CS242016B1 - New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives - Google Patents

New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS242016B1
CS242016B1 CS843585A CS358584A CS242016B1 CS 242016 B1 CS242016 B1 CS 242016B1 CS 843585 A CS843585 A CS 843585A CS 358584 A CS358584 A CS 358584A CS 242016 B1 CS242016 B1 CS 242016B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
ester
dihydropyridine
dimethyl
organic solvent
Prior art date
Application number
CS843585A
Other languages
Czech (cs)
Slovak (sk)
Other versions
CS358584A1 (en
Inventor
Pavol Cupka
Alfonz Rybar
Augustin Martvon
Jozef Orlicky
Original Assignee
Pavol Cupka
Alfonz Rybar
Augustin Martvon
Jozef Orlicky
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pavol Cupka, Alfonz Rybar, Augustin Martvon, Jozef Orlicky filed Critical Pavol Cupka
Priority to CS843585A priority Critical patent/CS242016B1/en
Publication of CS358584A1 publication Critical patent/CS358584A1/en
Publication of CS242016B1 publication Critical patent/CS242016B1/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Nové substituované deriváty 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I sa pripravujú Hantzschovou syntézou, t. j. kondenzáciou aldehydu, acetoctanu a amoniaku. Zlúčeniny sa používajú na přípravu liečiv oběhového systému.New substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine of general formula I are prepared by Hantzsch synthesis, i.e. condensation of aldehyde, acetoacetate and ammonia. The compounds are used to prepare circulatory system drugs.

Description

242016

Vynález sa týká nových substituovanýchderivátov 1,4-dihydropyridínu všeobecnéhovzorca I

4

a s esterom amínokrotonovej kyseliny vše-obecného vzorca IV

CH3—C=CH—COOR

I NH2 (IV), v ktorom R má ten istý význam ako vo vzor-ci I;

c) nechá reagovat ylidénderivát všeobec-ného vzorca V v ktorom R znamená alkyl s 1 až 8 atóma-mi uhlíka, pričom alkylový zvyšok móže byťpřerušený v reťazci atomom kyslíka, cyk-lohexyl alebo propargyl, A znamená kyslíkalebo síru, X znamená fenylovú skupinusubstituovaná halogénom, metylom, meto-xylom, karboxylom, trifluormetylom alebonitroskupinou, n znamená 0 alebo 1.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I po-tláčajú prienik kalciových iónov cez plaz-matickú membránu. Tento účinok je porov-natelný s účinkom nifedipinu a nimodipinu.

Například látka podlá příkladu 1 a 8 vkoncentrácii 1 . 10-6 mol . 1_1 inhibovala o40 % Na — závislý vstup vápníkových ió-nov do mikrozomálnych vezikúl a synapto-zómov v mozgu potkana. Skutočnosť, že lát-ky všeobecného vzorca I ovplyvňujú priaz-nivo prietok v mozgových cievach a že ichúčinok nastupuje rýchlo a je dlhodobý, jezákladným predpokladom pre ich klinicképoužitie pri liečbe mozgovo-cievnych is-chemických ochorení.

Substituované deriváty 1,4-dihydropyridí-nu všeobecného vzorca I možno podlá vyná-lezu vyrábať niekolkými sposobmi, napří-klad tak, že sa

a) nechá reagovat aldehyd všeobecnéhovzorca II Γ x

X —(CH-CH (II)

v ktorom A, X a n majú ten istý význam a-ko vo vzorci I, s esterom acetoctovej kyse-liny všeobecného vzorca III

CH3—CO—CH2—COOR (ΠΙ), v ktorom R má ten istý význam ako1 vo vzor-ci I a amoniakom;

b) nechá reagovat aldehyd všeobecnéhovzorca II, v ktorom A, X a n majú ten istývýznam ako vo vzorci I s esterom acetocto-vej kyseliny všeobecného vzorca III, v kto-rom R má ten istý význam ako vo vzorci I

CWrC-C=CH-CCH-CHJJ il lO COOR v ktorom R, A, X a n majú ten istý významako vo vzorci I, s esterom amínokrotonovejkyseliny všeobecného vzorca IV, v ktoromR má ten istý význam ako vo vzorci I.

Prvý spůsob podlá vynálezu sa uskuteč-ňuje tak, že sa zmes 1 mol. dielu aldehyduvšeobecného vzorca II, v ktorom A, X a nmajú ten istý význam ako vo vzorci I, 0,8až 1,2 mol. dielu esteru acetoctovej kyseli-ny všeobecného- vzorca III, v ktorom R máten istý význam ako vo vzorci I, 1 mol. die-lu vodného amoniaku a organického roz-púšťadla zahrieva na teplotu 60 až 160 °C,s výhodou pri teplote varu rozpúšťadla. A-ko organické rozpúšťadlo sa použije eta-nol, n-propanol, izopropanol, dimetylform-amid alebo ich zmesi, s výhodou metanolpri teplote varu. Surový reakčný produktsa vylúči ochladením a izoluje filtráciou a-lebo odstředěním na vhodnom zariadení a-ko je napr. nuča, tlakový filter a odstřediv-ka. Na potřebná čistotu sa kryštalizuje zvhodného rozpúšťadla, s výhodou za pří-davku aktívneho uhlia alebo iných vhod-ných sorbentov. Prekryštalizovaný produktsa suší pri vhodnej teplote s výhodou zazníženého tlaku. Čistenie možno zjednodu-šit tak, že sa aktivně uhlie, resp. iný vhod-ný sorbent přidá priamo do reakčnej zme-si ku konců reakcie a po krátkom zahriatína teplotu spatného toku, odfiltrovaní a o-chladení vykryštalizuje produkt, který sa i-zoluje a suší analogicky ako je uvedené vyš-šie. U tohto sposobu výroby zlúčenín vše-obecného vzorca I podlá vynálezu možnopoužit ako reakčné zložky napr. 5- (2-nitr of enyl) -2-furaldehyd, 5- (3-nitrof enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-nitr of enyl) -2-furaldehyd, 5-(4-chlórfenyl)-2-furaldehyd, 5- (4-brómf enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-karbo|xyf enyl) -2-furaldehyd, 5- (4-tolyl) -2-furaldehyd, 5- (3-trifluormetylf enyl) -2-furaldehyd, 2 4 2 O 1 6

S 5- ( 4-me toxyf enyl) -2-f uraldehyd, 5- (2-nitrof enyl)-tiof én-2-aldehyd, 5- (4-nitrof eny 1) -tiof én-2-aldehyd, 5- (2-nitrof eny 1} -2-f urylakroleín, 5- (4-brómf enylj -2-f urylakroleína metylester, etylester, izopropylester, terc.-butylester, n-oktylester, propargylester, n--propoxyetylester a cyklohexylester kyseli-ny acetoctovej. Uvedené aldehydy sú známelátky a pripravujú sa napr. aryláciou 2-fu-raldebydu diazóniovými sofami z přísluš-ných substituovaných anilínov (Frimm R.,Kováč J., Zboimík prednášok Chem. fakultySVŠT, 1967, 41—6; Chem. Abstr. 69, 106364m[1968]).

Podobné i uvedené estery acefoctovej ky-seliny sú známe látky a možno ich připra-vit napr. reakciou diketónu s příslušnýmialkoholmi (Boese A. B. (r., Ind. Eng. Chem.32, 16 [1940]), alebo transesterifikáciou a-cetoctanu etylového s příslušným alkoho-lom (Houben-Weyl, Methoden der organi-schen Chemie, Bd. Vlil, 527). Druhý sposobpódia vynálezu sa uskutočňuje tak, že sazmes 1 mol. dielu aldehydu všeobecnéhovzorca II, v ktorom A, X a n majú ten istývýznam ako vo vzorci I, 0,8 až 1,2 mol. die-lu esteru acetoctovej kyseliny všeobecné-ho vzorca III, v ktorom R má ten istý vý-znam ako vo vzorci I, 0,8 až 1,2 mól. dieluesteru amínokrotónovej kyseliny všeobec-ného vzorca IV, v ktorom R má ten istý vý-znam ako vo vzorci I a organického rozpúš-tadla zahrieva pri teplote 30 až 150 °C, svýhodou pri teplote varu rozpúšťadla. Akoorganické možno použit dioxan, dimetyl-formamid, etanol, n-propanol, izopropanol,s výhodou metanol pri teplote varu. Reakč-ný produkt sa izoluje, čistí a suší analogic-ky ako u prvého sposobu výroby zlúčenínvšeobecného' vzorca I. Aj u druhého spůso-bu výroby možno použit ako reakčné zložkyaldehydy a estery acetoctovej kyseliny vy-měňované u prvého sposobu výroby. Akoestery amínokrotónovej kyseliny možno po-užit metylester, etylester, izopropylester,terc.butylester, n-oktylester, cyklohexyles-ter, propargylester a n-propoxyetylester.

Uvedené estery amínokrotónovej kyselinysú známe látky a pripravujú sa napr. z pří-slušných esterov acetoctovej kyseliny a a-moniaku (Houben-Weyl, Methoden der Or-ganischen Chemie, Bd. XI/1, 172—3). Třetí sposob pudla vynálezu sa uskuteč-ňuje tak, že sa zmes 1 mol. dielu ylidénde-rlvátu všeobecného vzorca V, v ktorom R,A, X a n majú ten istý význam ako vo vzor-ci I a 0,8 až 1,2 mol. dielu esteru amínokro-tónovej kyseliny všeobecného vzorca IV, vktorom R značí to isté čo vo vzorci I, za-hrieva pri teplote 70 až 120 °C. Reakčnýprodukt sa zriedi vhodným organickým roz-púšťadlom, najlepšie s dietyléterom, izolu-je filtráciou a suší analogicky ako v predo-šlých spósoboch výroby.

Stvrtý sposob výroby podlá vynálezu mož-no uskutečnit aj zahrievaním 1 mol. dielu 6 aldehydu všeobecného vzorca II, v ktoromA, X a n majú ten istý význam ako vo vzor-ci I, s 2 až 2,4 mol. dlelml esteru amínokro-tónovej kyseliny všeobecného vzorca IV, vktorom R má ten istý význam ako vo vzorciI v prostředí organického rozpúšťadla, svýhodou pri teplote varu rozpúšťadla. Re-akčný produkt sa izoluje a čistí analogickyako v predchádzajúcich spósoboch výroby.

Podrobnosti jednotlivých spósobov pří-pravy sú uvedené v nasledujúcich příkla-dech prevedenia bez toho, že by sa na tie-to výlučné obmedzovali. Příklad 1

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof enyl) -2-f uryl [ - -l,4-dihydropyrídín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu saspolu s 2,6 ml metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,02 ml amoniaku zahrieva s 10 mlmetanolu 6 hodin pri teplote spatného to-ku, po přidaní aktívneho uhlia sa reakčnázmes sfiltruje a po ochladení a odfiltrova-ní sa získajú citrónovožlté kryštály s teplo-tou topenia 217 až 218°C (z metanolu). Příklad 2

Dimetylester kyseliny 2,6-dimelyl-4- - [ 5 - (3-nitrof enyl) -2-f uryl ] - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenylJ-2-f uraldehyd u saspolu s 2,6 ml metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,02 ml amoniaku zahrieva s 8 mldioxánu 5 hodin pri teplote spátného toku,po přidaní aktívnel» uhlia sa reakčná zmessfiltruje a po ochladení a odfiltrovaní sazískajú citrónovožlté kryštály o teplote to-penia 217 až 218 °C. Příklad 3

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof enyl) -2-f uryl J - -l,4-díhydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,08 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu saspolu s 1,3 g metylesteru kyseliny acetoc-tovej a 1,2 g 3-amínokrotoňanu metylovéhozahrieva v 20 ml metanolu 6 hodin pri 80stupňoch Celsia, po přidaní aktívneho uh-lia sa reakčná zmes sfiltruje a pio ochlade-ní a filtrácií sa získajú svetložlté kryštályo teplote topenia 218 až 220 °C (z metano-lu). Příklad 4

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitrof en j -2-f uryl ] - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,17 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu sa 242016 spolu s 1,3 g metylesteru kyseliny acetocto-vej a 1,2 g 3-amíniokrotoňanu metylovéhozahrieva v 15 ml tetrahydrofuránu 6 hodinpri 80 °C, po přidaní aktívneho uhlia sa re-akčná zmes sfiltruje a po ochladení a filt-raci! sa získajú svetložlté kryštály o teplo-tě topenia 218 až 220 °C. Příklad 5

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nítrof enyl) -2-furyl ] --l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 0,01 molu metylesteru kyseliny 5-(3-nit-rof enyl) -2-f urylidenacetoctovej (získanéhoz 5-(3-nitrofenyl)-2-furaIdehydu a metyles-teru kyseliny acetoctovej v benzéne za pří-davku piperidínu) sa 3 až 4 hodiny zahrie-va s 1,2 g 3-amínokťotoňanu metylového pri100 °C, tuhý reakčný produkt sa po ochla-dení premyje malým množstvom éteru, zmessa odsaje a produkt sa prekryštalizuje z e-tanolu. Získá sa žitý krystalický produkt oteplete topenia 216 až 218 °C. Příklad 6

Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- - [ 5- (3-nitr'of enyl) -2-f uryl J - -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej 2,17 g 5-(3-nitrofenyl)-2-furaldehydu sas 2,4 g 3-amínokrotoňanu metylového za-hrieva v 20 ml metanolu 5 hodin pri 80 °C,po přidaní aktívneho uhlia sa reakčná zmessfiltruje a po ochladení a odfiltrovaní sazískajú svetložlté kryštály o teplote tope-nia 218 až 220 °C. Příklad 7 až 44

Analogickými postupmi boli připravenénásledovně zlúčeniny 7. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (5-nitrof enyl) - -2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 190 až 191 °C. 8 Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl) --2-furyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 125 až 125,5 °C. 9, Diizopropylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (2-nitrof enyl) --2-furyl ]-l,4-dihydťopyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 127 až 130 °C. 10. Diterc.butylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl )--2-f uryl ]-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 126 až 128 Ύ1. 11. Dipropargylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrof enyl )--2-furyl)-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboixylovej o teplote topenia 140 až 142 °C. 12. Dicykliohexylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl) --2-furyl j-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 178 až 179 °C. 13. Bis propoxyetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-[5-(2-nitrofenyl)--2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5-1-dikarboxylcvej o teplote topenia 112 až 113 °C. 14. Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl )--2-furyl j -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 156 až 158 °C. 15. Diizopropylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl) --2-furyl ] -1,4-dihy dropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 145 až 148 °C. 16. Diterc.butylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (3-nitrofenyl ] --2-furyl )-l,4-dihydropyrldín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 178 až 179 °C. 17. Di-n-oktylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (3-nitrof enyl )--2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 88 až 89 °C. 18. Dipropargylester kyseliny 2.6- dimetyl~4- [ 5- (3-nitr'of enyl)--2-f uryl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 155 až 157 °C. 19. Dicyklohexylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl) --2-furyl ]-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxytovej o teplote topenia 192 až 193 °C. 20. Bis propoxyetylester kyseliny4-(5-( 3-nítrof enyl-2-f uryl ] --2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboixylovej o teplote topenia 120 až 122 °C. 21. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrofenyl) --2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- 2 4 2 O 1 6 -dikarboxylovejo teplote 200 až 201 °C. 22. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 179 až 180 °C. 23. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-chlórf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarbioxylovej o teplete topenia 213 až 216 °C. 24. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-chlórf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikahroxylovej o teplete topenia 186 až 187 °C. 25. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-br ómf enyl) --2-furyl-l,4-dihydrópyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 228 až 229 "C. 26. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-brómf enyl) --2-furyl-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 126 až 128 °C. 27. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-karboxyfenylj --2-furyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxytovej o teplete topenia 238 až 240 °C. 28. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-karboxyfenylj --2-furyl]-l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 209 až 211 °C. 29. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-tolyl) - -2-f uryl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplete topenia 160 až 162 °C. 30. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-tolylj - -2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 165 až 166 °C. 31. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-metoixyf enyl) --2-f uryl ] -1,4-dihy dr,opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 207 až 208 °C. 32. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5 - (4-metoxyf enylJ --2-f uryl ] -l,4-dihydropyridín-3,5- ie -dikarboxylovej o teplote topenia 159,5 až 161 C'C. 33. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrofenyl j - -2-tionyl]-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboixylovej o teplete topenia 184 až 185 °C. 34. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (2-nitrof enyl ] --2-tienyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylevej o teplote topenia 160 až 161QC. 35. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (3-nitrofenyl j --2-tienyl]-1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 224 až 225 °C. 36. Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl) --2-tienyl]-1,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 230 až 232 °C. 37. Dietylester kyseliny 2.6- dimetyl-4- [ 5- (4-nitrof enyl j --2-tienyl ] -1,4-dihydr opyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 180 až 182 °C. 38. Dietylester kyseliny 2.6- dimety 1-4- [ 5- (4-brómf enyl j --2-tienyl ] -l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboixylovej o teplote topenia 179 až 180 °C. 39. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-{2- [ 5-j2-nitrof enyl ] --2-furyl j -vlnyl]-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 187 až 188 °C. 40. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-{2- [ 5- (2-nitrofenyl )- -2-furyl ] -vinyl|-l,4-dihydropyridín -3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 144 až 145 °C. 41. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-{2- [ 5- (4-brómf enyl) --2-furyl j -vinylj-l,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej o teplote topenia 224 až 226 °C. 42. Dietylester kyseliny 2.6- dimety 1-4-(2- [ 5- (4-brómf enyl j --2-furyl j viny lj-l,4-dihydropyridín--3,5-dikarbioxylovej o teplote topenia 195 až 196 °C. 43. Dimetylester kyseliny 2.6- dimetyl-4-[5-(3- -trif luormetylf enyl) -2-furyl ] -

242016

The present invention relates to novel substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of Formula I

4

and an aminosocrotonic acid ester of formula IV

CH 3 -C = CH-COOR

NH 2 (IV) in which R has the same meaning as in Formula I;

c) reacting an ylidene derivative of the general Formula V wherein R is alkyl of 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl moiety may be interrupted in the chain by oxygen, cyclohexyl or propargyl, A is oxygen or sulfur, X is phenyl substituted with halogen , methyl, methoxy, carboxyl, trifluoromethyl and nitro, n is 0 or 1.

The novel compounds of formula (I) inhibit the penetration of calcium ions through the plasma membrane. This effect is comparable to that of nifedipine and nimodipine.

For example, the compound of Examples 1 and 8 in concentration 1. 10-6 mol. 11 inhibited 40% Na-dependent calcium ion input into microsomal vesicles and synaptoomas in rat brain. The fact that the compounds of formula (I) favorably affect the flow in the cerebral vessels and that the agent is rapidly and long-term is essential for their clinical use in the treatment of cerebral vascular ischemic diseases.

The substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula I can be prepared according to the invention in several ways, for example by

a) reacting the aldehyde of the general formula II Γ x

X - (CH-CH (II))

wherein A, X and n have the same meaning as in Formula I, with an acetic acid ester of Formula III

CH 3 -CO-CH 2 -COOR (ΠΙ) in which R has the same meaning as in Formula I and ammonia;

b) reacting the aldehyde of formula II in which A, X and n have the same meaning as in formula I with an acetic acid ester of formula III, in which R has the same meaning as in formula I

In which R, A, X and n have the same meaning as in formula I, with the amino-octrotonic acid ester of the formula IV, in which R has the same meaning as in formula I.

The first process of the invention is carried out by mixing 1 mol. the aldehyde of general formula (II) wherein A, X and n are as defined in formula (I), 0.8 to 1.2 moles. of an acetoacetic acid ester of formula (III) wherein R is as defined in formula (I), 1 mol. of aqueous ammonia and the organic solvent is heated to 60-160 ° C, preferably at the boiling point of the solvent. As the organic solvent, ethanol, n-propanol, isopropanol, dimethylformamide or mixtures thereof, preferably methanol at the boiling point, are used. The crude reaction product is precipitated by cooling and isolated by filtration or centrifugation on a suitable apparatus such as a suction filter, a pressure filter and a centrifuge. A suitable solvent is crystallized for the necessary purity, preferably with the addition of activated charcoal or other suitable sorbents. The recrystallized product is dried at a suitable temperature, preferably under reduced pressure. Cleaning can be simplified by actively using coal or coal. another suitable sorbent is added directly to the reaction mixture to the ends of the reaction, and after a short warm-up, the product is filtered off and cooled, and the product is isolated and dried analogously to the above. In this process, for example, 5- (2-nitro-phenyl) -2-furaldehyde, 5- (3-nitrophenyl) -2-furaldehyde, 5- (4- nitrileyl) -2-furaldehyde, 5- (4-chlorophenyl) -2-furaldehyde, 5- (4-bromophenyl) -2-furaldehyde, 5- (4-carboxyphenyl) -2-furaldehyde, 5 - (4-tolyl) -2-furaldehyde, 5- (3-trifluoromethylphenyl) -2-furaldehyde, 2 4 2 O 1 6

S 5- (4-methoxyphenyl) -2-uraldehyde, 5- (2-nitrophenyl) -thiophene-2-aldehyde, 5- (4-nitrophenyl) -thiophene-2-aldehyde, 5 - (2-nitrophenyl) -2-furyl acrolein, 5- (4-bromophenyl) -2-furyl acrolein methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester, tert-butyl ester, n-octyl ester, propargyl ester, n-propoxyethyl ester and cyclohexyl ester Said aldehydes are known and are prepared, for example, by arylation of 2-fluoroaldehyde with diazonium salts of the respective substituted anilines (Frimm R., Kovac J., Zboimik, Chem. Faculty, 1967, 41-6; Chem. 69, 106364m (1968).

Similar esters of acetic acid are known and can be prepared, for example, by reaction of diketone with appropriate alcohols (Boese AB (r., Ind. Eng. Chem. 32, 16 [1940]), or by transesterification of ethyl acetate. with the corresponding alcohol (Houben-Weyl, Methoden der organisch Chemie, Bd. Vlil, 527) The second method of the invention is carried out in such a way that the molar proportion of the aldehyde of the general formula II in which A, X and n are the same as in formula I, 0.8 to 1.2 moles of acetic acid ester of the formula III in which R has the same meaning as in formula I, 0.8 to 1.2 moles of dieluester of the amino -rotonic acid of the formula (IV) in which R has the same meaning as in formula (I) and the organic solvent is heated at a temperature of 30 to 150 ° C, preferably at the boiling point of the solvent. ethanol, n-propanol, isopropanol, preferably methanol at boiling point strength product is isolated, purified and dried analogous alkyl as in the first production process zlúčenínvšeobecného 'in formula I. However, the second trigger-producing cell may be used as reagents zložkyaldehydy and esters of acetoacetic acid-you hexitol with the first production process. The esters of the aminocrotonic acid are methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester, tert-butyl ester, n-octyl ester, cyclohexyl ester, propargyl ester and n-propoxyethyl ester.

Said esters of aminocrotonic acid are known compounds and are prepared, for example, from the corresponding acetic acid esters and α-monoacids (Houben-Weyl, Methoden der Chemische Chemie, Bd. XI / 1, 172-3). The third method of the invention is carried out by mixing 1 mol. the ylidene derivative compound of formula V wherein R, A, X and n are the same as in formula I and 0.8 to 1.2 moles. the portion of the amino-carboxylic acid ester of the formula (IV) in which R is the same as in formula (I) is heated at 70-120 ° C. The reaction product is diluted with a suitable organic solvent, preferably with diethyl ether, isolated by filtration, and dried analogously to the prior art processes.

The fourth method of the invention can also be carried out by heating 1 mol. part 6 of an aldehyde of formula II in which A, X and n have the same meaning as in formula I, with 2 to 2.4 mol. of the amino-tetracetic acid ester of the formula IV wherein R is the same as in the formula in an organic solvent, preferably at the boiling point of the solvent. The reaction product is isolated and purified analogously to the prior art processes.

The details of the individual methods of preparation are set forth in the following examples, without being limited thereto. Example 1

2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl [-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 2.08 g 5- (3-nitrophenyl) -2-furaldehyde saspol with 2.6 ml of acetic acid methyl ester and 1.02 ml of ammonia heated with 10 ml of methanol for 6 hours at low temperature, after addition of activated charcoal the reaction mixture is filtered and after cooling and filtration are obtained citric-yellow crystals having a melting point of 217 to 218 ° C (from methanol). Example 2

2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 2.08 g of 5- (3-nitrophenyl) -2- 2-uraldehyde in saspol with 2.6 ml of acetic acid methyl ester and 1.02 ml of ammonia was heated with 8 bp of dioxane for 5 hours at reflux temperature, after addition of activated charcoal the reaction mixture was filtered and after cooling and filtration the citric-yellow crystals were collected by melting point 217 DEG-218 DEG C. Example 3

2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 2.08 g 5- (3-nitrophenyl) -2-furaldehyde saspol with 1.3 g of acetic acid methyl ester and 1.2 g of methyl 3-amino-cyanate are heated in 20 ml of methanol for 6 hours at 80 degrees Celsius, after the addition of active carbon, the reaction mixture is filtered and the residue is cooled. filtration yields pale yellow crystals, mp 218-220 ° C (from methanol). Example 4

2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl-2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 2.17 g 5- (3-nitrophenyl) Of 2-furaldehyde is 242016 together with 1.3 g of acetic acid methyl ester and 1.2 g of 3-aminocrotonate are heated in 15 ml of tetrahydrofuran for 6 hours at 80 ° C, after addition of activated charcoal, the reaction mixture is filtered and, after cooling, filtration gave light yellow crystals of m.p. 218-220 ° C

2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 0.01 mole of methyl acid 5- (3-nitro) -rophenyl) -2-furylideneaceteacetic acid (obtained from 5- (3-nitrophenyl) -2-furoaldehyde and acetic acid methyl ester in benzene with the addition of piperidine) was heated with 1.2 g of 3 g for 3 to 4 hours. methyl methanoic acid at 100 ° C, the solid reaction product is washed with a small amount of ether after cooling, filtered off with suction and the product is recrystallized from ethanol. The resulting crystalline product, m.p. 216-218 ° C. Example 6

2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 2.17 g 5- (3- of nitrophenyl) -2-furaldehyde sas 2.4 g of 3-aminocrotane methyl are heated in 20 ml of methanol at 80 ° C for 5 hours, after the addition of activated charcoal, the reaction mixture is filtered and after cooling and filtration, light yellow crystals are obtained. to 220 ° C. Examples 7 to 44

Analogous procedures were followed for compound 7. Dimethyl 2,6-dimethyl-4- (5-nitrophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 190-191 ° C. 8 2,6-Dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester, m.p. 125-125.5 ° C. 9, 2,6-Dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester, m.p. 127-130 ° C. 10. 2,6-Dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester, m.p. 126 DEG-128 DEG. 11. Dipropargyl ester of 2,6-dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 140-142 ° C. 12. Dicyclohexyl 2,6-dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 178-179 ° C. 13. 2,6-Dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis propoxyethyl ester, m.p. 112-113 ° C. 14. Diethyl 2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 156-158 ° C. 15. 2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester, m.p. 145-148 ° C. 16. Di-tert-butyl 2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 178-179 ° C. 17. Di-n-octyl 2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. ° C. 18. Dipropargyl ester of 2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. . 19. 2,6-Dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dicyclohexyl ester, m.p. 192-193 ° C. 20. 4- (5- (3-Trifenyl-2-furyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid bis propoxyethyl ester, m.p. 120-122 ° C. 2,6-Dimethyl-4- [5- (4-nitrophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-2,4-dicarboxylic acid dimethyl ester 200- 201 ° C. 22. 2,6-Dimethyl-4- [5- (4-nitrophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester, m.p. 179-180 ° C. Dimethyl 2,6-dimethyl-4- [5- (4-chlorophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbioxy], m.p. 213-216 ° C. Of 2,6-dimethyl-4- [5- (4-chlorophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicroxyl] m.p. 186 DEG-187 DEG C. 25. Dimethyl ester of 2, Melting point of 6-dimethyl-4- [5- (4-bromophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid melting point 228-229 "C. 26. Diethyl acid ester 2.6 -dimethyl-4- [5- (4-bromophenyl) -2-furyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarb 126 DEG-128 DEG. 27. 2,6-Dimethyl-4- [5- (4-carboxyphenyl-2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, m.p. 238-240 ° C. 2,6-dimethyl-4- [5- (4-carboxyphenyl-2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 209-211 ° C. 29. Dimethyl ester 2, Of 6-dimethyl-4- [5- (4-tolyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 160-162 ° C. 6-dimethyl-4- [5- (4-tolyl-2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. dimethyl 4- [5- (4-methoxylphenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 207-208 ° C. 6-dimethyl-4- [5- (4-methoxyphenyl] -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 159.5-161 ° C. 33. 2,6-Dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl) -2-thionyl] -1,4-dihydropyridine-dimethyl ester 3,5-dicarboixyl, m.p. 184-185 ° C. 34. Diethyl 2,6-dimethyl-4- [5- (2-nitrophenyl] -2-thienyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 160-161 ° C. 2,6-dimethyl-4- [5- (3-nitrophenyl) -2-thienyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 224-225 ° C. 2,6-dimethyl-4- [5- (4-nitrophenyl) -2-thienyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. - Dimethyl-4- [5- (4-nitrophenyl) -2-thienyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 180-182 ° C. 1-4- [5- (4-bromophenyl-2-thienyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboicyl, m.p. 179-180 ° C.). - {2- [5- (2-Nitrophenyl) -2-furyl] -nyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 187-188 ° C. dimethyl 4- {2- [5- (2-nitrophenyl) -2-furyl] -vinyl} -1,4 -dihydropyridine -3,5-dicarboxylic acid, m.p. 144-145 ° C. 41. Dimethyl-4- {2- [5- (4-bromophenyl) -2-furyl] -vinyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester, m.p. 224-226 ° C. 42. Diethyl 2,6-dimethyl-4- (2- [5- (4-bromophenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbioxylate, m.p. ° C 43. 2,6-Dimethyl-4- [5- (3-trifluoromethylphenyl) -2-furyl] dimethyl ester.

Claims (9)

1. Substituované deriváty 1,4-dihydropyri-dínu všeobecného vzorca I ΛSubstituted 1,4-dihydropyridine derivatives of formula (I) (I) v ktorom R znamená alkyl s 1 až 8 atómamiuhlíka, pričom alkylový zvyšok může byťpřerušený v reťazci atómom kyslíka, cyklo-hexyl alebo propargyl, A znamená kyslík a-lebo síru, X znamená fenylovú skupinu sub-stituovaná halogémom, metylom, metoixy-lom, karboxylom, trifluormetylom alebo nit-roskupinou, n znamená 0 alebo 1.(I) wherein R is alkyl of 1 to 8 carbon atoms, wherein the alkyl moiety may be interrupted in the chain by an oxygen atom, cyclohexyl or propargyl, A is oxygen or sulfur, X is a phenyl group substituted by halogen, methyl, methoxides -l, carboxyl, trifluoromethyl or nitro, n is 0 or 1. 2. Spůsob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzor-ca I podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a nmajú v bodu 1 uvedený význam vyznačujú-ci sa tým, že sa na aldehyd všeobecnéhovzorca II2. A process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of the general formula I according to claim 1, wherein R, A, X and n are as defined in claim 1, characterized in that the aldehyde of the general formula II is v ktorom A, X a n znamená to isté ako vovzorci I, působí esterom acetoctovej kyseli-ny všeobecného vzorca III v ktorom R značí to isté ako vo vzorci I aamoniakom v organickom rozpúšťadle priteplote 60 až 160 °C, s výhodou pri teplotevaru rozpúšťadla.wherein A, X, and n are the same as in Formula I, are treated with an ester of acetic acid of Formula III wherein R is the same as in Formula I and ammonia in an organic solvent is 60 to 160 ° C, preferably at the temperature of the solvent. 2 4 2 O 1 6 11 12 -l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej o teplote topenia 150 až 151 °C.2,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, m.p. 150-151 ° C. 44. Dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-[5-(3--trif luormetylf enyl) -2-f uryl ] --l,4-dihydropyridín-3,5--dikarboxylovej o teplote topenia 162 až 164 °C. Příklad 45 Příklad ilustruje hemodynamické kardio-vaskulárně vlastriosti zlúčenín pódia vyná-lezu. Například látka podlá příkladu 1 v dávke2 X 10~5 mol/kg p. o. v pokuse na psoch hmotnosti 10 až 27 kg v pentobarbitalovejanestézii zvýšila prietok krvi v koronárnomriečišti registrovaný elektromagnetickýmprietokomerom z 35 ml/min na 49 ml/min,pričom parciálny tlak kyslíka v krvi vyte-kajúcej zo sinus coronarius sa zvýšil z 2,8kPa na 3,2 kPa. Systémový systolický tlaksa zvýšil o 0,6 až 1,5 kPa, zatiai čo diasto-lický tlak ziostal nezmenený, resp. poklesolo 0,6 až 1,2 kPa. Očinok látky bol preuká-zaný už v 3. minúte po podaní, s maximommedzi 8. až 25. min. a trval okolo· 1,5 hod.Skutočnosť, že látky všeobecného vzorca Iovplyvňujú priaznivo prietok koronárnymriečišťom a že ich účinek nastupuje rých-lo a je dlhodoibý, je základným předpokla-dem pře ich klinické použitie pri ischemic-kej chorobě. PREDMET VYNÁLEZU44. 2,6-dimethyl-4- [5- (3-trifluoromethylphenyl) -2-furyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester, m.p. C. Example 45 The example illustrates the hemodynamic cardio-vascular atrophy of the compounds of the invention. For example, the compound of Example 1 at a dose of 2 X 10 -5 mol / kg po in an experiment on dogs weighing 10-27 kg in pentobarbital anesthesia increased the blood flow in the coronary artery registered by the electromagnetic flowmeter from 35 ml / min to 49 ml / min, while the oxygen partial pressure in the blood from the coronarius sinus increased from 2.8 kPa to 3.2 kPa. The systemic systolic pressure increased by 0.6 to 1.5 kPa, while the diastolic pressure remained unchanged. decreased from 0.6 to 1.2 kPa. The drug was demonstrated at 3 minutes after administration, with a maximum of 8 to 25 min. and that it lasts for about 1.5 hours. The fact that the compounds of the formula I affect the flow rate through the coronary artery and that their action is rapid and long-lived, is a prerequisite for their clinical use in ischemic disease. SUBJECT OF THE INVENTION 3. Spůsob podlá bodu 2 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo použí-vá etanol, n-propanol, izopropanol, N,N-di-metylformamid alebo ich zmes, s výhodoumetanol.3. Process according to claim 2, wherein the organic solvent is ethanol, n-propanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, preferably methanol. 4. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a n majúv bodu 1 uvedený význam vyznačujúci satým, že sa na aldehyd všeobecného vzorca II, v ktorom X, A a n znamená to isté čo vovzorci I, působí esterom acetoctovej kyse-liny všeobecného vzorca III, v ktorom R mázhora uvedený význam a esterom amínokro-tonovej kyseliny všeobecného vzorca IV CHs—C=-CH—COOR NI-I2 (IV), v ktorom R má zhora uvedený význam, vorganickom rozpúšťadle pri teplote 30 až160 °C, s výhodou pri teplote varu rozpúš-ťadla.4. A process for the preparation of substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula I according to claim 1, wherein R, A, X and n are as defined above, characterized in that the aldehyde of formula II in which X, A and n is the same as in formula I, it is treated with an ester of acetic acid of formula III in which R is as defined above and an ester of an amino-cyclonic acid of formula IV CH 2 -C = -CH-COOR N 1 -I 2 (IV) in which R is as defined above in an organic solvent at a temperature of 30 to 160 ° C, preferably at the boiling point of the solvent. 5. Sposob podlá bodu 4 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol,n-propaniol, izopropanol, s výhodou meta-nol.5. A process according to claim 4, wherein the organic solvent is dioxane, .beta.-dimethylformamide, ethanol, n-propanol, isopropanol, preferably methanol. 6. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorcaI, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a n majúv bodu 1 uvedený význam vyznačený tým,že sa ylidénderivát všeobecného vzorca V CH3—CO—CH2—COOR (III), 242016 13 CH<C«-G*CH-ÍCH = CHJh-< />“X311 1 O COOR ( v ktorom R, A, X a n značí to isté ako vovzorci I, nechá reagovat s esterom amíno-krotonovej kyseliny všeobecného vzorca IV,v ktoťom R má zhora uvedený význam, buďsamotný pri teplete 70 až 120 QC, alebo vprostředí organického rozpúšťadla pri tep-lotě 50 až 160 °C, s výhodou pri teplote va-ru rozpúšťadla.6. A process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of the formula I according to claim 1, wherein R, A, X and n are as defined in claim 1, wherein the ylidene derivative of formula V is CH3-CO-CH2-COOR ( CH3 (CH3) 1 O COOR (in which R, A, X and n are the same as in Formula I, is reacted with an amino-crotonic acid ester) of formula IV, in which R is as defined above, either alone at the temperature of 70-120 ° C, or in the middle of the organic solvent at 50-160 ° C, preferably at the reflux temperature. 7. Spósob podl'a bodu 6 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, dime- 14 tylsulfoxid, metanol, etanol, n-propanol, i-zopropanol, halogénovaný uhlovodík s poč-tom atómov uhlíka 1 alebo 2, alebo ichzmes.7. A process as claimed in claim 6, wherein the organic solvent is dioxane, .beta.-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, a halogenated hydrocarbon having at least one of the following: carbon atoms 1 or 2, or a mixture thereof. 8. Sposob výroby substituovaných derivá-tov 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzor-ca I, podlá bodu 1, v ktorom R, A, X a nmajú v bodu 1 uvedený význam vyznačujú-ci sa tým, že sa na 1 miolárny díel aldehyduvšeobecného vzorca II, v ktorom X, A a nmajú vyššie uvedený význam posobí 2 mo-lárnymi dielmi esteru amínokrotónovej ky-seliny všeobecného vzorca IV, v ktorom Rmá vyššie uvedený význam, v organickomrozpúšťadle pri teplote 30 až 160 °C, s vý-hodou pri teplote varu rozpúšťadiel.8. A process for producing substituted 1,4-dihydropyridine derivatives of general formula (I) according to claim 1, wherein R, A, X and n are as defined in (1), characterized in that, for 1 molar portion of aldehyde of general formula of formula II wherein X, A, and n are as defined above for 2 molar moieties of the aminosocrotone ester of formula IV wherein R is as defined above, in an organic solvent at 30 to 160 ° C, preferably at the boiling point of the solvents. 9. Sposob podlá bodu 8 vyznačujúci satým, že sa ako organické rozpúšťadlo po-užívá dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol,n-propanol, izopriopanol, s výhodou meta-nol.9. A process according to claim 8, wherein the organic solvent is dioxane, .beta.-dimethylformamide, ethanol, n-propanol, isopropanol, preferably methanol.
CS843585A 1984-05-15 1984-05-15 New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives CS242016B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS843585A CS242016B1 (en) 1984-05-15 1984-05-15 New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS843585A CS242016B1 (en) 1984-05-15 1984-05-15 New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS358584A1 CS358584A1 (en) 1985-08-15
CS242016B1 true CS242016B1 (en) 1986-04-17

Family

ID=5376355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843585A CS242016B1 (en) 1984-05-15 1984-05-15 New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS242016B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS358584A1 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5237332B2 (en) Dihydropyrimidines
KR101173892B1 (en) Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
CA1239401A (en) Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate
IL34304A (en) Process for the production of n-substituted 1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxyylic acid esters
NZ194805A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0002208A1 (en) Nitro 1,4-dihydropyridines, medicaments containing them and their manufacture
KR0180741B1 (en) Haemorheological use of n-alkylated 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters, and some new compounds
FR2562892A1 (en) NOVEL DIHYDROPYRIDINYLDICARBOXYLATES AMIDES AND ESTERS, USE THEREOF AS MEDICAMENT, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING SUCH COMPOUNDS
JPS6125711B2 (en)
US4021434A (en) Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
CS242016B1 (en) New substituted 1,4-dihydropyridine derivatives
SU1097195A3 (en) Process for preparing derivatives of 2-aminocarbonyl-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine
McInally et al. A novel, base-induced fragmentation of hantzsch-type 4-aryl-1, 4-dihydropyridines
JPH02169572A (en) Dihydropyridineamide and its physiologically
US4898865A (en) [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates
NL1012886C1 (en) 1,4-Dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and process for their preparation.
US4798840A (en) Coronary-active fluorine-containing 1,4-dihydropyridines
US5502064A (en) 4-heterocyclyl-substituted dihydropyridines
JPH0641063A (en) Pyrrolidine derivative
NL1028569C2 (en) Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, as well as cat food.
US4634712A (en) Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid
CS245083B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
CS243591B1 (en) Method of 4-aryl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid&#39;s diesters preparation
JPH0550505B2 (en)
HUP9900353A2 (en) Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids