CS237339B2

CS237339B2 - Processing of n-/2-///5-/dimethyl-amin/methyl-2-furanyl/methyl/thio/-ethyl/-n-methyl-2-nitro-1,1-ethen-diamine

Info

Publication number: CS237339B2
Application number: CS833801A
Authority: CS
Inventors: Alenka Hribar-Kikelj; Janko Zmitek; Jolanda Lah
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1985-07-16
Also published as: ATA177783A; YU42819B; CA1178289A; FI832246A7; AT386200B; DD209830A5; SU1194277A3; FI832246L; ES8500925A1; KR870000165B1; PL242065A1; KR840007089A; PT76760A; PT76760B; CS380183A2; ES523235A0; YU260882A; HU194849B; FI832246A0

Description

Způsob výroby N-(2-{/[5-(dimethylamino]methyl-2-f uranyl ] methyl/thio|ethyl)-N‘-methyl-2^jmtro-l,l-ethendiaminu vzorce I

CH^CH^ CH_ZN нйн CH₃ (I) jakož i adičních solí této sloučeniny s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, reakcí 2-{/ [ 5- (dimethylamino) methýl-2furanyljmethyl/thiojethanaminu a l-nitro-3-methylketoniminem vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti, v polárním organickém rozpouštědle, s roztokem soli těžkého kovu, v tomtéž rozpouštědle za přítomnosti příjemce protonu, přičemž vzniká v reakční směsi velmi reaktivní l-nitro-3-methylketenimin, který okamžitě dále reaguje se sloučeninou vzorce II na požadovanou sloučeninu vzorce I.

Vynález se týká nového ' způsobu výroby

N-<2-(/ [ 5- (dimethylamino )methyl-2-f uranyl ] methyl/ thiojethyl)-N‘-methyl-2-nitr o-1,1-ethendiaminu vzorce I

IC^Hi^NCCi

CHNO;.

CH_igCH₁CH_iNHCNHCH₀

Il) a adičních solí této sloučeniny s kyselinami, přijatelných z fyziologického - hlediska, jako hydrochloridu, - hydrobromidu a podobně. Sloučenina je známa pod mezinárodním názvem ranitidin a - byla poprvé popsána v DOS 27 34 070 jako - selektivní Hž-antagonista, což znamená, že způsobuje inhibici sekrece žaludeční šťávy, vyvolanou podrážděním histaminových H2-receptorů. Ranitidin je s výhodou ve formě svého hydrochloridu cenným léčivem k léčbě vředové choroby.

Ve svrchu uvedeném spisu jsou také popsány různé způsoby výroby ranitidinu. Výchozí látkou pro nejvýhodnější popsaný způsob je 5-(N,N-dimethylamino )methyl-2-hydroxymethylfuran vzorce L

CHjOH (II)

což je sloučenina, kterou je možno získat v dobrém výtěžku 70 % z 2-furanmethanolu (furfurylalkohol) Mannichovou reakcí způsobem, popsaným v publikaci Gill a Ing, J. Chem. Soc. 4728 až 4731 (1958).

5- (N,N-dimethylamino) methyl^-hydroxymethylfuran se pak uvádí v reakci s cystaminhydrocУloridem, čímž se ve výtěžku 54% získá 2-(/[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl/thio)etУanamin (příklad A uvedeného spisu) vzorce LI

ILI) který je - cenným meziproduktem při výrobě ranitidinu. Tento meziprodukt se - pak (příklad 15 uvedeného spisu) uvádí v reakci s l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethenem vzorce Lil

CHNOII

CH3S-C-NHCH3 za vzniku ranitidinu.

Je také možno postupovat tak, že , se meziprodukt nejprve uvede v reakci s 1,1-bis(méthyltliio)-2-nitroethenem vzorce Lili (CH3S)2C=CHNC2 (Lili) za vzniku N-(2-(/[ 5-(dimetУylammo jmethyl-2-f uranyl ] methyVthioJethyl)-N‘-methylthiomočoviny a tato sloučenina se pak -uvede v reakci s methylaminem za vzniku výsledné látky.

Nevýhoda známého způsobu spočívá v tom, že se při výrobě meziproduktu užívá cystaminhydrochlorld, který je velmi drahý a při jehož použití se navíc dosahuje nízkého výtěžku. Mimoto v konečném stupni výroby ranitidinu vzniká jedovatý a nepříjemně páchnoucí methylmerkaptan, který působí znečištění ovzduší. Mimoto trvá reakce velmi dlouho.

V pozdějším DOS 31 00 364 je popsána náhrada drahého cystaminu levnějším 2-OhlorethylaminhydrocУloridem nebo ethyleniminem, který je v tomto případě klíčovou látkou při syntéze ranitidinu, při této reakci je však- zapotřebí nejprve převést výchozí 5- (1---Ьу<1гоxymethylfuran na - odpovídá jící thiol, který je klíčovým meziproduktem, takže se způsob výroby prodlouží o 2 stupně.

Klíčová reakce, to jest reakce obou meziproduktů, 5- (Ν,Ν-dimethylamino )methyl-2-thiomethylfuranu ve formě soli s kyselinou oxalovou a l-^-chlorethylJammo-l-methylamino-2-nitroetУenu probíhá velmi pomalu.

Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby ranitidinu v dobrém výtěžku při krátké reakční době a tím s úsporou energie při použití levného a snadno dostupného 2-merkaptoethanolu, který je ještě- podstatně levnější než 2-chlorethylaminhydrochlorid při vyloučení použití drahého cystamínhydrochloridu. Klíčová reakce by měla probíhat při teplotě místnosti bez vzniku toxického methylmerkaptanu.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N-(2-// [ 5- (dimethylamino) methyl-2-f uranyl]methy[/thicJethyl)-N‘-metУyl-2-nitro-lj-etřiendiaminu vzorce I (Lil) ^CH^^CHi^CHi^{N HbNH C;H}5 (I) jakož i adičních solí této sloučeniny s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, reakcí 2-4/5--(dirnethyla.mino).methyl-2-furanyI]methyl/thio[ethanaminu vzorce II (C_VZNC.H^

CH.SCH.CH.NH,

2- 2. 2 2.

(11) s l-nitro-S-methylketonimidem vzorce IV •CH-3—N=C=CHHNO2 (IV) vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti, v polárním organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo acetonitrilu, s roztokem soli těžkého kovu, například AgN03 nebo CuCl, v tomtéž rozpouštědle za přítomnosti příjemce protonu například triethylaminu, přičemž vzniká v reakční směsi velmi reaktivní l-nitro-3-methylketenimin, který okamžitě dále .reaguje se sloučeninou vzorce II na požadovanou sloučeninu vzorce I.

Z publikace A, F. Ferris a B. A. Schultz, J. Org. Chem. 26 (1963) 71 až 74 a C. G. McCarty a další, J. Org. Chem. 35 -(1.970i, 2067 -až 2069 je znám způsob eliminace methyimerkaptanu z ' N-substituovaných N⁴-kyano-S-methylisothiomočovin za vzniku guanidinových derivátů. Tato reakce probíhá přes velmi reaktivní N-kyanokarbodiimidy, které vznikají přímo v reakční směsi jako meziprodukty, nejsou však stálé, není je možno izolovat a je velmi těžké je charakterizovat.

Podobná reakce eliminace methylmerkaptanu z l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethenu vzorce Lil

CHNOII

CH3—S—C—NHCHs (Lil) která by vedla k intermediárnímu, v reakční směsi vzniklému velmi reaktivnímu novému l-nitio^-3-methylketeniminu (N-methylnitroketeniminu) vzorce IV nebyla dosud v literatuře popsána -a není také znám takový způsob výroby keteniminů. 'Právě tento -průběh reakce však bylo možno - neočekávaně -zjistit ' při provádění způsobu podle vynálezu.

Základním stupněm způsobu podle vynálezu pro výrobu ranit! dtau je reakce 2-(^.{5-(dimethylamino) methylžHuraayl imethyl/thí^ojethanaminu s l-mtre-2-methylketenimtnem, který vznikne -přímo v reakční směsi. Tato látka vzniká tím způsobem, že se uvede v reakci roztok solí těžkého kovu, jako dusičnanu stříbrného, chloridu měďnatého, chloridu měďného, -chloridu rtuťna.tého, -chloridu zinečnatého a -podobně jako katalyzátoru v organickém rozpouštědle, například methanolu a -acetonitrilu s -roztokem l-methylthю-l-methylammu-2-niíгoethenu a triethylaminu v tomtéž rozpouštědle při teplotě místnosti. Triethylamin se užije jako - příjemce protonů. Okamžitě -se kvantitativně vysráží merkaptid kovu, který se oddělí filtrací. Tímto způsobem nemůže dojít ke znečištění ovzduší vznikem toxického methylmerkaptanu.

Reakce probíhá rychle v průběhu několika málo minut při teplotě místnosti na ranitidin, - výtěžek je vysoký při dobrém průběhu reakce a postupném přidávání reakčních složek, jak bude -zřejmé z následujících příkladů.

Přímo v -reakční -směsi vznikající 1-nitro-3--nethylkete-nimin je možno charakterizovat spektrum reakční směsi v infračerveném světle, které obsahuje při 2170 cm^-1charakteristickou absorpci v rozmezí 2200 až 2050 cm“¹, typickou pro keteniminovou skuptou C=C=N—.

Vznik l-míгo-3-methylkeíemπlmu je možno sledovat nepřímo oddělenou reakcí s nižším alkoholem jako methanolem. Vzniká nový - krystalický l-methoxy-2-methylamino-2-nitroethen podle reakčního schématu.

GH3OH CH3—N=C=CHN02 —> CH3NH \ T —> C=cCHNO2 /

CH30

Je známo, že keteniminy je možno působením alkoholu převést na dobře krystalické produkty.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

CHs—N=C=CHNO2 (IV)

Příklad 1

N-(2-(/ [ 5- (dimethylamino) m ethy 1-2-f uranyl ] methyl/-thio|ethyl)N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin (ranitidin)

198 mg (2 mmol) chloridu měďného se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu. Tento roztok se za stálého míchání v průběhu 5 minut po kapkách přidá к roztoku 428 mg (2 mmol) 2-(/ [ 5- {dimethylamino) methyl-2-f uranyl)methyl/thiojethanaminu, 296 mg (2 mmol) l-methylthio-l-methylamino-2-nitroethenu a 200 mg triethylaminu v 10 ml acetonitrilu. Vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, filtrát se odpaří na polovinu původního objemu, přidá se 30 ml chloroformu, a roztok se třikrát extrahuje 20 ml vodného amoniaku. Extrakty se odloží. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří.

Získá se čistý ranitidin, který je vzhledem к teplotě tání, spektru v infračerveném světle, NMR-spektru a hmotnostnímu spektru totožný s produktem z příkladu 15 německého spisu DOS 27 34 070.

Příklad 2

N-(2-[/ [ 5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl]methyl/thio|ethyl)-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin (ranitidin)

340 mg (2 mmol) dusičnanu stříbrného se rozpustí ve 12 ml methanolu. Tento roztok se v průběhu 5 minut po kapkách smísí s roztokem 214 mg (1 mmol) 2-(/[5-(dimethylamino ) methyl-2-f urany 1 ] methyl/thio|ethanaminu, 163 mg (1,1 mol) 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethenu a 100 mg triethylaminu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se smísí s 20 ml chloroformu a protřepává se s 15 ml kyseliny chlorovodí kové (1 : 1). Vodná fáze se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát extrahuje vždy 30 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří.

Příklad 3

Průkaz l-nitro-3-methylketeniminu v reakční směsi

Tvorba l-methoxy-l-methylamino-2-nitroethenu

170 mg (1 mmol) dusičnanu stříbrného se rozpustí v 6 ml methanolu. К roztoku se přidá 30 mg (0,2 mmol) 1-methylthio-l-methylamino-2-nitroethenu a pak 100 mg triethylaminu. Okamžitě se vyloučí merkaptid stříbra. Sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a produkt nechá krystalizovat ze 2 mililitrů isopropanolu. Ve výtěžku 90 % se získá l-methoxy-l-methylamino-2-nitroethenu o teplotě tání 98 až 103 °C.

Po překrystalování z absolutního ethanolu je teplota tání 112 až 114 °C.

Analýza pro C4H3N2O3 vypočteno:

C: 36,36, H: 6,10, N: 21,20 %, nalezeno:

C: 36,13, H: 6,24, N: 21,30 %.

Molekulová hmotnost: 132

NMR-spektrum [CDCI3):

7,0 a 7,1 (2 s, NHMe, 6,16 (s, OMe), 1,4 [široký, NH—), kde Me značí methyl.

Claims

predmEt vynalezu

Způsob výroby N-(2-{/[ 5- (dimethylamino) -methyl-2-furanyl]methyl/thio}ethyl)-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu vzorce I (CH^NCl·^

CH^CH^CH^NHCNHCH^ (I) jakož i adičních solí této sloučeniny s kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, reakcí 2-{/[5-(dimethylaminoJmethyl-2-furanyl]methyl/thio)ethanaminu vzorce II

L— til) a ίο а l-nitro-3-methylketonirainem vzorce IV

СНз—N=C=CHN02 (IV) vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti, v polárním organickém rozpouštědle, například methanolu nebo a cetonitrilu, s roztokem soli těžkého kovu, například AgN03 nebo CuCl jako katalyzátorem v tomtéž rozpouštědle za přítomnosti příjemce protonu, například triethylaminu, přičemž vzniká v reakční směsi velmi reaktivní l-nitro-3-methylketenimin, který okamžitě dále reaguje se sloučeninou vzorce II na požadovanou sloučeninu vzorce I.