CS239481B1 - Způsob výroby / ± /-274-isobutylfenyl/propionitrilu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby /í/-2-/4-isobutylfenyl/ propionitrilu ze snadno dostupného halogenderivátu obecného vzorce II a kyanidu alkalického kovu podle vynálezu spočívá v tom, že se reakce provádí v dvoufázovém systému organická rozpouštědlo-voda za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, přičemž molární pomér reakčních složek je 1,0 : 1,0 až 5,0 : 0,01 až 0,1, při teplotě 40 až 110 C, načež se po ukončené reakci vodné vrstva oddělí a z organická fáze se isoluje produkt vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu výroby /Í/-2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce I. Uvedená sloučenina vzorce 1 je jedni· z důležitých meziproduktů při synthese 2-/4-isobutylfenyl/ propionová kyseliny, léčiva Ibuprofen, která je v současná době jedním z nejpoužívanějších antiflogistonik s analgetickými a antipyretickými účinky. Aplikuje se při zánětech kloubů, reumatoidní arthritidě, osteoarthritidě, Stillově nemoci a různých nespecifických zónětlivých stavech.

Doposud známé způsoby výroby látky /viz např. čs. AO č. 219 752, Jap. pat. spis J5 21, 1536/ vzorce X z 1-/4-isabutylfenyl/-l-halogenethanů obecného vzorce II, kde X značí halogen s výhodou chlor nebo brom, působením alkalického kyanidu v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, mají některé nevýhody, a to potíže s regenerací rozpouštědla a odstranění jeho zbytků z odpadních vod. Déle jejich relativně vysoká cena v některých případech, například hexamethylfosfortriamid i jeho toxicita. Další způsob chrání DD pat. spis 113 889, kde je výchozí sloučeninou 2-/4-isobutylfenyl/propionaldehyd připravený Darzensovou reakcí z odpovídajícího acetofenonu. Uvedený aldehyd se po převedení na odpovídající oxim dehydratuje na žádaný ni trii vzorce 1. Nevýhodou tohoto způsobu je obtížné provedení celé reakční sekvence, vyžadující často práce v inertní atmosféře, použití drahých a nebezpečných činidel a rozpouštědel spojené s nízkými výtěžky v některých reakčních stupních. Provedení tohoto postupu v technických podmínkách je obtížné, vyžaduje složitých aparatur a je tedy nevýhodné i z ekonomického hlediska.

Na tyto znémé postupy navazuje způsob podle vynálezu, který dosavadní nevýhody známých postupů zčásti nebo zcela odstraňuje. Způsob výroby sloučeniny vzorce I z halogenderivátu obecného vzorce II, připraveného podle známého postupu (čs. AO č. 2,9 752), a kyanidu alkalického kovu podle vynálezu spočívá v tom, že se reakce provádí v dvoufázovém prostředí organická fáze-voda za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu na basi kvarterních amoniových solí, jako tetrabutylamoniumhydrogensulfát, nebo tetrabutylamoniumchlorid, nebo tetrabutylamoniumbromid, technický trioktylmethylamoniuachlorid (Adogen 464, Alignat 336), benzyltriethylamoniumohloríd. Jako organické rozpouštědlo se použije aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen, xylen, nebo halogenovaný uhlovodík obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, s výhodou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Způsob podle vynálezu se provádí tak, Se se k roztoku halogenidu obecného vzorce II a kvarterní amoniové soli v organickém rozpouštědle za intensivního míchání při teplotě reakční směsi 40 až 110 °C přidá 50% vodný roztok alkalického kyanidu a reakční směs se míchá při této teplotě 5 až 20 hodin. Molární poměr reakčních složek je 1,0 : 0,01 až 0,1 : 1,0 až 5,0. Po ukončené reakci /sladováno pomocí plynové chromatografie/ se organická fáze oddělí, promyje vodou a po vysušení a oddéstilování rozpouštědla se získá surový produkt, který obsahuje malá množství styrenového derivátu a 1-/4-isobutylfenyl/-1-ethanolu. Surový produkt lze bez čištění použít do dalšího reakčního stupně, nebo frakční destilací získat čistou sloučeninu vzorce I. Katalyzátor fázového přenosu se po ukončené kyanaci extrahuje z organické fáze pomocí vody. Spojené vodné extrakty se bez úpravy nebo po zahuštění doplní potřebným množstvím katalyzátoru fázového přenosu a kyanidu alkalického kovu a použijí při opakované kyenační reakci. Tímto postupem se regeneruje 70 až 80 % katalyzátoru fázového přenosu.

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce, použití levných rozpouštědel spojené s jejich snadnou regenerací a z technického hlediska nenáročnou isolací produktu. Z uvedeného je zřejmá i ekonomická výhodnost tohoto postupu.

Vynález je demonstrován na několika příkladech provedení, které jsou ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Roztok 58,0 g /0,295 mol/ halogenidu obecného vzorce II /X=C1/ ve 400 ml toluenu a roztok 66,0 g /1,350 mol/ kyanidu sodného v 90 ml vody byly míchány v přítomnosti

10,0 g /29,5 mmol/ tetrabutylamoniumhyčrogensulfátu při 110 °C po dobu 17 hodin /100 % konverze halogenidu obecného vzorce II na produkty/. Poté byla oddělena organická vrstva a promyta 3 x 50 ml vody. Oddestilovánlm toluenu byl zároveň odvodněn surový produkt /61,8 g/, který byl dále vakuově předestllován. Destilát /hmotnost 51,9 g, destilační rozmezí 88 °C/0,5 kPa až ,26 °C/1,1 kPa/ obsahoval podle plynově chromatografické analýzy 73 56 nitrilu I, 7 % styrenového derivátu a 13 56 l-/4-iaobutylfenyl/ethanolu.

Příklad 2

Roztok 13,2 g /67 mmol/ halogenidu obecného vzorce II /X = Cl/ v 85 ml toluenu a roztok 20,0 g /408 mmol/ kyanidu sodného ve 20 ml vody byly míchány v přítomnosti 1,14 g /3,37 mmol/ tetrabutylamoniumhydrogensulfátu při 1,0 °C 25 hodin. Organická vrstva byla oddělena, promyta 3 x 15 ml vody a po oddestilování toluenu byl surový produkt vakuově destilován. Destilát /hmotnost 11,8 g, destilační rozmezí 86 až 1,0 °C/0,5 kPa/ obsahoval podle plynově chromatografické analýzy 76 % nitrilu vzorce I, 11 56 1 -/4-isobutylfenyl/ethanolu a 6 56 styrenového derivátu, Promývacl vody byly zahuštěny na objem 20 ml a použity k dalěí kyanaci provedené se stejným množstvím halogenidu obecného vzorce II, kyanidu sodného i toluenu jako v první reakci. Ztráty katalyzátoru fázového přenosu při jeho regeneraci byly kryty přídavkem 0,30 g tetrabutylaaoniumhydrogensulfátu. Reakce byla ukončena po 20 hodinách a reakční směs byla zpracována obvyklým postupem. Bylo získáno 12,4 g destilátu /dest. rozmezí ,00 až ,34 °C/1,2 kPa/ obsahujícího 7, 56 nitrilu vzorce I, 8 56 styrenového derivátu a 14 56 1-/4-isobutyifenyl/ethanolu.

Příklad 3

Roztok 19,7 g /100 mmol/ halogenidu obecného vzorce II/X=C1/ v 50 ml toluenu a roztok 11,0 g /225 mmol/ kyanidu sodného v ,5 ml vody byly míchány v přítomnosti 1,1 g /5 mmol/ benzyltriethylamoniumchloridu při 1,0 °C po dobu 30 hodin. Isolací produktů provedenou způsobem popsaným v příklad*ch 1 a 2 bylo získáno 17,5 g destilátu /dest. rozmezí 75 až 85 °C/0,4 kPa/ o složení 72 56 nitrilu vzorce I, 17 56 styrenového derivátu a 7 56 1-/4-isobutylfenyl/ethanolu.

Přiklad 4

Roztok 13,3 g /67,7 mmol/ halogenidu obecného vzorce II /X=C1/ v 85 ml toluenu a roztok 20,0 g /408 mmol/ kyanidu sodného ve 20 ml vody byly míchány v přítomnosti 1,36 g Aliquatu 336 při teplotě varu po dobu 50 hodin. Isolací provedenou postupem popsaným v příkladech 1 a 2 bylo získáno 18,4 g destilátu /dest. rozmezí 86 až 99 °C/0,9 kPa/ o složení 76 56 nitrilu vzorce I, ,3 56 styrenového derivátu a 4 56 ,-/4-isobutylfenyl/ethanolu.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby /-/-2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce I z halogenderivátu obecného vzorce 11, kde X značí halogen, s výhodou chlor nebo brom, a kyanidu alkalického kovu v prostředí organického rozpouštědla, vyznačený tím, že se reakce provádí v dvoufázovém systému organické rozpouětědlo-voda za přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu typu kvarterních amoniových solí, přičemž molární poměr reakčních složek je 1,0 : 1,0 až

   5,0 : 0,01 až 0,1, při teplotě 40 až 1,0 °C, načež se po ukončené reakci vodná vrstva oddělí a z organická fáze se isoluje produkt vzorce 1.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako organická rozpouštědlo použije aromatfcký uhlovodík, jako benzen, toluen, xylen nebo halogenovaný uhlovodík obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, β výhodou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tlm, že se jako kvarterní amoniové sůl použije tetra butylamoniumhydrogeneulfát, nebo tetrabutylemoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid, trioktyimethylamoniumchlorid.