CS242016B1 - Nové substituované deriváty 1,4-dihydropyridínu - Google Patents

Abstract

Nové substituované deriváty 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I sa pripravujú Hantzschovou syntézou, t. j. kondenzáciou aldehydu, acetoctanu a amoniaku. Zlúčeniny sa používajú na přípravu liečiv oběhového systému.

Description

242016

Vynález sa týká nových substituovanýchderivátov 1,4-dihydropyridínu všeobecnéhovzorca I

4

a s esterom amínokrotonovej kyseliny vše-obecného vzorca IV

CH3—C=CH—COOR

I NH2 (IV), v ktorom R má ten istý význam ako vo vzor-ci I;

c) nechá reagovat ylidénderivát všeobec-ného vzorca V v ktorom R znamená alkyl s 1 až 8 atóma-mi uhlíka, pričom alkylový zvyšok móže byťpřerušený v reťazci atomom kyslíka, cyk-lohexyl alebo propargyl, A znamená kyslíkalebo síru, X znamená fenylovú skupinusubstituovaná halogénom, metylom, meto-xylom, karboxylom, trifluormetylom alebonitroskupinou, n znamená 0 alebo 1.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I po-tláčajú prienik kalciových iónov cez plaz-matickú membránu. Tento účinok je porov-natelný s účinkom nifedipinu a nimodipinu.

Například látka podlá příkladu 1 a 8 vkoncentrácii 1 . 10-6 mol . 1_1 inhibovala o40 % Na — závislý vstup vápníkových ió-nov do mikrozomálnych vezikúl a synapto-zómov v mozgu potkana. Skutočnosť, že lát-ky všeobecného vzorca I ovplyvňujú priaz-nivo prietok v mozgových cievach a že ichúčinok nastupuje rýchlo a je dlhodobý, jezákladným predpokladom pre ich klinicképoužitie pri liečbe mozgovo-cievnych is-chemických ochorení.

Substituované deriváty 1,4-dihydropyridí-nu všeobecného vzorca I možno podlá vyná-lezu vyrábať niekolkými sposobmi, napří-klad tak, že sa

a) nechá reagovat aldehyd všeobecnéhovzorca II Γ x

X —(CH-CH (II)

v ktorom A, X a n majú ten istý význam a-ko vo vzorci I, s esterom acetoctovej kyse-liny všeobecného vzorca III

CH3—CO—CH2—COOR (ΠΙ), v ktorom R má ten istý význam ako1 vo vzor-ci I a amoniakom;

b) nechá reagovat aldehyd všeobecnéhovzorca II, v ktorom A, X a n majú ten istývýznam ako vo vzorci I s esterom acetocto-vej kyseliny všeobecného vzorca III, v kto-rom R má ten istý význam ako vo vzorci I

CWrC-C=CH-CCH-CHJJ il lO COOR v ktorom R, A, X a n majú ten istý významako vo vzorci I, s esterom amínokrotonovejkyseliny všeobecného vzorca IV, v ktoromR má ten istý význam ako vo vzorci I.

Prvý spůsob podlá vynálezu sa uskuteč-ňuje tak, že sa zmes 1 mol. dielu aldehyduvšeobecného vzorca II, v ktorom A, X a nmajú ten istý význam ako vo vzorci I, 0,8až 1,2 mol. dielu esteru acetoctovej kyseli-ny všeobecného- vzorca III, v ktorom R máten istý význam ako vo vzorci I, 1 mol. die-lu vodného amoniaku a organického roz-púšťadla zahrieva na teplotu 60 až 160 °C,s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla. A-ko organické rozpúšťadlo sa použije eta-nol, n-propanol, izopropanol, dimetylform-amid alebo ich zmesi, s výhodou metanolpri teplote varu. Surový reakčný produktsa vylúči ochladením a izoluje filtráciou a-lebo odstředěním na vhodnom zariadení a-ko je napr. nuča, tlakový filter a odstřediv-ka. Na potřebná čistotu sa kryštalizuje zvhodného rozpúšťadla, s výhodou za pří-davku aktívneho uhlia alebo iných vhod-ných sorbentov. Prekryštalizovaný produktsa suší pri vhodnej teplote s výhodou zazníženého tlaku. Čistenie možno zjednodu-šit tak, že sa aktivně uhlie, resp. iný vhod-ný sorbent přidá priamo do reakčnej zme-si ku konců reakcie a po krátkom zahriatína teplotu spatného toku, odfiltrovaní a o-chladení vykryštalizuje produkt, který sa i-zoluje a suší analogicky ako je uvedené vyš-šie. U tohto sposobu výroby zlúčenín vše-obecného vzorca I podlá vynálezu možnopoužit ako reakčné zložky napr. 5- (2-nitr of enyl) -2-furaldehyd, 5- (3-nitrof enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-nitr of enyl) -2-furaldehyd, 5-(4-chlórfenyl)-2-furaldehyd, 5- (4-brómf enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-karbo|xyf enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-tolyl) -2-furaldehyd, 5- (3-trifluormetylf enyl) -2-furaldehyd, 2 4 2 O 1 6

S 5- ( 4-me toxyf enyl) -2-f uraldehyd, 5- (2-nitrof enyl)-tiof én-2-aldehyd, 5- (4-nitrof eny 1) -tiof én-2-aldehyd, 5- (2-nitrof eny 1} -2-f urylakroleín, 5- (4-brómf enylj -2-f urylakroleína metylester, etylester, izopropylester, terc.-butylester, n-oktylester, propargylester, n--propoxyetylester a cyklohexylester kyseli-ny acetoctovej. Uvedené aldehydy sú známelátky a pripravujú sa napr. aryláciou 2-fu-raldebydu diazóniovými sofami z přísluš-ných substituovaných anilínov (Frimm R.,Kováč J., Zboimík prednášok Chem. fakultySVŠT, 1967, 41—6; Chem. Abstr. 69, 106364m[1968]).

Podobné i uvedené estery acefoctovej ky-seliny sú známe látky a možno ich připra-vit napr. reakciou diketónu s příslušnýmialkoholmi (Boese A. B. (r., Ind. Eng. Chem.32, 16 [1940]), alebo transesterifikáciou a-cetoctanu etylového s příslušným alkoho-lom (Houben-Weyl, Methoden der organi-schen Chemie, Bd. Vlil, 527). Druhý sposobpódia vynálezu sa uskutočňuje tak, že sazmes 1 mol. dielu aldehydu všeobecnéhovzorca II, v ktorom A, X a n majú ten istývýznam ako vo vzorci I, 0,8 až 1,2 mol. die-lu esteru acetoctovej kyseliny všeobecné-ho vzorca III, v ktorom R má ten istý vý-znam ako vo vzorci I, 0,8 až 1,2 mól. dieluesteru amínokrotónovej kyseliny všeobec-ného vzorca IV, v ktorom R má ten istý vý-znam ako vo vzorci I a organického rozpúš-tadla zahrieva pri teplote 30 až 150 °C, svýhodou pri teplote varu rozpúšťadla. Akoorganické možno použit dioxan, dimetyl-formamid, etanol, n-propanol, izopropanol,s výhodou metanol pri teplote varu. Reakč-ný produkt sa izoluje, čistí a suší analogic-ky ako u prvého sposobu výroby zlúčenínvšeobecného' vzorca I. Aj u druhého spůso-bu výroby možno použit ako reakčné zložkyaldehydy a estery acetoctovej kyseliny vy-měňované u prvého sposobu výroby. Akoestery amínokrotónovej kyseliny možno po-užit metylester, etylester, izopropylester,terc.butylester, n-oktylester, cyklohexyles-ter, propargylester a n-propoxyetylester.

Uvedené estery amínokrotónovej kyselinysú známe látky a pripravujú sa napr. z pří-slušných esterov acetoctovej kyseliny a a-moniaku (Houben-Weyl, Methoden der Or-ganischen Chemie, Bd. XI/1, 172—3). Třetí sposob pudla vynálezu sa uskuteč-ňuje tak, že sa zmes 1 mol. dielu ylidénde-rlvátu všeobecného vzorca V, v ktorom R,A, X a n majú ten istý význam ako vo vzor-ci I a 0,8 až 1,2 mol. dielu esteru amínokro-tónovej kyseliny všeobecného vzorca IV, vktorom R značí to isté čo vo vzorci I, za-hrieva pri teplote 70 až 120 °C. Reakčnýprodukt sa zriedi vhodným organickým roz-púšťadlom, najlepšie s dietyléterom, izolu-je filtráciou a suší analogicky ako v predo-šlých spósoboch výroby.

Stvrtý sposob výroby podlá vynálezu mož-no uskutečnit aj zahrievaním 1 mol. dielu 6 aldehydu všeobecného vzorca II, v ktoromA, X a n majú ten istý význam ako vo vzor-ci I, s 2 až 2,4 mol. dlelml esteru amínokro-tónovej kyseliny všeobecného vzorca IV, vktorom R má ten istý význam ako vo vzorciI v prostředí organického rozpúšťadla, svýhodou pri teplote varu rozpúšťadla. Re-akčný produkt sa izoluje a čistí analogickyako v predchádzajúcich spósoboch výroby.

Podrobnosti jednotlivých spósobov pří-pravy sú uvedené v nasledujúcich příkla-dech prevedenia bez toho, že by sa na tie-to výlučné obmedzovali. Příklad 1

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof enyl) -2-f uryl [ - -l,4-dihydropyrídín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu saspolu s 2,6 ml metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,02 ml amoniaku zahrieva s 10 mlmetanolu 6 hodin pri teplote spatného to-ku, po přidaní aktívneho uhlia sa reakčnázmes sfiltruje a po ochladení a odfiltrova-ní sa získajú citrónovožlté kryštály s teplo-tou topenia 217 až 218°C (z metanolu). Příklad 2

Dimetylester kyseliny 2,6-dimelyl-4- - [ 5 - (3-nitrof enyl) -2-f uryl ] - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenylJ-2-f uraldehyd u saspolu s 2,6 ml metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,02 ml amoniaku zahrieva s 8 mldioxánu 5 hodin pri teplote spátného toku,po přidaní aktívnel» uhlia sa reakčná zmessfiltruje a po ochladení a odfiltrovaní sazískajú citrónovožlté kryštály o teplote to-penia 217 až 218 °C. Příklad 3

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof enyl) -2-f uryl J - -l,4-díhydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu saspolu s 1,3 g metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,2 g 3-amínokrotoňanu metylovéhozahrieva v 20 ml metanolu 6 hodin pri 80stupňoch Celsia, po přidaní aktívneho uh-lia sa reakčná zmes sfiltruje a pio ochlade-ní a filtrácií sa získajú svetložlté kryštályo teplote topenia 218 až 220 °C (z metano-lu). Příklad 4

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof en j -2-f uryl ] - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,17 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu sa 242016 spolu s 1,3 g metylesteru kyseliny acetocto-vej a 1,2 g 3-amíniokrotoňanu metylovéhozahrieva v 15 ml tetrahydrofuránu 6 hodinpri 80 °C, po přidaní aktívneho uhlia sa re-akčná zmes sfiltruje a po ochladení a filt-raci! sa získajú svetložlté kryštály o teplo-tě topenia 218 až 220 °C. Příklad 5

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nítrof enyl) -2-furyl ] --l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 0,01 molu metylesteru kyseliny 5-(3-nit-rof enyl) -2-f urylidenacetoctovej (získanéhoz 5-(3-nitrofenyl)-2-furaIdehydu a metyles-teru kyseliny acetoctovej v benzéne za pří-davku piperidínu) sa 3 až 4 hodiny zahrie-va s 1,2 g 3-amínokťotoňanu metylového pri100 °C, tuhý reakčný produkt sa po ochla-dení premyje malým množstvom éteru, zmessa odsaje a produkt sa prekryštalizuje z e-tanolu. Získá sa žitý krystalický produkt oteplete topenia 216 až 218 °C. Příklad 6

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitr'of enyl) -2-f uryl J - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,17 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu sas 2,4 g 3-amínokrotoňanu metylového za-hrieva v 20 ml metanolu 5 hodin pri 80 °C,po přidaní aktívneho uhlia sa reakčná zmessfiltruje a po ochladení a odfiltrovaní sazískajú svetložlté kryštály o teplote tope-nia 218 až 220 °C. Příklad 7 až 44

Analogickými postupmi boli připravenénásledovně zlúčeniny 7. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (5-nitrof enyl) - -2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 190 až 191 °C. 8 Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl) --2-furyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 125 až 125,5 °C. 9, Diizopropylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (2-nitrof enyl) --2-furyl ]-l,4-dihydťopyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 127 až 130 °C. 10. Diterc.butylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl )--2-f uryl ]-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 126 až 128 Ύ1. 11. Dipropargylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrof enyl )--2-furyl)-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboixylovej o teplote topenia 140 až 142 °C. 12. Dicykliohexylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl) --2-furyl j-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 178 až 179 °C. 13. Bis propoxyetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-[5-(2-nitrofenyl)--2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5-1-dikarboxylcvej o teplote topenia 112 až 113 °C. 14. Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl )--2-furyl j -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 156 až 158 °C. 15. Diizopropylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl) --2-furyl ] -1,4-dihy dropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 145 až 148 °C. 16. Diterc.butylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (3-nitrofenyl ] --2-furyl )-l,4-dihydropyrldín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 178 až 179 °C. 17. Di-n-oktylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (3-nitrof enyl )--2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 88 až 89 °C. 18. Dipropargylester kyseliny 2.6- dimetyl~4- [ 5- (3-nitr'of enyl)--2-f uryl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 155 až 157 °C. 19. Dicyklohexylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl) --2-furyl ]-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxytovej o teplote topenia 192 až 193 °C. 20. Bis propoxyetylester kyseliny4-(5-( 3-nítrof enyl-2-f uryl ] --2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboixylovej o teplote topenia 120 až 122 °C. 21. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrofenyl) --2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- 2 4 2 O 1 6 -dikarboxylovejo teplote 200 až 201 °C. 22. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 179 až 180 °C. 23. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-chlórf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarbioxylovej o teplete topenia 213 až 216 °C. 24. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-chlórf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikahroxylovej o teplete topenia 186 až 187 °C. 25. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-br ómf enyl) --2-furyl-l,4-dihydrópyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 228 až 229 "C. 26. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-brómf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 126 až 128 °C. 27. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-karboxyfenylj --2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxytovej o teplete topenia 238 až 240 °C. 28. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-karboxyfenylj --2-furyl]-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 209 až 211 °C. 29. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-tolyl) - -2-f uryl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 160 až 162 °C. 30. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-tolylj - -2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 165 až 166 °C. 31. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-metoixyf enyl) --2-f uryl ] -1,4-dihy dr,opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 207 až 208 °C. 32. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5 - (4-metoxyf enylJ --2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- ie -dikarboxylovej o teplote topenia 159,5 až 161 C'C. 33. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl j - -2-tionyl]-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboixylovej o teplete topenia 184 až 185 °C. 34. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrof enyl ] --2-tienyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylevej o teplote topenia 160 až 161QC. 35. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl j --2-tienyl]-1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 224 až 225 °C. 36. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl) --2-tienyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 230 až 232 °C. 37. Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl j --2-tienyl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 180 až 182 °C. 38. Dietylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (4-brómf enyl j --2-tienyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboixylovej o teplote topenia 179 až 180 °C. 39. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-{2- [ 5-j2-nitrof enyl ] --2-furyl j -vlnyl]-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 187 až 188 °C. 40. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-{2- [ 5- (2-nitrofenyl )- -2-furyl ] -vinyl|-l,4-dihydropyridín -3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 144 až 145 °C. 41. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-{2- [ 5- (4-brómf enyl) --2-furyl j -vinylj-l,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 224 až 226 °C. 42. Dietylester kyseliny 2.6- dimety 1-4-(2- [ 5- (4-brómf enyl j --2-furyl j viny lj-l,4-dihydropyridín--3,5-dikarbioxylovej o teplote topenia 195 až 196 °C. 43. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-[5-(3- -trif luormetylf enyl) -2-furyl ] -

Claims (9)

1. Substituované deriváty 1,4-dihydropyri-dínu všeobecného vzorca I Λ

(I) v ktorom R znamená alkyl s 1 až 8 atómamiuhlíka, pričom alkylový zvyšok může byťpřerušený v reťazci atómom kyslíka, cyklo-hexyl alebo propargyl, A znamená kyslík a-lebo síru, X znamená fenylovú skupinu sub-stituovaná halogémom, metylom, metoixy-lom, karboxylom, trifluormetylom alebo nit-roskupinou, n znamená 0 alebo 1.

2. Spůsob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzor-ca I podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a nmajú v bodu 1 uvedený význam vyznačujú-ci sa tým, že sa na aldehyd všeobecnéhovzorca II

v ktorom A, X a n znamená to isté ako vovzorci I, působí esterom acetoctovej kyseli-ny všeobecného vzorca III v ktorom R značí to isté ako vo vzorci I aamoniakom v organickom rozpúšťadle priteplote 60 až 160 °C, s výhodou pri teplotevaru rozpúšťadla.

2 4 2 O 1 6 11 12 -l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 150 až 151 °C.

44. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-[5-(3--trif luormetylf enyl) -2-f uryl ] --l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 162 až 164 °C. Příklad 45 Příklad ilustruje hemodynamické kardio-vaskulárně vlastriosti zlúčenín pódia vyná-lezu. Například látka podlá příkladu 1 v dávke2 X 10~5 mol/kg p. o. v pokuse na psoch hmotnosti 10 až 27 kg v pentobarbitalovejanestézii zvýšila prietok krvi v koronárnomriečišti registrovaný elektromagnetickýmprietokomerom z 35 ml/min na 49 ml/min,pričom parciálny tlak kyslíka v krvi vyte-kajúcej zo sinus coronarius sa zvýšil z 2,8kPa na 3,2 kPa. Systémový systolický tlaksa zvýšil o 0,6 až 1,5 kPa, zatiai čo diasto-lický tlak ziostal nezmenený, resp. poklesolo 0,6 až 1,2 kPa. Očinok látky bol preuká-zaný už v 3. minúte po podaní, s maximommedzi 8. až 25. min. a trval okolo· 1,5 hod.Skutočnosť, že látky všeobecného vzorca Iovplyvňujú priaznivo prietok koronárnymriečišťom a že ich účinek nastupuje rých-lo a je dlhodoibý, je základným předpokla-dem pře ich klinické použitie pri ischemic-kej chorobě. PREDMET VYNÁLEZU

3. Spůsob podlá bodu 2 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo použí-vá etanol, n-propanol, izopropanol, N,N-di-metylformamid alebo ich zmes, s výhodoumetanol.

4. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a n majúv bodu 1 uvedený význam vyznačujúci satým, že sa na aldehyd všeobecného vzorca II, v ktorom X, A a n znamená to isté čo vovzorci I, působí esterom acetoctovej kyse-liny všeobecného vzorca III, v ktorom R mázhora uvedený význam a esterom amínokro-tonovej kyseliny všeobecného vzorca IV CHs—C=-CH—COOR NI-I2 (IV), v ktorom R má zhora uvedený význam, vorganickom rozpúšťadle pri teplote 30 až160 °C, s výhodou pri teplote varu rozpúš-ťadla.

5. Sposob podlá bodu 4 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol,n-propaniol, izopropanol, s výhodou meta-nol.

6. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorcaI, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a n majúv bodu 1 uvedený význam vyznačený tým,že sa ylidénderivát všeobecného vzorca V CH3—CO—CH2—COOR (III), 242016 13 CH<C«-G*CH-ÍCH = CHJh-< />“X311 1 O COOR ( v ktorom R, A, X a n značí to isté ako vovzorci I, nechá reagovat s esterom amíno-krotonovej kyseliny všeobecného vzorca IV,v ktoťom R má zhora uvedený význam, buďsamotný pri teplete 70 až 120 QC, alebo vprostředí organického rozpúšťadla pri tep-lotě 50 až 160 °C, s výhodou pri teplote va-ru rozpúšťadla.

7. Spósob podl'a bodu 6 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, dime- 14 tylsulfoxid, metanol, etanol, n-propanol, i-zopropanol, halogénovaný uhlovodík s poč-tom atómov uhlíka 1 alebo 2, alebo ichzmes.

8. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzor-ca I, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a nmajú v bodu 1 uvedený význam vyznačujú-ci sa tým, že sa na 1 miolárny díel aldehyduvšeobecného vzorca II, v ktorom X, A a nmajú vyššie uvedený význam posobí 2 mo-lárnymi dielmi esteru amínokrotónovej ky-seliny všeobecného vzorca IV, v ktorom Rmá vyššie uvedený význam, v organickomrozpúšťadle pri teplote 30 až 160 °C, s vý-hodou pri teplote varu rozpúšťadiel.

9. Sposob podlá bodu 8 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol,n-propanol, izopriopanol, s výhodou meta-nol.