CS240935B1

CS240935B1 - Způsob výroby 2-/substituovcmých-2-naftyl/-alkannitrilů

Info

Publication number: CS240935B1
Application number: CS846193A
Authority: CS
Inventors: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky; Vaclav Dedek; Bohumila Brunova; Miroslav Kuchar; Rudolf Smrz; Jiri Krepelka
Original assignee: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky; Vaclav Dedek; Bohumila Brunova; Miroslav Kuchar; Rudolf Smrz; Jiri Krepelka
Priority date: 1984-08-15
Filing date: 1984-08-15
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CS619384A1

Abstract

Způsob výroby 2»/substituovaných-2- -naftyl/alkannitrilů obecného vzorce I, kdo R značí methyl nebo ethyl, RÍ značí vodík nebo Cp až C5 alkyl, X značí vodíu, chlor nebo brom, reakci alkoholu obecného vzorce II, kde R, R1, X mají shora, uvedený význam a Y značí chlor nebo brom, s kyanidem, spočívá v tom, že se reakce provádí za přítomnosti kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli, přičemž molární poměr alkylhalogenidu, kyanidu a kvarterní amoniové soli je 1 : 1 až 5 : 0,01 až 0,1, v prostředí organického rozpouštědla,- popřípadě v dvoufázovém systému vodná fáze- orhanická fáze, při teplotě 40 až 120 °C, načež se po ukončení reakce organická fáze oddělí, rozpouštědla odpaří a krystalizací zbytku se získá produkt obecného vzorce I. Uvedené sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě léčiv s protizánětlivými, analgeti- ckými a antipyretickými účinky.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-/substituovaných-2-naftyl/~ alkannitrilů obecného vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, r! značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, X značí vodík, chlor nebo brom. Uvedené sloučeniny jsou důležitými meziprodukty při výrobě 2-/substituovaných-2-naftyl/alkanových kyselin. Sloučeniny tohoto typu nalezly široké uplatnění v humánní medicíně jako léčiva s významnými protizánětlivými analgetickými a antipyretickými účinky. Používají se hlavně při léčení reumatoidních onemocnění kloubů i tkání, zvláště při reumatoidní arthri tidě a osteoarthritidě. Nejznámějším zástupce této skupiny látek je 2-/6-methoxy-2-naftyl/propionové kyseliny, která je účinnou součástí léčiva Naproxen\

Způsoby přípravy některých sloučenin obecného vzorce I jsou popsány jednak v literatuře a jednak chráněny v patentech, např. /5-brom-6-methyloxy-2-naftyl/acetonitril, sloučenina obec. vzorce I, kde R=CH3, R¹⁼H, X=Br/ z odpovídajícího chlormethylderivátu /viz Bull.soc.chim. France 1942, 58/ působením kyanidu draselného v prostředí vodného ethanolu. Analogický způsob přípravy výše uvedeného nitrilu, reakcí chlormethylderivátu s kyanidem sodným v roztoku dimethylsulfoxidu je chráněn v polském patentu č.

201. Při postupu podle prvého způsobu, vodný roztok ethanolu, značně snižuje specifitu této substituční reakce a vznikající vedlejší produkty se od žádaného nitrilu relativně těžce odstraňují. Vysoké pracnost při isolaci společně s nízkými výtěžky produktu činí tento způsob z ekonomického hlediska relativně nevýhodný. Druhý způsob užívá drahý a z hlediska bezpečnosti práce nevýhodný dimethylsulfoxid. V technologickém měřítku přináší jednak obtížnou isolaci čistého produktu a jednak problémy spojené s čištěním odpadních vod.

- 3 240 935

Ve shora uvedeném patente &|7_2θ1’je?dále--eh»4»ěft ρσ» stup převedení substituovaného acetonitrilu obecného vzorce I, kde RCH3, R¹⁼H, X=Br, na 2-/5-brom-6-methoxy-2-naftyl/propannitril /obecný vzorec I, kde R=R¹⁼CH^, X=Br/ postupným působením terč. butylátu draselného v dimethylsulfoxidu a methyljodidu v inertní dusíkové atmosféře v podstatě s neuvedeným výtěžkem. Použití drahých rozpouštědel a činidel, požadavek bezvodého prostředí a inertní atmosféry činí tento postup proto jak z technologického, tak i ekonomického hlediska značně nevýhodný.

Další způsob přípravy nitrilu obecného vzorce I, kde R=R¹= =CH5, X=H, je chráněn japonským patentem č. 58 25 162. Podstata tohoto postupu spočívá v transmetalaci 6-methoxy-2-naftyl-magnesiumhalogenidu halogenidem mědným a následné kopulaci vzniklé organomědnaté sloučeniny s 2-/p-toluensulfonyloxy/propionitrilem. Nevýhodou tohoto postupu je'obtížní technologické řešení, vyžadující speciálních aparatur, dále pak i obtíže se zpětnou isolací mědnatých sloučenin z odpadních vod. Z uvedeného vyplývá i jeho ekonomická nevýhodnost.

Na tyto postupy navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který zmíněné nedostatky částečně nebo zcela odstraňuje.

Způsob podle vynálezu vychází ze snadno dostupných substituovaných alkylhalogenidů obecného vzorce II, kde R, r\ X mají shora uvedený význam a Y značí chlor nebo brom, které reakcí s kyanidem za přítomnosti katalytického množství kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli v molárním poměru 1:1 až 5:0,01 až 0,1 v prostředí organického Rozpouštědla, popřípadě v dvoufázovém systému vodná fáze-organická fáze, poskytne ve vysokých výtěžcích 70 až 95 % a čistotě produkt obecného vzorce I. Reakce se provádí za intensivního míchání při teplotě 40 až 120 °C, s výhodou 60 až 100 °C a její průběh se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebo plynové chromatografie. Po ukončení reakce se odfiltrují pevné podíly /směs kyanidů a halogenidů/, organická fáze se promyje malým množstvím chladné vody, rozpouštědla se oddestilují a produkt čistí krystalizací. Z promývaeího vodného roztoku je možné isolovat zpět kvarterní sůl a použít ji v další reakci.

249 935

Jako kyanidů se s výhodou používá kyanidu amonného nebo kyani dů alkalických kovů,a výhodou kyanidu lithného, sodného, draselného. Výhodnými kvarterními amoruovými a fosfoniovými solemi jsou cetyltrimethylamoniumbromid, cetyltributyIfosfoniumbromid, trioktylmethylamoniumchlorid, dodecylbenzyldimethylamoniumchlorid, a tetrabutylhydřogensulfát. Jako organická rozpouštědla se používají halogenované uhlovodíky obsahující 1 až 4 atomy chloru a 1 až 6 atomů uhlíku,s výhodou dichlormethan, 1,2-dichlorethan, tetra· chlorethylen, chlorbenzen nebo aromatické uhlovodíkyχjako benzen, toluen, xylen.

Výhodou postupu podle vynalezu je jednoduché provedení reakce a snadná isolace produktu i v technologických podmínkách. Dále použití levných a dostupných činidel a rozpouštědel. Způsob podle vynálezu přináší technický pokrok a je z ekonomického hlediska velmi výhodný.

'Postup podle vynálezu je demonstrován na několika konkrétních příkladech provedeni, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem .neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Směs 2,62 g alkylhalogenidu obecného vzorce II, kde R-CH^, íbMl, X=Br, Y-Cl, 10 ml benzenu, 0,98 g kyanidu. sodného, 2 ml vody a 0,1 g triethylbenzylamoniumchloridu byla 6 hodin zahřívána za intensivního míchání při teplotě 85 až 90 °C. Po ochlazení byla oi‘ganická fáze oddělena, promyta 3 ml vody, vysušena síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena a krystalizací zbytku z ethanolu bylo získáno 2,29 g /91 %/ nitrilu obecného vzorce I, kde R-GH^, R-^H, X~Br, teploty tání 145 až 146 °C.

Příklad 2

Směs 2,80 g halogenidů .obecného vzorce II, kde R^CIIj, R^=G₂H5, X=H, Y=Br, 1,16 g kyanidu amonného, 0,2 g trioktylmethylamoniumchloridu v 10 ml chlorbenzenu byla zahřívána za míchání při teplotě 90 až 100 °G po dobu 8 hodin. Po ochlazení byly tuhé podíly odsáty, organická fáze promyta vodou, vysušena a rozpouštědla od· destilována za sníženého tlaku. Krystalizací destilačního zbytku

240 933 z acetonu bylo získáno 1,69 g /72 %/ produktu obecného vzorce I, kde R=CH₅, R¹=C₂H₅, X=H, t.t. 74 až 76 °C.

Příklad 5

Směs 40 g sloučeniny obecného vzorce II, kde R=R¹=CH2_> X=H, Y=C1, 35,5 g kyanidu sodného, 6,1 g tetrabutylamoniumhydrogensul fátu, 400 ml toluenu a 50 ml vody byla zahřívána na 90 až 100 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla vodná fáze oddělena a organic ký roztok odpařen,k suchu. Krystalizací zbytku z methanolu bylo získáno 30,3 g /79 %/ nitrilu obecného vzorce I, kde R=R^=GH5, X=H, t.t. 71 až 73 °C.

Příklad 4

Směs 3,44 g halogemdu obecného vzorce II, kde R^R^CH^, X=Y=Br, 1,1 g kyanidu draselného, 0,1 g cetyltributylfosfoniumbromidu, 10 ml 1,2-dichlorethanu a 2 ml vody byla po 4 hodinách míchání a zahříváni při teplotě 55 až 60 °C zpracována analogickým postupem jako v příkladu 1. Bylo získáno 2,03 g /70 %/ produktu obecného vzorce I, kde R^R^CH-j, X=Br, teploty tání 104 až 106 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 2-/substituovaných-2-naftyl/alkannitrilů obecné ho vzorce I, kde R značí methyl nebo ethyl, R^ značí vodík ne bo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, X značí vodík, chlor nebo brom, reakcí substituovaných alkylhalogenidů obecného vzorce II, kde R, R·⁵·, X mají shora uvedený význam a Y značí chlor nebo brom_zs kyanidem, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli, přičemž molární poměr alkylhalogenidů, kyanidu a kvarterní soli je 1 : 1 až 5 : 0,01 až 0,1, v prostředí organického rozpouštědla, popřípadě v dvoufázovém systému vodná fáze-orga nická fáze, při teplotě 40 až 120 °C, načež se po ukončení re akce organické fáze oddělí, rozpouštědla odpaří a krystalizací zbytku se získá produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1_?vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije chlorovaný uhlovodík obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 atomy chloru nebo benzen a jeho methylderiváty.
3. Způsob podle bodů 1 až 2₍vyznačující se tím, že se jako kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli použije trioktylmethylamo· niumchlorid, cetyltribůtylfosfoniumbromid, tetrabutylamoniumhydrogensulfát, triethylbenzylamoniumchlorid.

1 výkres