar—C—CH—R¹ (II) /\

O O

R R kde

Ar, R a R¹ mají shora uvedený význam, působením acylhalogenidů za přítomnosti organické báze spočívá podle vynálezu v tom, že se reakce provádí za přítomnosti acylačního katalyzátoru na bázi N-substituovaných imidazolů nebo v poloze 4 substituovaných pyridinů v prostředí k reakčním složkám inertního rozpouštědla, přičemž molární poměr reakčních složek alkohol obecného vzorce II : acylační činidlo :

: organická báze : acylační katalyzátor je 1 : 1,0 až 1,5 : 1,1 až 2,0 : 0,22 až : 0,2, načež po ukončené reakci se přidá k reakční směsi voda, organická fáze se oddělí a po jejím zpracování se získá produkt obecného vzorce I.

Průběh reakce je možné sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakční směs zředí vodou, organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým a po oddestilování rozpouštědel se získá ve vysokém výtěžku a čistotě produkt obecného vzorce I.

Jako acylační činidla se používají halogenidy, s výhodou chloridy karboxylových kyselin, a to kyseliny octové, propionové, benzoové nebo chloridy sulfonových kyselin, jako methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid.

Organická báze sloužící k ne^ralizaci při reakci vznikajícího haiogenvodíku je terciární amin, s výhodou triethylamin, diisopropylethylanrn nebo pyridin. K vhodným rozpouštědlům inertním k reakčním složkám patří chlorované uhlovodíky obsahující 1 až 2 atomy uhlíka a 2 až 4 atomy chloru, jako dichlormethan, dichlorethan, tetrachlormethan, trichlorethylen nebo aromatické uhlovodíky, s výhodou benzen a toluen. Acylační katalyzátory jsou na bázi N-substituovaných imidazolů, obsahujících Ci až C3-alkyl nebo benzyl nebo 4 substituovaných pyridinů ze skupiny dimethylamino-, methyl-, fenoxypyridinu.

Způsob podle vynálezu má řadu výhod. Přítomnost acylačního katalyzátoru značně zvyšuje reakční rychlost a tím se zkracují podstatně reakční doby a snižuje spotřeba energií, produkt se snadno izoluje ve vysokých výtěžcích a čistotě, používá se dostupných a levných činidel a rozpouštědel, odpadní vody nevyžadují nákladné čištění. Z uvedeného je zřejmá technologická i ekonomická výhodnost postupu podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu je doložen několika příklady provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Ke směsi 9 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = 4-isobutylfenyl, R = R¹ = CH3, 10,2 gramu p-toluensulfochloridu, 0,21 g 4-dimethylaminopyridinu v 80 ml dichlorethanu bylo během 30 minut přikapáno 7,2 g triethylaminu. Po 1 hodině míchání při teplotě 20 až 25 °C byla organická fáze oddělena, promyta vodou a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 14,0 g (96 %) esteru obecného vzorce

I, kde Ar — 4-isobutylfenyl, R = R^X = CHs, Rs = p-toluensulfonyl, t. t. 64 až 66 °C.

Příklad 2

K roztoku 15 g alkoholu obecného vzorce

II, kde Ar = 5-brom-6-methoxy-2-naftyl, R = Rt = CH3 a 0,39 g 4-methylpyridinu ve 150 ml dichlorethanu bylo za vnějšího chlazení ledem přikapáno 7,2 g methansulfonylchloridu a pak 5 g pyridinu během 30 minut. Reakční směs byla míchána ještě 30 minut při teplotě místnosti, zředěna 150 ml vody, organická fáze oddělena a po analogickém zpracování jako v příkladu 1 bylo krystalizací ze směsi benzen/heptan získáno 17,1 g esteru obecného vzorce I, kde Ar = 5-brom-6-methoxy-2-naftyl, Ρ = Ρ⁴ = = CH3, R2 = CH3SO₂, t. t. 135 až 138 °C. Příklad 3

K roztoku 2,76 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = 6-methoxy-2-naftyl, R = = R¹ = CH3, 0,082 g N-methylimidazolu, 1,3 g triethylaminu v 25 ml toluenu bylo za míchání při teplotě 0 až 5 °C přidáno během 10 minut 1,25 g methansulfonylchloridu a po další půl hodině míchání při této teplo243574 tě byla reakční směs zfiltrována, filtrát promyt vodou a vysušen bezvodým síranem sodným.

Po odpaření rozpouštědel bylo získáno 3,40 g (96 %) esteru obecného vzorce I, kde Ar = 6-methoxy-2-naftyl, R = R¹ = CH3, R² = CH3SO2, ve formě olejovité kapaliny. NMR spektrum (CDCb):

1.18 d (Jhh = 7Hz),

3.19 s,

3,24 s,

3.35 s,

3,87 s,

5,11 q,

7,06 až 7,30 m,

7,46 až 8,00 m je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 4

K roztoku 28,8 g alkoholu vzorce II, kde Ar = 3-fenoxyfenyl, R —R¹ = CH3 ve 200 ml toluenu, bylo za míchání při 5 až 10 °C přidáno 12,1 g triethylaminu a 1,22 g 4-dimethylaminopyridinu. Potom bylo během 10 minut přikapáno 13,7 g methansulfonylchloridu a mícháno při téže teplotě ještě 20 minut.

Po zředění reakční směsi 200 ml ledové vody byl produkt izolován postupem popsaným v příkladu 1. Bylo získáno 35,8 g (98 procent] esteru obecného vzorce I, kde Ar = 3-fenoxyfenyl, R = R¹ = CH3, R²=CH3SO2, ve formě nažloutlého oleje.

NMR spektrum (CDCI3):

1,09 s,

3,15 s,

3.36 s,

3,42 s,

5,08 s,

6,60 až 8,24 m je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 5

Podle postupu v příkladu 1 bylo ze 2,28 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = 4-terc.butylfenyl, R = CH3, R¹ = CH(CH3)2, 1,2 g pyridinu, 0,17 g 4-fenoxypyridinu, 1,72 g methansulfonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu připraveno 3,4 g (95 %) esteru obecného vzorce I, kde Ar = terc.butylfe8 nyl, R = CH3, Ri = CH(CH3)2, R2 = CH3SO2, 1.1. 84 až 87 °C.

Příklad 6

Bylo postupováno jako v příkladu 1, z 5,6 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = = 4-isobutylfenyl, R = C2H5, R¹ = CH3, 2,22 gramu triethylaminu, 0,12 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,88 g benzensulfonylchloridu ve 30 ml chloroformu bylo získáno 7,64 g esteru obecného vzorce I, kde Ar = 4-isobutylfenyl, R = C2H5, R¹ = CH5 R² = CeHsSO2.

NMR spektrum:

0,89 d (J_H„ = 7,1 Hz),

1,12 t,

1,64 t,

2,42 d,

3,96 q,

4,22 q,

5,03 q,

6,75 až 7,42 m,

7,84 d soulPasí s navrženou strukturou.

Příklad 7

Ke směsi 2,77 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = 6-methoxy-2-naftyl, R = R* = = CH₃, 0,1 g N-benzylimidazolu, 1,2 g pyridinu v 50 ml 1,2-dichlorethanu bylo za míchání při 10 °C přidáno 1,18 g acetylchloridu v 5 ml 1,2-dichlorethanu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 2,99 g (94 %] produktu obecného vzorce I, kde Ar — 6-methoxy-2-naftyl, R = Rt = CH5, R²=CH5CO, jehož NMR spektrum je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 8

K roztoku 5,0 g alkoholu obecného vzorce II, kde Ar = 4-isobutylfenyl, R-j-R = = CH2CH2, R¹ = CH3 ve 100 ml dichlormethanu bylo za míchání při 20 °C přidáno 0,24 g 4-dimethylaminopyridinu a 2,4 g pyridinu a potom najednou 4,22 g benzoylchloridu. Po 2 hodinách míchání bylo přidáno 0,5 ml vody a po 15 minutách 10 ml vody, organická fáze oddělena, promyta a vysušena, rozpouštědla oddestilována a získáno 6,37 g (90 %) produktu obecného vzorce I, kde Ar = 4-isobutylfenyl, R-j-R = = CH2CH2, R¹ = CHj, R² = CeHsCO, teploty tání 96 až 101 °C.

Claims

PREDMÉT

1. Způsob výroby esterů acetalů a-hydroxyfenonů obecného vzorce I

OR²

Ar—C—CH—R¹ (I) /\

O O

R R kde

Ar značí fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty typu alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, halogen ze skupiny chlor, brom, nebo fenoxyskuplna,

R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně

R + R značí —CH2CH2— skupinu,

R'¹· značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a

R² značí R³CO nebo R³SO2 skupinu, kde R³ značí methyl nebo fenyl nebo p-tolylovou skupinu, z acetalů α-hydroxyfenonů 0becného vzorce II,

OH

Ar—C—CH—R¹ (II] /\

O O

R R vynalezu kde

Ar, R a R¹ mají shora uvedený význam, působením acylhalogenidů za přítomnosti organické báze vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti acylačního katalyzátoru na bázi N-substituovaného imidazolu obsahujícího Ci až C3-alkyl nebo benzyl nebo v poloze 4 substituovaných pyridinů ze skupiny dimetylamino-, fenoxy- nebo methylpyridinu v prostředí k reakčním složkám inertního rozpouštědla, přičemž molární poměr reakčních složek alkohol obecného vzorce II : acylační činidlo : organická báze : acylační katalyzátor je 1: 1,0 až 1,5 : : 1,1 až 2,0 : 0,02 až 0,2, načež se po ukončené reakci zředí reakční směs vodou a z organické fáze se isoluje produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla inertní k reakčním složkám použijí aromatické uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se na 1 mol alkoholu obecného vzorce II použije 0,05 až 0,1 molu acylačního katalyzátoru.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 35 °C.