PL138641B1 - Process for preparing novel compound of norscopine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku, norskopiny o wzorze 1 oraz jej soli addycyjnych z kwasami. Norskopina jest cennym pólproduktem, przykladowo do wytwarzania nowych 6,11-di- hydro-dibenzo[b, e]tiepino-11-N-alkilonorskopinoeterew o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, a X'"' oznacza farmakologicznie dopuszczalny anion, jak atom chlorowca albo reszte organicznego kwasu sulfonowego. Substancje te ze swej strony sa cennymi srodkami leczniczymi o dobrze wywazonym stosunku dzialania antycholinergicznego i antyhistaminowego. Z tego wzgledu nadaja sie one doskonale do zastosowania jako srodki rozszerzajace oskrzela. Substancje te opisane sa w opisie patentowym RFN DOS 32 11 185.1.Dalszy przerób norskopiny do norskopinoeterów o podanym wyzej wzorze ogólnym 2 prowadzi sie w ten sposób, ze najpierw np. przez zwykle N-alkilowanie halogenkami alkilowymi, wytwarza sie N-alkilonorskopiny o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, które ze swej strony poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza latwo odszczepialna grupe, np. atom chlorowca. Otrzyma¬ ne w ten sposób trzeciorzedowe zwiazki o wzorze ogólnym, 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przepro¬ wadza sie w sole czwartorzedowe o wzorze ogólnym 2 przy uzyciu zwyklych srodków czwartorzedujacych o wzorze ogólnym R—X, w którym R oraz X maja wyzej podane znaczenie. Blizsze szczególy dalszego przerobu do zwiazków o wzorze ogólnym 2 podane sa w juz wspomnianym opisie patentowym RFN DOS 32 11 185.1.Wytwarzanie norskopiny prowadzi sie przy tym w ten sposób, ze norskopolamine wzglednie jej sole traktu¬ je sie odpowiednimi kompleksowymi wodorkami metali w rozpuszczalniku, przewaznie w temperaturze pokojo¬ wej albo w nizszych temperaturach. Szczególnie odpowiednie sa borowodorki metali, a zwlaszcza borowodorek sodowy (NaBH4). Zasadniczo nadaje sie równiez alanat litowy (mieszany wodorek typu MeHp* nAIH3 = Me(AIH4)n), jednak w tym przypadku celem unikniecia reakcji ubocznych nalezy stosowac temperatury 0°C i nizsze.Do wyzej przedstawionej reakcji jako rozpuszczalnik wchodzi w rachube przede wszystkim etanol. Wyzsze alkohole oraz inne rozpuszczalniki organiczne, np. etery, sa mniej korzystne, gdyz w nich trudno rozpuszczaja sie stosowane przewaznie jako substancje wyjsciowe sole norskopolaminy. Malo odpowiedni jest takze metanol, poniewaz on juz w temperaturze 0 C bardzo szybko rozklada borowodorek sodowy tak, ze nalezy stosowac niepotrzebnie wieksza ilosc borowodorku. Takze w wodzie mozna prowadzic hydrogenolize, jezeli ustawi sie np.2 138 641 pH na okolo 6-7. Koncowe wyodrebnienie norskopiny z wody jest jednak trudniejsze niz z etanolu. Stosowana jako substancje wyjsciowa norskopolamine mozna wytwarzac wedlug opisów patentowych RFN nr DE—AS 1 670 257 i 1 670 258. Ponizszy przyklad objasnia sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac go.Przyklad. Norskopina wzglednie chlorowodorek norskopiny. Zawiesine 32,6 g (0,1 mola) chlorowo¬ dorku norskopolaminy w 350 ml etanolu zadaje sie w temperaturze 20°C, przy stalym mieszaniu w 6 czesciach, w odstepach co 20 minut 3,78 g (0,1 mola) borowodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie 12 godzin do przereagowania, po czym hydrogenoliza jest zakonczona. Nastepnie w temperaturze -5 do -10°C w atmosferze azotu wprowadza sie gazowy chlorowodór az do odczynu kwasnego, a potem roztwór przemywa 15 litrami eteru celem uwolnienia od chlorowodoru. Subtelnie roztarte po wysuszeniu krysztaly rozprasza sie w 2 litrach chlorku metylenu, ogrzewa do wrzenia i wprowadza do wrzacego chlorku metylenu celem wiazania amoniaku az do calkowitego przereagowania. Po oddzieleniu organicznych soli oddestylowuje sie chlorek metyle¬ nu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.Otrzymuje sie norskopine w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198—202°C (roz¬ klad). Wydajnosc: 12,0 g, czyli 85,7% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodorek norskopiny otrzymuje sie zwyklymi metodami w postaci bezbarwnych krysztalów (etanol) o temperaturze topnienia 292-293°C (rozklad); punkt przejscia ~* 205°C. Wystepowanie tego zwiazku potwierdzila analiza elementarna i widma.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego zwiazku norskopiny o wzorze 1 oraz jej soli, znamienny tym, ze norskopolamine wzglednie jej sole rozszczepia sie hydrolitycznie w odpowiednim rozpuszczalniku komplekso¬ wym wodorkiem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek stosuje sie borowodo¬ rek metalu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej, w etanolu.N-H WZtfR 1138 641 ,0 WZtfR 2 N-R WZdR L138 641 WZÓR 5 R —X WZCfR 6 Pmcowma Fo%r«fic2na UP PRL. Nitktad 100 egz Cena 130 zk PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego zwiazku norskopiny o wzorze 1 oraz jej soli, znamienny tym, ze norskopolamine wzglednie jej sole rozszczepia sie hydrolitycznie w odpowiednim rozpuszczalniku komplekso¬ wym wodorkiem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleksowy wodorek stosuje sie borowodo¬ rek metalu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej, w etanolu. N-H WZtfR 1138 641 ,0 WZtfR 2 N-R WZdR L138 641 WZÓR 5 R —X WZCfR 6 Pmcowma Fo%r«fic2na UP PRL. Nitktad 100 egz Cena 130 zk PL PL PL PL PL PL PL