CS236793B2 - Processing of norscopine - Google Patents

Description

Způsob výroby norskopinu vzorce I

N-H

HO H (I) a Jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se norskopolamin, popřípadě jeho soli hydrogenolyticky štěpí v rozpouštědle působením komplexního hydridu, načež se získaný norskopin vzorce I popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.

Vyráběné sloučeniny se používají jako výchozí látky pro výrobu spasmolyticky a broncholyticky účinných léčiv.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nové sloučeniny, tj. norskopinu vzorce I

a jeho adičních solí s kyselinami, použitelných jako meziproduktů pro výrobu léčiv.

Norskopin je cenným meziproduktem, například pro výrobu nových 6,11-dihydrodibenzo[ b,e]-thiepin-ll-N-alkylnorskopinetherů obecného vzorce II

v němž

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a

X^(-) znamená farmakologicky nezávadný aniont, jako například atom halogenu nebo zbytek organické sulfonové kyseliny.

Tyto látky jsou cennými léčivy s dobře vyváženým poměrem anticholinergního a antihistaminového účinku. Hodí se tudíž vynikajícím způsobem pro použití jako broncholytika. Tyto látky se popisují v DE-OS 32 11 185.

Další zpracování norskopinu na norskopinethery shora uvedeného obecného vzorce II se může provádět tak, že se nejdříve připraví například obvyklou N-alkylací alkylhalogenidy N-alkylnorskopiny obecného vzorce III

v němž

R má shora uvedený význam, tyto sloučeniny se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce IV

v němž

X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, za vzniku terciárních sloučenin obecného vzorce V

v němž

R má shora uvedený význam, načež se získané sloučeniny převedou působením kvarternizačních činidel obecného vzorce VI

СНз—X (VI) v němž

X má shora uvedený význam, na kvarterní soli obecného vzorce II.

Pokud jde o bližší údaje týkající se dalšího zpracování na sloučeniny obecného vzorce II, pak lze poukázat na již zmíněný DE-OS 32 11 185.

Výroba norskopinu se podle vynálezu pro236793 vádí tak, že se na norskopolamin, popřípadě jeho soli působí vhodnými komplexními hydridy kovů (výhodně při teplotě místnosti nebo při nižších teplotách] v rozpouštědle. Zvláště vhodné jsou borhydridy kovů a z těch pak opět natriumborhydrid (NaBHá). Zásadně je vhodný také alanát lithný, avšak při použití této látky by se měly k zamezení vedlejších reakcí používat teploty 0 °C a nižší.

Jako rozpouštědlo pro shora uvedenou reakci přichází v úvahu především ethanol. Vyšší alkoholy a . další organická rozpouštědla (například ethery) jsou méně vhodné, vzhledem k tomu, že v nich jsou soli norskopolaminu, které se používají jako výchozí látky, obtížně rozpustné. Také methanol je jen málo vhodný, vzhledem k tomu, že například natriumborhydrid již při 0 °C velmi rychle rozkládá, takže používané množství tohoto činidla se . musí nutně zvýšit. Hydrogenolýzu lze provádět také ve vodě, jestliže se například hodnota pH udržuje mezi 6 a 7. Následující izolace norskopinu z vody je však nemáhavější než z ethanolu.

Výroba norskopolaminu, který se používá jako výchozí látka, se může provádět podle DE-AS 1 670 257 a 1 670 258.

Následující příklad vynález blíže objasňuje, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezoval.

Příklad

Norskopin, popřípadě norskopin-liydrochlorid

32,6 g (0,1 mol) norskopolamin-hydrochloridu se suspenduje v 350 ml ethanolu a při teplotě 20 °C se za stálého míchání v šesti dílčích dávkách vždy v intervalu 20 minut přidá 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydridu. Reakční směs se ponechá dále reagovat 12 hodin. Po tomto čase je hydrogenolýza ukončena. Při teplotě —5 až —10 °C se nyní pod atmosférou dusíku zavádí plynný chlorovodík až ke kyselé reakci. Potom se roztok promyje 1,5 litru etheru k odstranění chlorovodíku. Krystaly, které se po vysušení jemně rozetřou, se suspendují ve 2 litrech methylenchloridu, suspenze se zahřeje k varu, a do vroucího methylenchloridu se zavádí .amoniak k vázání báze a to až do úplné konverze. Po oddělení organických solí se methylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku při 30 °C.

Norskopin krystaluje ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 198 až 202 ^cC (rozklad).

Výtěžek: 12,0 g (tj. 85,,7% teorie).

Hydrochlorid lze vyrobit obvyklými metodami.

Získají se bezbarvé krystaly ( z ethanolu), teplota tání 292 až 293 °C (rozklad).

Teplota přeměny asi 205 °C.

Struktura této sloučeniny je potvrzena elementární analýzou a spektry.

Claims (3)

1. PŘED MET VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby norskopinu vzorce I a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se norskopolamin, popřípadě jeho· soli hydrogenolyticky štěpí v rozpouštědle působením komplexního hydridu, načež se získaný norskopin vzorce I popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· komplexního hydridu používá borhydridu kovu.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí působením natriumborhydridu při teplotě místnosti v ethanolu.