CS234044B2 - Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation - Google Patents

Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS234044B2
CS234044B2 CS811743A CS174381A CS234044B2 CS 234044 B2 CS234044 B2 CS 234044B2 CS 811743 A CS811743 A CS 811743A CS 174381 A CS174381 A CS 174381A CS 234044 B2 CS234044 B2 CS 234044B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
parts
group
fluorophenyl
compound
Prior art date
Application number
CS811743A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Stokbroekx
Joannes Willems
Marcel Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS234044B2 publication Critical patent/CS234044B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynniez se týká způsobu přípravy nových 1-/4-arllclkloheiyl/pipertdtoů, které odpovídají strukturnímu vzorci I .
(I) a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s forem, přičemž znamená
Ar1 kyselinami a jejich stereoisomerních jedním až dvěma substituenty ze souboru alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo kde
Ar2
R4 skupinu fenylovou substituovanou popřípadě zahrnujícího atom halogenu, metoxyskupinu, třifluormetylovou skupinu a fenylmetoxyskupinu nebo znamená skupinu tienylovou, pyridinylovou, naftalenylovou nebo 1,3-benzodioxolylovou skupinu, atom vodíku nebo metylovou skupinu, atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminokarbonylovou skupinu, dimetylaminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, dvouveznou skupinu obecného vzorce a) skupinu, metoxyskupinu nebo metylkerbonylovou dvouvaznou skupinu obecného vzorce b) znamená
(a) skupinu, atomy uhlíku, metoxymetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 4-fluorfenylovou atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 fenylmetylovou skupinu, metylkerbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, metylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, (C^ - C2)-alkyloxykarbonyl/G1 - C^/alkylovou skupinu, fenylaminokerbonylovou skupinu, aminokarbonylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, monometylaminokarbonylalkylovou skupinu nebo dimetylaminokarbonylalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, metylaminotiokarbonylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každém který je vyznačený tím, že vzorce III alkylovém podílu, se na atomu dusíku alkyluje substituovaný piperidin obecného
R
HN A (III) . kde R a A má shora uvedený význam, cyklohexanonem obecného vzorce II
O (II) kde Ar, r! mají shora uvedený význam, nebo jeho derivátem obecného vzorce V AriX_/~W (V) kde Ar1 a i? má shora uvedený význam θ kde W znamená reaktivní, uvolňovanou skupinu, jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, například metylsulfonyloxyskupinu nebo 4-metylfenylsulfonyloxyskupinu, přičemž se N-alkylační reakce provádí s výhodou vzájemným mícháním reakčních složek ve vhodném, při reakci inertním rozpouštědle při teplotě 15 až 20 °C a v případě, kdy se reakce provádí 8 cyklohexanonem obecného vzorce II, ve vhodném redukčním prostředí, jako například v přítomnosti komplexního kovového hydridu nebo v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí nebo platina na uhlí, v prostředí vodíku, přičemž se jako meziprodukt vznikající enamin obecného vzorce IV
(IV) kde A, R, a Ar^ má shorB uvedený význam, po redukci borohydridem sodíku, popřípadě izoluje, načež se popřípadě znamená-li A v získané sloučenině skupinu obecného vzorce, kde znamená atom vodíku, míchá při teplotě 0 až 120 °C takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia
(Ia)
2 kde R, R , Ar a Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce X 11 5
W - CnH2n - /Q/p - C - ZT/n - R5
112 kde R, R , Ar , Ar a W má shora uvedený význam a kde znamená n nulu nebo celé číslo 1 nebo 2,
Q atom kyslíku, síry nebo skupinu NH, p nulu nebo číslo 1 ,
X atom kyslíku nebo síry, atom vodíku nebo metylovou skupinu, m nulu nebo číslo 1 a
Y . atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce ΝΒθ kde znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy Y znamená atom kyslíku a m a p každý vždy číslo 1, pak R neznamená atom vodíku a jestliže p znamená číslo 1, pak n neznamená nulu,
234044 4 ve vhodném inertním rozpouštědle, nebo v případě, že zbytek sloučeniny
X
5
W - CnH2n - /Q/P - C - /Y/m - R5 má obecný vzorec
8 9 kde znamená R’, R a R· na sobě nezávVsle vždy atom vodíku nebo metylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za podmínky, že počet atomů uhlíku nepřevyšuje 4, se míchá při teplotě 20 až 150 °C sloučenina obecného vzorce la, kde jednotlivé symboly.maaí shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII f’?’ c = · c ..
r·3{·
X kde jednooiivé symboly ma^í shora ' uvedený význam, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I může převádět na terapeuticky vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním vhodnou kyselinou nebo se naopak adiční' sůl s kyselinou může převádět zpracováním alkálií na formu vhodné zásady, nebo se popřípadě připravší steehiometricky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, jodu nebo bromu; připadlým výrazem nižší alkylová skupina se vždy míní ·alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětvniým nasyceným řetězcem, jako je například skupina meeylová, etylová · l-mceyletylov^ 1,1'-dimetyletyltvl, propylová 2-metylprtpylová, bu tylový pentylová, hexylová a podobná skupina; výrazem ηϋδί alkenylová a '’nnžší alkinylová skupina se vždy míní alkenylová · nebo alkinylová skupina s přímým nebo rozvětverým řetězcem s 2 až 6 atomy uhlíku; výrazem cykloalkylová skupina se vždy míní popřípadě nižší alkylovou skupinou substi-tuovaná cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová e cykloheptylová skupina a výrazem nnžší alkylenová skupina se vždy míní nasycená nižší alkylenová skupina s přímým nebo rozvětvnrým řetězcem.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravovat redukční aminační reakcí vhodně substiuuovaných c^ZLohexenonů obecného vzorce Ή, kde Ar1 a Ri ma^í shora uvedený význam, se vhodným piperidnovvým derivátem obecného vzorce III, kde A a R raaáí shora uvedený význam
(II)
(III) redukční aminace -------------->
(I)
Redukční aminační reakce . se může běžně provádět - katalytickou hydrogenecí ' míchané a zahřívané' směsi reakěních složek ve vhodném inertním organickém rozpouštědle známým způsobem katalytické hydrogenace· Jakožto vhodná rozpouštědla - se - například uvádějí: voda, nižší alkanoly,'jako jsou například meeanol,*2-propanol, cyklické étery, jako je například 1 ,4-ěioxan, halogenované uhlovodíky, jako je například trichlometan, Ν,Ν-dimetylformamiě, dimetylsulfoxid a podobná rozpouštědla nebo směsi dvou nebo několika takových rozpo^teácH
Výrazem známý způsob katalytické hydrogenace se ГпО, že se reakce provádí v prostředí - vodíku a v přítometi vhodného katalyzátoru, jako jsou například palladium, na Uhí, nebo platina na aktivním UHí. Aby se předcházelo další nežádoucí hydrogenaci určitých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech, může být výhodným přidávat - vhodné katalytické jedy do reakční sm^i, jako je například tiHen.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také připravovat tak, - že se nechá reagovat cyklohexanon obecného vzorce II s piperidnnem obecného vzorce III a redukuje se bezprostředně vytvořený enam.n obecného vzorce IV <«> · <“> S? -duk^ <I>
Ar '
Reakce vytváření enaminu se může provádět za vzájemného míchání reakčních složek v - přítomneti účinného množní poměrně silné kyseliny, jako například
4-rrtylbeoztnsullooové kyseliny, ve vhodném - inertním organickém rozpouštědle, jako jsou například alifatické, alicyklické nebo aromtické uhlovodíky, jako například benzen, cyklohexan, reeylbeozen. K podpoře reakční rychlosti je vhodná poněkud zvýšená teplota a s výhodou se reakce provádí při - teplotě zpětného toku reakCní sm^s. Nejvýhodnně! se reakce provádí za tzesУosρickéhs odvádění vody, která se vytváří v průběhu reakce·
Redukce snaHnu obecného vzorce IV se může například provádět mícháním enamLnu. obecného vzorce IV ve vhodném rozpouštědle v přítomos! vhodného redukčního prostředku, jako je například ^ιπρ^β^ί kovový hydrid, napřítoad borhydrid sodný. Jakožto vhodná rozpouštědle se u^j^<^ž^S;í napříkLad alkanoly,- například metanol, 2-propanol a cyklické étery, jako je například Уetralydrslurto, 1,4 dioxan a podobná rozpouštědla, popřípadě ve směl s vodou· Zvýšené teploty se může pouužt k podpoře reakční oychlosti. Aby se předcházelo nežádoucímu rozkladu redukčního činidla, může být výhodné provádět reakci v alkalickém prostředí, jako je například natři umet oxid v metanolu, hydroxid sodný ve vodě·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravvt také tak, že se nechá reagovat vhodný. cy^o^xan -Hecného vzorce V, kle r1 a Ar1 ггО! shora uvedený význam, a kde W znamená vhodnou reakčni uvolňovanou skupinu, jako je například atom halogenu, s - výhodou atom chloru, bromu nebo'jodu, nebo sulfonylony skupinu, jako je například reeylsullOoylsxyskupina, 4-reeylltoylsulfonyloэysCupiot a jako jsou podobné skupiny, se vhodně substituovaným piperidnner obecného vzorce III o sobě známou N-alky lační reakcí .
+ (III) N-alkylace (I) - .........—>
Taková . N-alkylační reakce se běžně provádí . v organickém rozpouštědle, jako je například aromaaický uhlovodík, jako benzen, metylbenzen, dimetylbenzen, dále jako je nižší alkanol, například metanol, etanol, 1-butenol dále jakoje keton, například 4-meeyl-2-pentanon, dále jako je éter, například 1,4-dioxan, 1,1 '-oxybisetan, jako je Ν,Ν-dimetylfomamid, nitrobenzen a jako jsou podobná rozpouutědla.
Může se přidávat vhodná zásada, jako je například uhličitan nebo hydr°genuhličitan alkalického kovu nebo jako je organická zásada, například Ν,Ν-dietyetaanamin, k vázání kyseliny, která se v průběhu reakce uvolňuje. V určitých případech je vhodné přidávat jodidovou sůl, s výhodou jodid alkalického kovu. Někdy se může p^^^ž^íít zvýšené teploty k podpoře reakční rychhosti.
V závislosti na povaze substituentu ve s^učeninách otocného vzorce I se slou- čenina obecného vzorce I může převádět ne kterou^o^ jinou sloučeninu tohoto obecného vzorce o sobě známými způsoby převádění funkčních skupin.
Takové transformace funkčních skupin jsou objasněny v následujícím schématu 1, kde
•8C
Schéma 1 ve schéma 1 znamená
Κθ nižěí el-kylovou skupinu nebo aryl nižěí el^^vou skupinu, xi-b atom vodíku, nižěí alkylovou skupinu nebo aryl nižěí alkylovou skupinu, x<c nižěí alkylovou skupinu nebo ary! nižěí alkylovou skupinu a atom vodíku, nižší alkyl.ovou skupinu, ·arylovou skupinu nebo aryl nižěí alkyl tvou skupinu.
Nitri^v^ funkční skupino se může převádět na atom vodíku o sobě známou redukční dekyanacc, jak je popsáno· například v J. Am. Chem. Soc., J6, str. 1 614 až 1 616 (1934) a v J. Am. Chem. Soc·, 91. str. 2 059 až 2 062 (1969) za míchání a zahřívání nLtril^ů se sodíkem nebo s actrUumamidem v přítomnost vysoce. · vroucího uhlovodíku, . jako je například metylbenzen.
Nitrilové funkční skupina se také může převádět na aminokarbonylovou funkční skupinu hydrolýzou nitrilová funkční skupiny v prostředí silné kyseliny. 'Takto získané eminokarbonylová sloučenina se dále může hydrolyžovat ve slabě kyselém prostředí, čímž se získá odpooíídjící karboxylová kyselina. Karbooqylová kyselina se může přímo .
z nitrilu hydrolýzou nitrilu ve slabě kyselém vodném p^etředí, zatímco ester se může odvodit z nitrilu aj-koholýzou výchozího nitrilu.
Karbozxflová funkční skupina se může převádět na esterovou skupinu, na amidovou funkční skupinu nebo na halogenkarbonylovou funkční skupinu o sobě známým způsobem, např. mícháním a popřípadě zahříváním výchozí karboxylová kyseliny se vhodným alkoholem, popřípadě s aminem a s halogenačnm činidlem. Vhodnými halogenačními činidly jsou například fosforylchlorid, fosforpentabromid, tionylchlorid a podobné sloučeniny. FunkCní· skupina karboxylová kyseliny se také může převádět ne esterovou funkční skupinu reakcí výchozí karboxylová kyseliny s vhodným ' alkyl^hal^c^g^í^ndem nebo aryl nižším alkylhalogenídem v přítomn^ti zásady, jako je například mmtoxid sodný.
Halogenkarbon/iová funkční ' skupina se může převádět na amidovou funkční skupinu nebo na esterovou funkční skupinu mícháním a popřípadě zahříváním výchozí halogenkarbonylové sloučeniny s vhodným aminem, popřípadě se vhodným alkoholem. Esterová a amidová funkční skupina se mohou převádět na karboxylovóu funkční skupinu o sobě ' známým způsobem hydrolýzy, například mícháním a zahříváním ' výchozího esteru v kyselém nebo v alkaicckám vodném prostředí.
Sekundární a terciární amidová skupina se může připravit N-alkylací primárního amidu popřípadě N-alkylací sekundární amidové sloučeniny o sobě známým způsobem N-alkylace.
Kyanidová funkční skupina se může převádět na formylovou funkční skupinu o sobě známými způsoby, například mícháním výchozího nitrilu v přítomnnsti l.iti^m^^lm^:iniumhydridu nebo lithlumtrietoxyaluminátl ve vhodném rozoosltёdle, jako je například 1,1'-oxybisetan.
Nižší alkylkarbonylová, arylkarbonylová a aryl nižší, alkylkarbonylová funkční skupina se může odvodit od nitrilové funkční skupiny reakcí výchozího nitrilu se vhodným nižším alkylhalogenídem, arylhal^c^^jí^nÍimm nebo aryl nižším alkylhalogenddem v přítomn^ti hořčíku o sobě známým způsobem Grignardovy reakce.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu vzorce (b) a kde ' znamená atom vodíku, tedy sloučeniny obecného vzorce I-a, se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce' I, kde A znamená skupinu otocného vzorce (b) a kde R^ má jiný význam než 4-e atom vodíku a má symbol R' a sloučeniny obecný vzorec I-b
I-b
Sloučeniny obecného vzorce I-b, kde R^a má shora uvedený význam, za podmínky, že ve skupině obecného vzorce
-CnH2n -/«/p - J - /Y/m - «5
X n neznamená nulu, mají symbol K4-a označovaný jako K4-a_1 a mejí obecný vzorec I-b-1, se připravují reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce I-a se sloučeninou obecného vzorce VI o sobě známým N-alkylaČním procesem, jak shora popsáno pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III (I-β) + B4_a_1^ M-alkylace iVI)
(I-b-1)
Sloučeniny obecného vzorce
I-b, kde Κ4_ε znamená skupinu obecného vzorce
8 9 kde K’, R , R znamenají každý, na sobě nezávisle, atom vodíku nebo nižěí alkylovou skupinu, za podmínky že celkový počet atomů-uhlíku není větší než 4, a Z znamená kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce . - c - /γ/„, - к5
I
X se označují obecným vzorcem I-b-2, se mohou také připravit 1 ,4-adiční reakcí sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce I-a /I-а/ +
,4-adiční reakce ? (VII)
(I-b-2)
1,4-adiční reakce se může obecně provádět mícháním a s výhodou zahříváním reakěních složek ve vhodném rozpouštědle, jako je například éter, například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, alkohol, například meeenol, 2-propanol, alifatický, alicyklický, nebo aromaaický uhlovodík, jako je například cyklohexan, pentan, meeylbenzen, v přítomnnoti vhodné zásady, jako je například Ν,Ν,Ν-tгemeУybbozeoemeaonami.niumhydroxid.
Sloučeniny obecného vzorce I-b, kde R* znamená skupinu obecného vzorce
_7 8 q 10 kde K' , R , R* , R zname^jí každý, na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, s tou podmínkou, že celkový počet atomů uhlíku není vyšší než 4, a X znamená atom kyslíku nebo atom síry, se označují obecným vzorcem I-b-3 a mohou se připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce I-a se sloučeninou obecného vzorce VIII o sobě známým způsobem N-alkylace.
(VIII)
N-alkylační reakce
(I-b-3)
A
Sloučeniny obecného vzorce I-b, kde R* znamená skupinu obecného vzorce
X
I ,
- C - (Y/ - R? m
5 ze podmínky, že R* má jiný význam než atom vodíku, přičemž toto R* se označuje symbolem R^“a a takové ^oučeni^ se označuj obecným vzorcem se také mohou připraiovjt reakcí sloučeniny obecného vzorce I-a se sloučeninou obecného vzorce IX, kde halo znamená atom chloru, bromu nebo jodu o sobě, známou N-acylační reakcí mícháním a zahříváním reakčních složek v přítoenouti inertního rozpouutědla, jako jsou například étery, například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, alifatické, alicyklické a aramma-ické uhlovodíky, například pentan, cyklohexan, meeylbenzen.
X /I-е/ + halo - С - /У/ - R5 8 и-асУ1В|^ reakce m <
(IX)
(I-b-4)
Д o
Sloučeniny obecného vzorce I-b, kde R znamená skupinu obecného vzorce
- C - R5“®
II
X se označují obecným vzorcem I-b-5 a mohou se také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I-a se sloučeninou obecného vzorce X
(I-b-5)
Tato reakce se může provádět mícháním a popřípadě zahříváním reakčních složek ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například metylbenzen, s výhodou v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například metylbenzensulfaminová kyselina.
.Sloučeniny obecného vzorce ΐ-b, kde znamená R^“a skupinu obecného vzorce
označují se obecným I-b-б a mohou se připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce Ι-ε za míchání a popřípadě za zahřívání reakčních složek v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například metylbenzen, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například N,N-dimetyl-4-pyrimidinamin.
ÍI-b-6)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním vhodnou kyselinou, jako jsou například anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například k/selina chlorovodíková, bromovodíková a kyselina sírová, dusičná a fosforečná; nebo jsou organické kyseliny, například kyselina octová, propanová, 2-hydro^yoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, propsitáiová, butandiová, /Z/-2-butendiová, /E/-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dilydroxybutandiová,
2-hydro3qr-1,2,3-propantrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl“2-propenová, alfa-hydroxybenzenoctová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, 4-metylbenzeinBUlfonová, cyklohexansulfaminová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. ,
Naopak se forma soli může převádět zpracováním alkalií na formu volné zásady.
Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být v různých stereochemicky isomerních formách.
V důsledku substituce na cyklohexylovém jádru mohou být sloučeniny ve dvou různých geomeericky isomerních formách, totiž v cis formě a v trans formě.
Nadto v případě, že R znamená nižší alkylovou skupinu, jsou obsaženy d^l^i^zí dva asymetrické ' atomy uhlíku, Každé z těchto chLrálních center může být v -R konfiguraci a v S konfiguraci, přičemž toto R a S značení se řídí pravidly popsanými R. S. Cehnem, C. Ingoldem a V, Prologem v Anngew. Chem. Int. Ed. Enng·, J, 385, 511 /1966/, V- důsledku dvou asymetrických uhlíkových atomů může být piperidinový poúdl v cis- a trans-formě.
Čisté stereochemicky taomeimí formy s^u^nin obecného vzorce I se mohou ztatat o sobě známými způsoby. D.ast^e^r^e^o^:io^mery se mohou oddělovat fyzikálními způsoby dělení jako je selektivní k]ryytθlizlcz a chromséoggaaie, například protpproudiým dělením a enantiomery se mohou navzájem oddělovat selektivní kryytalizací svých diestereomerních . solí s opticky aktivními kyselinami.
čisté stereochemicky isomerní formy se také mohou získat z odpoovddjcích čistých stereochemicky isomerních forem vhodných výchozích látek za podmínky, že reakce probíhá sOere080βcificky.
Ve většině sloučenin a výchozích látek není - stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V takových případech se zpravidla stanovuje stereochemická isomerní forma teprve po izolování jakožto A a druhá jakožto B bez dalšího určení skutečné stereochemické konfigurace. Index p nebo c označuje stereochemické určení piperidin^ového, popřípadě cyklohexylového poúdlu.
Stereochemicky isomeraf. formy sloučenin obecného vzorce I jsou přirozeně zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Velký počet meziproduktů a výchozích látek ve shora uvedených způsobech přípravy jsou známé sloučeniny a všechny se mohou připravit o sobě známými způsoby přípravy podobných sloučenin, četné takové způsoby přípravy budou ještě podrobně popsánny.
Meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit Michaelovou adiční reakcí vhodného urflacetonitrilu obecného vzorce XII s esterem propanové kyseliny obecného vzorce XIII, přičemž r11 znamená p^j^°^:ípadě subs^tuovanou nižší al.kylovou . . skupinu a následnou tydrolýzou takto získaného cyklického reakčního produktu Mchaelovy adice v kyselém prostředí.
Ar’ - CH2 -R1 /XII/ + CH2 = CH -COOR11 /XIII/
1/ Michaelova adice + cyklizace 2/ hydrolýze
(II)
Tato Michaelova ediční reakce se zpravidla provádí za míchání a popřípadě za zahřívání reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkanol, například metanol, 1,1-dim<tyletanol, jako je dále například alifatický, alicyklický nebo aromatický uhlovodík, například n-hexen, cyklohexan, metylbenzen a v přítomno ti vhodné silné zásady, jako je například tydrid sodíku, metoxid sodíku, vždy v záviilosti na použitém rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
fydrolýza se obecně provádí mícháním a zahříváním reakčního produktu Michaelovy adice ve vodném kyselém prootředí, například ve vodné» chlorovodíkové kyyelině.
Meziprodukt obecného vzorce V se může připravit konverzí ^dro^lové funkční skupiny vhodně substiuuováného cyklohexanolu obecného vzorce XIV na vhodnou reaktivní uvolňovanou skupinu W
(XIV)
-> (V)
Tato konverze hydrox^ylové funkční skupiny ne lpolUtějící skupinu li se například může.provádět - mícháním alkoholu obecného vzorce XIV se - vhodným halogenačním nebo sulfonylačním činidlem například s tionylchloridem, meeansulflnylchloridem a s podobnými činidly. K neut-rsaizaci kyseliny uvolňované v průběhu této reakce může být vhodné přidávat vhodnou - zásadu do reakční smě8i nebo se reakce může provádět ve vhodném - alkaickkém organickém rlzpouUtědle) jako je například pyridin,
Cykkohexanol obecného vzorce XIV se může odvodit od ldpooidiaícíhl cyklohexanonu obecného vzorce II o sobě známými způsoby.
V závisllsti na povaze skupiny h' se může meziprodukt obecnéto vzorce II - a otocnéta vzorce V převádět na jiné sloučeniny o sobě známými způsoby přeměny funkčních skupin, jak je ukázáno na schématu 1.
V některých případech může být výhodná před provedením transformace funkčních skupin chxráni-t jiné funkční skupiny, které jsou obsaženy ve výchozí látce a potom po provedené transformaci takové chrániči skupiny opět odstranit.
četné meziprodukty obecného vzorce III jsou popsány ' v amerických patentových spisech číslo 3 929 801 a 3 155 670 a v časopise Helv. Chim. Acte 1960, str. 1 298 až 1 3’3, přičemž vSechny tyto meziprodukty se připravuj obdobnými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné ediční soli s kyselinami a jejich geomeerické isomerní formy mají výraznou psychotropickou e antiemetickou účinnoot. Taková psychotropičká e fntiemetická účinnost je zřejmá z výsledků experimentálních zkoušek, získaných alespoň dvěma odlišrými zkušebními postupy, například kombinovanými apomorrinovými, tiyptaminovými a norepinfrino^ými zkouškami u krys a apomerflnovou zkouškou u psů. Zkoušky sa prováddjí dále popsaným způsobem a získané experioentální výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, 2 a 3. (Výraz s.c. v tabulkách znamená subkutánní poddán.)
I. Kommbnovaná apomoorinová (APO), tryptaminová (TRY) a torpinefrinová (NOR) zkouška u krys
Použitými experimentálními zvířaty při této zkoušce jsou dospělí samečci krysy Wistar o hmoonnosi 240 i 10 g, Po nočním půstu se krysy subkutánně ošetří (1ml/100 g) vodným roztokem příslušné zkoušené látky (čas = nula) a umíítí se do izolované pozorovací klece. Za 30 minut (čas = 30 minut) se intravenozně vstřikne 1,25 mg/kg apomorrinlhydrochloridu (APO) a krysy se pozoruji v průběhu jedné hodiny se zřetelem na dostavení nebo na nedostavení jevu vyvolaného apommofinem, a to třesu a stereotypního žvýkání. Na konci této jednohodinové periody (čas = 90 minut)se stenným krysám vstříkne intravenozně 40 m^kg nryptamSnu (TRY) a zaznamenává se typický, tryrptaminem navozený bilaterální tonický třes. Dvě hodiny po tomto ošetření (doba = 120 minut) se konečně tytéž krysy ošetří Sntгavenózníe vstříknutím 1,25 mg/kg torfitefritu (NOR) a pozoruje se možná ooottaina až do uplynutí dalších 60 minut.
V tabulkách I, II в III jsou uvedeny Εΰ^θ hodnoty pro četné sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu. Hodnoty ED^q znamenaí takovu dávku, která chrání 50 % krys před jevy vyvolanými apomoofinem, nryp‘aaminem nebo norepinfrinem.
II. A)omorfinrvá zkouška .u psa (APO—pes)
Používá se způsobu popsaného P. A. J. Janssenem a C. J. E. Niemegeersem v Forsch. (Drug Ree). 9, str. 765 až 767 (1959).
Sloučeniny, uvedené v tabulce I, II a III se podávaaí subkutánně psu beagle v různých dávkách a psi se ošetřují jednu hodinu po podání zkoušené sloučeniny standardní dávkou 0,31 mm/kg apomoofinu (podaného subkutairně').
V tabulkách I, II a III jsou uvedeny hodnoty pro četné zkoušené sloučeniny.
ΕΏ^θ hodnota znamená dávku zkoušené sloučeniny, která chrání 50 % psů před dávením.
Sloučeniny uváděné v tabulkách I, II a III jsou míněny pouze příkladně a vynález tedy neomeeuuí, nýbrž toliko objasňují vy^kačící antiemetické a psychotropické působení všech sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu.
34044 co
Λ4 r-H
X5 ao
6-1
Geometrický Zásada ED50 (APO) ED^ (TRY) BD^ (NOR) ED^ A APO isomer nebo sůl· la*ysa v v mg/kg v mg/kg oes v ó от ЬО m
IA ko OO
O OJ c- o σκ m co
ο o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o
ir\
OJ v o от bO
M DO
OJ c
oo oo o m om o o oO o o oo
la ja
AI LA CM
• * o
r- OJ — <r-
UA o
O
AJ OJ LA LA | 1 1 LA *-
\O ΟΊ 00 O LA OJ LA ΓΟ K0 UA
O —
o - - O r. «4 •4 o - «4
T— LA O ·— O O — AJ | I ·— O LA OJ
V
co OJ OO OO OO co OO OO OO OO OO OD OO
Ti TJ TJ Ti tj Ό TJ TJ Ό TJ TJ Ό TJ
co co CO co OO OÚ OD co OO co co OO co
tň ¢0 OO co OO co ОТ ОТ co от co OO co rH
OJ OB Xfl OJ OB xo OJ XB XB XB xs XB XB o
W N N N N N N N N N N N n 35
C0 OO02
I II <0 <i <®
f 53 KO O 33 KO O •Φ 33 KO o 33 KO U xf 33 Ό u xT 33 KO ϋ Μ33 KO O xy 33 KO O
LA LA LA LA LA IA 1 1 1 1 1 1 1 1
oa 33 33 33 33 33 fa fa fa fa fa fa fa fa
KO KO KO ko KO KO 1 1 1 1 1 1 1 1
ϋ ϋ u u u O ”$· M· •h· m· xt m· •4
U±
33
хУ ko
33 xt O xt- '•0 хУ u- хУ T xj- xh
KO m 1 33 33 33 33 33 33 33 33
O KO co KO KO KO KO KO KO KO KO
1 O 33 Q o O O O u U o
IA rH 1 1 IA IAA I 1 1 1 1 1 1
33 O fa 8 ia 33 33 fa ta fa fa ώ fa fa
kO 1 1 1 1 O ko 1 1 1 1 1 1 1
u xř хУ χ± X4· O o xt 4· M- xt m· μ· .xt
LA M OM 8 LA 33 OKJ 8 LA 33 AJ 8 m 31 8 AI i oa 33 xt o á <*a U »Γ m u á m 33 8
33 z z z O 23 O o O o o 8 o
ω o o o o O o o o ω o o u
CO
Φ a
IA lA as xo
O OJ O OJ oo CM .Τ- M“ O Τ- r-
o o o o o o o O Ο o M3 o Ο o
o o o o o . o o O o o — o o o
Λ
o o o o o o o o o o o o o o
v v
IA
IA cm
LA cm
Ml ia
m i la oj
V
O ó ► co ca M о ooM
IA cm V •0
CO *0
CO CO 3
o •H fa P
Φ §
O O o
0 0 0 0 CM 0 0 0 0
Ό Ό *0 0 as *0 *0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
co H ' 0 И H CO rH rd (0 CO 0 0
UJ Q *0 Uf Q Uf g g Xfl XB *0 xa
N X ta N X ta as X ta ta ta ta
rd rd pa a a a a
OM
Л4 rd 0 A &4
X a 8
X o
X o O , m o
8 Xm X^ X Q Ъп X
O X o O X U
ol· o * X <*> X af Ό ϋ CM X o u X X
Q o o o Q u Q
CM X m X CM X Sí CM X OJ X CM X St
o O Q o Q O o o
κο LA
o o OJ
o O i o
о «
Jř ’оЪ а4*
LALA
LA OJOJ cM — LA—
ΙΑ I I LA
m
CD
X>
©
EH
KO — LA
O CM — LALA
ΓΌ CMCM
O ·— I·—
Я o
(0 0 a a o CM 0
Ό TJ o-o a TJ
0 0 I 0
0 O <n r-l rH iH 0
ЧЯ -0 a q Q Q -0
N N o a a a N
M* a ko o ώ
I яГ kO
O I rH U I a
KO O
I ώ
I
Д
KO
_M· o
a I
kO m
O a
1 fe LA a O LA a
1 ko I KO
M- o o
CM
Χί a o o u
LA
OJ
CM X cn a u £ o
LA a
CM
O
O o
Se zřetelem na antiemetickou a psychotropickou účinnost se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat na různé farmaceutické přípravky vhodné pro účely podávání sloučenin obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických prostředků se účinné entiemetické nebo psychotropické mnnoství příslušné sloučeniny obecného vzorce I, ve formě volné'zásady nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jakožto účinná složka dokonale mísí s farmaceuticky vhodnými nosiči, přičemž tyto nosiče mohou mít nejrůznější formu v závislosti na formě žádaného prostředku pro podánn. Tyto farmaceutické směsi mají jednotkovou dávkovači formu vhodnou s výhodou pro podání ústní, rektální nebo pro parenterální vstřikování.
Například pro přípravu smějí pro orální dávkovači formu se může použžt jakýchkoliv běžných farmaceutických prootředí, jako jsou například voda, oleje, glykoly, alkoholy a podobná prostředí pro kapalné prostředky podávané ústy, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry, a roztoky; nebo se může pouuít pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, maaadla, pojidla, desintegrační činidla a podobné látky v případě prášků, pilulek, kappli nebo tablet. Pro snadné podi^r^zí jsou tablety a k^j^s^ZLe nejvýh1sdnajší jednotkovou dávkovači formou pro ústní podánn, přičemž se zpravidla používá pevných farmaceutických nosičů.
Pro ^eeinejrálnzí prostředky je nosičem zpravidla sterilní voda, nebo je jím alespoň z velké části, vedle jiných složek, například k napomáhání rozpouutěni. Mohou se například připravovat istřSkoiateLné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou se také p^ipravovat istřiCoieteLaé suspenze; v tom případě se mohou podívat kapalné nosiče, suspenzačni prostředky a podobné látky. Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I jsou pro svou zvýšenou roziDnutnost ve vodě ve srovnání s sdpřsiddjjcí foímou volné zásady, obecně ^οάΓ^έί pro přípravu vodných směsí.
Je obzvlášt výhodné zpracovávat shora uvedené farmaceutické prostředky na jednotkové dávkovači formy pro usnadnění podáváni a rovnoměrného dávkov^nn. Jednotkovou dávkovači formou se zde vždy mini fyzikálně oddělené jednotky vhodné pro jednotkové dávkovánn, přičemž každá . jednotková dávka obsahuje předem stanovené mmoožtvi účinné látky vypočtené se zřeteeem na vyvoláni žádaného terapeutického jevu, ve spojeni s potřebnými farmaceuticlými nooiči. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem se uváděj tablety, včetně tablet s ryskou nebo povlečených tablet, kapple, pilulky, balíčky prášku, oplatky, iitřiCsieteloé roztoky nebo suspenze, čajová lžička, polévková lžíce a podobné formy a jejich jedn tlivé soubory.
NásSedužjií formulace příkladně uváddj typické eotiemeticCé a psychotropické farmaaeutické prostředky v jednotkových dávkovačích formách vhodných pro systémické podání živočcehům a lddem.
Ústní kapky:
Z následuujících složek se získá 10 litrů ústních kapek tbsahežjiíce 5 miligaamů (B)-1 -(4-flžtrfeny 1)-4^1 -(4-flžtrfeoyl)-4-sxt-1 ,3,8-trijzjiřirs[4, >] dekan-8-yl] -^dohexan^a^^^?!^ jakožto účinné látky v jednom шiSilStrž.
Účinná látka 2-eydrtxyřrořaotvá kyselina metyl-4-tydroxybjnzoát prtpyl-4-eydroχybenzoát destiSovjoá voda·do 10 litrů gramů
2,5 mililitrů gramů gramy
234044 18
Mθeyl-4-hndгoinbeozoát a propyl-4-^ndrΌinbenzoát se rozpustí v přibližně 5 litrech voč1 destioované a vroucí. po ochlazení na teplotu asi 50 °C se za míchání přidá 2-hydroi:npropaoooá kyselina a pak účinná látka. Roztok se ochladí na teplotu místnooti a doplní se ne žádaný objem destiovvanou voduou. Roztok se steriluje filtrací (U.S.P XVI, str. 811) a plní se do sterilních obalů.
Vstřikovételný roztok:
Jakožto vstřikovetelného roztoku se může použžt shora popsaných kapek pro ústní podánn.
Kapsle:
Z následnících složek se připraví 10 000 tvrdých želatónových kapali, přičemž - každá otosaliuje jako účinnou látku 20 m^igramů (B)-1-(^fí-uorfe^^^-ÍJ-A-f^uorf en^^^oxo-1 ^e-triaza^irof’4,5] dekeene-yť] cyklohexanoθrbonotrilž:
účinná látka 200 g
-^tóze 1 000 g
škrob 300 g
mmatek 300 g
lteatSt vápenatý 10 g
Připraví se rovnoměrná směs účinné látky e doppLínjcích složek e pLní se do dvoudílových tvrdých želat.nr^o^^ch kapesí.
Tablety:
Z - následnících složek se připraví 5 000 sHowaných tablet, přičemž každá obsahuje jako účinnou látku 25 mil-igaamů (B)-1-/4-flžor:fenn/-4-[1-4--fluoffonLl)4--iχo·-1 ,3,8-traazaspiro44,5ddekθn-8-yl]lkklohexaoerrbon0trilu:
účinná látka 125 g
škrob 1 50 g
dihydrogelOfosfotečnrn vápenatý hydrat-ovaný 650 g
lteatSl vápenatý 35 g
Jemně složky se dobře promísí a itanužuží se s 10}% škrobovou pastou.
Granule se usuší a slisují se ze vzniku tablet.
Suspenze pro ústní podání:
Z následnících složek se připraví 5 litrů suspenze pro orální podán, přičemž jedna malá lžička (to je 5 miiHitrů) obsahuj® 15 miligramů (B)-1 -(4-fluorfenr 3-)-4- [1 -(4-fluorf 6°!) 4-oxo-1 8-triazas^ro [4,5]-dekkn-8-y 1] cyklohexa]ocerrbO0trilž:
15,0 g
300,0 g
0,5 g
22,5 g
7.5 g
1.5 ;g
0,15 g
52,0 g
0,1 g
50,0 g
5,0 g
7.5 g
účinná dlátka sacharóza dioktylnatriumsulfojantaran bentonit m^1^;^lpar^aben propylparaben protipSnicí emuuze Antifoam A. F. propylenglykol žluť FD&C =XX= 5 cnklrmát sodný natriumsacharin pomerančová příchuť , _ f litovaná čištěná voda k doplnění - do 5 litiů
Parabény se rozpuutí v propylenglykolu a tento roztok se přidá do.roztoku natriumcyklamátui natriímsacharinu a sacharózy v polovičnLÍm mnnožtví celkového m^žtví vod;/. Bennonnt se suspenduje v horké vodě (o teplotě 85 °C) a míchá se po dobu 60 minut. Bentonitový roztok se přidá do shora uvedeného roztoku. Sulfosukcinát se rozpuutí v malém mmnožtví vody a ve vzniklém roztoku se suspenduje účinná látka. Přidá se emulze proti pěnění Antifoam A. F, která se zředí na konnistenči omwcího roztoku minimálním množstvím vody a dobře se promíchá. Teto suspenze, obsahu^cí účinnou látku, se · přidá do shora uvedené směsi a dobře se promíchá. Přidá se žluť FD&C =/X 5 rozpuštěná v malém mnnožtví vody. Přidá se pomerančová příchuť a zbylá·voda k doplnění objemu a mícháním se získá homogermí směs. Směs se vnese do koloidního mlýnu a plní se do vhodných obalů.
Se zřetelem na protidávivou účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu je zřejmé, že se jich ve formě přípravků může pouužt k zabránSní dávení u teplokrevných živočichů systemiclým podáváním účinného antiemetického mmnožtví sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami ve směěi s farmaceuticky vhodnými nosiči.
Kromě toho se zřetelem na psychotropickou účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, je jich možno pouuívat také při ošetřování mentálních poruch teplokrevných živočichů trpících takovými poruchami systemidým podáváním psychotropicky účinného *^п^Ь^^^ mnnožtví sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami ve snéěi s farmaceutickými ícoíCí.
Násseduujcí příklady způsob podle vynalezu objasňuj avšak nijak . jej *neotree^í, Pokud není jinak uvedeno, jsou díly* míněny vždy heeOnistnё.
A. Příprava mmziproduktů
P řík 1θ dl , dílů etyl-4-oxs-1-piperddnnkaoboxylStu a 50 dílů 4-fUuobbnnzinθeinu se přidá po kapkách do 220 dílů octové kyseliny. Vše se míchá po dobu 30 minut. Pak se přidá po kapkách roztok 25 dílů kyanidu sodného v 65 dílech vody ·při teplotě místnosti .(exotermní reakce). Po ukončeném přidávání se přidá druhý poddl 2 dílů kyanidu sodného a vše se míchá přes noc. Reakční směs se vlije do sm^^i 440 dílů vod;/, 440 dílů roztoku hydroxidu amonného a 525 dílů tricboormetanu. Trichlormetanová fáze se odddlí a vodná vrstva se extrahuje trichSomletθnee. Spojené organické vrstvy se prommjí vodou, vysuší se a odpaří se, čímž se zíká 127^5 dílů etyl-4-kyans-4-(4-’fUuorenϊtyaaeiis)l-piperddnnkarssx;ylStt jakožto zbytku.
127,5 dílů etyl-4-kyais-4-(4-fUoorenyLaaeino~1-piperddnnkaгbsχflStu se přidá po kapkách do 360 dílů koncentrované *kyseliny sírové (exotermní reakce, teplota vystoupí na 50 °C). Po ukojeném přidávání se vše mícM přes noc přd teplotě eíз1tlnsStL· Reakční směs se naaije do rozdrceného ledu a přidá se 250 dílů vody. Směs se alkaliiuJe roztokem hydroxidu sodného . při •teplot 40 až 50 °C, načež se produkt vysjnsŽí, odfiltruje se, pro^Je se vodou s vyjme se do vroucího trichooímetanu. Tento roztok se dvakrát pro^je vodou, a odpaař, čímž se získá 82,1 dílů méně čistého etyl-4-karbaeosl-4-(4- • -ftusrfeIyrlвeins)-1-piperidirkarbo:ιχ(rlátu.
Vzorek dvou dílů se překrrstaluje z absolutního etanolu, čímž se získá 1 díl etyl-4-karbamoyl-4-(4-fluorfθnylaeino)-1-piperidnIk£arboxylátu o ^plo^ * tání 187 °C.
Do roztoku 6,9 dílů peraformeldehydu ve 100 dílech N^-dimetylfomiemidu se přidá po částech 46,3 dílů etyl-4-karbaeooS-4-(4-fUuorfeiylaeino)1-piperidnnkarbs:χslátu. Směs se míchá a udržuje se ne teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Pak se odddesiluje 50 dílů ro^ouš^dla (při teplotě '42 až 152 °C. Přidá se druty podíl 1 ^JLu paraformaldehydu v 50 dílech N,N-dieetylOrmtlaeidu a pokračuje sa v míchání při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Ν,Ν-dimetylfonnaTnid se oddestiluje na objem přibližně 50 dílů a destilát ts vlije do vody..Vodě te oddskentujs a zbytek te extrahuje trichlormetansm. Extrakty te promj vodou, vysuší te, zliltoují a odpaaí. Ztytek te toituouje v 2,2*-oxybispoopanu. Produkt te oddiltxuje a překrostaluje te ze emšel benzenu a 2,2'-oo^i o propanu, čímž te zíká 17,5 dílů s·tsl-1-(4-fuuorfsoyl)-ooo-1,3,8-triazatpioo[4,5] ^kan-S-teotooqylátu o teplotě tání 153 °C.
P í í k ' 1 a d 2
Do míchaného roztoku 248 dílů meStS-3-meSyl-4-oxo-1-pipsriditk:noboχslátu v 660 dílech kyseliny octové te přidá 150 dílů 4-flurbboneonamiou a vše te míchá po dobu 30 minut. Po ochlazení ledovou vodou ss při teplotě míatnooti po kapkách přidá roztok 69 dílů, kyanidu todného ve 195 dílech vody. Po ukončeném přidávání te v míchání polkreóiuje při teplotě míítnooti přet weekend. Pevný produkt te odfiltruje, a promuje te 2,2*-ooybispoopanem a petroléterem, čímŽ te zítká 230 dílů metys-4-kyanoo4-[(4-fuuoI’:sθlyrlnamino] -3-metyl-1-piperidiIk:noboχslátu o taplote taní 90 °C.
Do 1 800 dílů koncentrované kyseliny tírové te přidá po částech 320 dílů metyS-4-kS8noo4-[(4-fUuorfeIylnamino]-3-metyl-1-piperfdiIknoboχslátu, přičemž te teplota nechá ttoupnout na 50 °C. Po ukončeni přidávání te v místnooti pokračujs - nejdříve po dobu 5 hodin při teplot 50 °C a pak: přet no^ přičemž te teplota nschá ^stno^ ne teplotu míítnooti. Reakční tmět ts naijs na rozdrcený led, alkalizujs ss koncentrovaným roztokem hydroxidu amoorného při teplot pod 40 °C a produkt te extaahuje Уoichoorattenem.
Extrakt te pro^js vodou, vysuší ts, zliltrujs te a odpaří ts. Polopsvný zbytek te vaří ve 400 dílsch ^propsnonu.
1. Po . ochlazení na teplotu místnooti ae-nerozpuštěný produkt odfiltruje (filtrát ts oddděí) a vaří ts vs 400 dílsch acetonntrilu. Po ochlazení na teplotu místnooti te produkt odfiltruje t vaří ts v 1 200 dílsch 2-propanolu. Nerozpuštěný podíl te- odfiltruje a vyhodí ts. Po ochlazení liirrátu te produkt vyoráží. Oddlltrujs ts a vysuší ts, čímž te zítká 21,3 díly B·metyS-4-/amino08rboro0S-4-[/4-fluorfeOsl)nminc0-3-metyS-1-piperidiokarboogrlát o teplotě taní 223,5 °C.
2. Z filtrátu, který te poále odstavce 1 odddlll, te vysráží produkt. Oddlltrujs te a paskrystaluje ts ze 160 dílů acetozn.trilu, čímž ts zítká 20,5 dílů A-mst^^^aminokarbbOoS)-4-[(4-fUцortoryгlnamino]3-mθtyl-1-piperidoIkaobo:χslát o taplotě taní 189,5 °C.
Příkled 3 *
Směs 22,3 dnů A-meeyS-4-(aminooθrnr>bo0S-l4-[(4--luorlenyl)nmino]-3-mθtyS-1-piperidiokarbooxlátu, 86 dílů lormaldshydového roztoku 40% 8 47 dílů ΝtΝ-dimttylOoл!lemiíu ts míchá při teplotě zpětného toku po dobu tíí dnů. Reakční tmět te odpař! vs vakuu. Zbytek te rozpuutí v mety^^se^ a vs vodě. MeSylbsnzsnová fáze te oddděl, promj te vodou, vysuší ts, zliltrujs ts a odj^f^j^zí ts. Tím ts zítká 27 dílů A-metyS-1-(4-lluorfθnoS)-3-(hydro:ixsstyS)-6-nietyS-4-oxoo1,3,8-triaz8sproo[4^^eknn-S-karljo^tata ve forraě olsjovitého zbytku. \
Podobným způeobem ts také připraví B-meeyS-1-(4-fluorfθnylзЗ-(УydrooymθtyS)-6-metyl-4-oxo--,3,8trrizatsproo[4,5ítenon-8-karbooyťát ve formě olejovilého ztytau.
Příklad’ 4
Smět 27 dílů A-msSyl-1-(4-fUrltoyyl)-3-(Уydrooymetyl)-6-mets--4—ooo-1,3,8-Уriaztopiro[4,?]deeθn-8τenrboэoSátu, 43 dílů hydroxidu draselného a 276 dílů 2-propanolu te míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5,5 hodin. Reakční tmět te odpeaí. Zbytek te rozpustí ve 250 dílech vody. 2-propenol se dále odpaří. Vodný roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut za tlaku okooí. Nechá se ochladit na teplotu místnooti в produkt se extrahuje dichloraetanem. Extrakt se postupně promuje vodou a zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny a odlije se od urěitého mmooství vysráženého dehtu. Vodná, kyselá fáze se oddděí, alkalizsje se zředěrým roztokem hydroxidu sodného a produkt se opět extrahuje dichloraetanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Olejovitý zbytek se překrystaluje z 12 dílů ecetonntrilu, čímž se získá 7,8 dílů A-1-(4-fluorfeind)~ -6-metyy-1 ^íB-triazas^ro^p ]dekan-4-onu o teplotě taní 156 °C.
Podobným způsobem se také připraví B·(-(4-flulrftlOFS)-6-metyS-(,3,8-toilzlspioo[’4,5]dekan-4-on o teplotě tá° 172,6 °C.
Příklad 5
Do míhané a chlazené směěi· o teplota pod 5 °C 16 dClů ttyl-Ί-(4-fuuooftoyl)(-4(-lXl-l^jB-taiazas^rof4,5]^kan-O-^rboo^átu, 200 dílů dimet^s8u:lfoxi^lu a 200 díl.ů tenzenu se přidá 3,5 dílů 50% disperze hydridu sodíku. Po míchání po dobu jedné hodiny při teplota pod 5 °C se po kapkách přidá 10 jodmetanu při uvedené tepteta. po utaněeném přidávání se v míchání polcračuje přes noc při teplotě' míítncoti. Realkční směs se nalije do. vody a . vrstvy se oddděí. Vodná fáze se extrahuje metylbenzenem. Extrakt se pro^je vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 14,7 dílů (88 %) etyl-1-(4-fluorfeoyl)з.--mttyl-4-oxo-1,3,8ttгazlsaiioo[4,5leoaon-8oklrbo:χslátu jakožto zbytek.
Podobným způsobem se také připraví ttyl-1o/4-fluloft:oS)-4-lxo-3^((ftoylmeeySl-1 ,3,8-trlazθspioo[4,]leokan-8-karЬoχslátu jakožto zbytek.
Příklad 6
Směs 14,7 dílů etyl 1-(4-fuuorfeoyl)зЗ-mttyl-4-lxl-1,3,8-trl8lasρiro44,5ldeolo-8-karbo^látu, 16 dílů hydroxidu sodného a 160 dílů 1-butanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Reakční směs se odj^f^a^zS a zbytek se vyjme do vody. ' Produkt se extrahuje trichloraetaném. Extrakt se pro^yje vodou, vysuší se, zfiltruje se a o^^i^1^:S se. Zbytek se přelkrrstaluje ze směěi 2.,2z-oxybisprlptou a meeanolu, čímž se získá 2,7 dílů (23 %) 'l-/4ffuuoffenyl(зЗmetyl(1,3,8toгiθZ8apilo[4,lleoeon-4-lou.
Podobným způsobem se také připraví:
1 -A-funorf юу1 ^1,3,8-tria zaspino [4,5] (telcan-^on a 1 -/4-fuuorf en^ )-3- (entylme ty у) -1 ,3,8-trlazasaiгo[4,5]leoklo-4-lo ve formě monolyУrolCloridu o teplotě tání 185 °C.
Příklad 7
Směs 221 dílů 4-flulřbenzetwtceto0irilu, 700 dílů 30% roztoku metoxidu sodného a 900 dílů dimetylbenzenu se míchá po dobu 5 mirnit. Pak se přidá po kapkách 309 dílů metyl-2-propanoátu ^xotenmní reatoe: teplota vystoupS na 65 °C. Po ukon^ném pH^tání ' se v míchání polkračuje přes noc při teplotě zpětného toku. Metanol se oddutilovává až do dosažení vnitřní teploty HO °C. Po ochlazení se přidá po kapkách 1 000 dílů 6M roztoku chlorovodíkové kyseliny a vše se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 5 minut. Po ochlazení se vrstvy odděl. Organická vrstva se vysuuí, zfilmuje se a odpaří se. Zbbtek se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin spolu s 500 díly kyseliny octové, 500 díly vody a 500 díly roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po ochlazení se produkt extrahuje trichormetaném. Extrakt se pro^je postupně vodou, zředěným roztokem hydroxidu . sodného a opět vodou až do dosažení neutrální reakce, vysuší se, zfiltiuje se a odpeaří se. Zltytek se překirstaluje z 2-propanolu, čímž se získá 134,5 dílů 1-(4-fUuorferyl(4-o0l0csyklohexlOkarboo0irilu o teplota taní 91,8 °C.
Stejným způsobem ze použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
4-oxo-1-(2-tienyl)cyklohexankarbonitril ve formě zbytku,
4-oxo- 1-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexankarbonitrii ve formě zbytku, 4-benzoy1-4-(4-fluorfenyl)cyklohexanon ve formě zbytku,
1-(2-naftalenyl)-4-oxocyklohexenkarbonitril ve formě zbytku, 4-oxo-1-(2-pyridinyl)-1-cyklohexankarbonitril o teplotě tání 90,1 °C.
Příklad 8
Směs 65 dílů 4-oxo-1-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexankarbonitrilu, 15,7 dílů 1,2-etandiolu, 0,2 dílů 4-metylbenzensulfonové kyseliny a 360 dílů metylbenzenu se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku přes noc ze použití seperátoru vody. Reakční směs se ochladí, postupně se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a opět vodou, vysuěí se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z 2-propenolu, čímž se získá 33,5 dílů (47 %) 8-[4-(fenylmetoxy/fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-karbonitrilu.
Podobným způsobem se také připraví:
8-0,3-benzodioxol-5-yl)-1,4-dioxa8piro[4,5]dekan-8-karbonitril ve formě zbytku a 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxespiro[4,5]dekan-8-kerbonitril o teplotě tání 96,6 °C.
Příklad 9
Směs 283,5 dílů 9-(4-metoxyfenyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-karbonitrilu, 168 dílů hydroxidu draselného a 1 100 dílů 1,2-etandiolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a zfiltruje se. Filtrát se okyselí koncentrovaným roztokem chlorovodíkové kyseliny a produkt se extrahuje trichlormetanem· Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se suspenduje v 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a usuší se, Čímž se získá 245 dílů /83,8 %) 8r(4-metoxyfenyl)-1,4dioxaspiro[4,5jdekan-8-karboxylové kyseliny.
Podobným způsobem se také připraví: 8-(4-fluox'fenyl)-1-4-diox8spiro[4,5]deken-8-karboxylová kyselina jakožto zbytek.
Přikladlo
Do míchaného roztoku metoxidu sodného, předem připraveného z 1,3 dílů sodíku ve 160 dílech metanolu, se přidá 13 dílů 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny a vše se míchá při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se po kapkách přidá 22,8 dílů jodmetenu. Po ukončeném přidávání se směs zahřívá na teplotu zpětného toku a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do trichlormetanu. Organická fáze se promyje postupně vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a opět vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití trichlormetanu jako elučního činidla. Čisté frakce se shromažďují a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 5 dílů (36 %) mety1-1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexenkarboxylátu ve formě olejovitého zbytku.
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství vhodiých výchozích látek se také připraví:
butyl-1-/4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarboxylát jakožto zbytek a propyl-1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarboxylát.
Příklad 11
Směs 245 dílů 8-(4-eetosySeeyS)-1,4-disxcsiios 4,5 -ieian-8-iarboxyisvé kyseliny, 150 dílů tisasichisoidu a 1 350 dílů benzenu se míchá nejdříve po dobu 30 minut při ' teplotě místnoe po další 4 hodiny při teplotě zpětného toku. . Reakční směs se odpaří, čímž se ztoká 275 dílů 8-(4-eetosχyerys)-1,4-disxctiios[4,5] dekan-8-keobQ.salchlsoidu jakožto zbytek.
Podobným způsobem se také připraví:
^^-fUuoof en^)-1 ^-dtoxaspirof/V, 5] dekan-8-iarbosaSchlorid jakoižto zbytek:.
Příklad 12
Do míchané a chlczeaé směsi o t^lotě nižší než 0 °C 49,5 íííů N-metyimetcncmiaovéhs 40% roztoku, 93 dílů uhličitanu sodného a 1 000 dílů ·vody se po kapkách přidává roztok 124 dílů S-H-metox^enyl^1 ^-^oxcs^ro [jh^l^eton-^-toobon^chloo^u v 675 dí].ech metylbenzenu. Po Ukončeném přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě mítnooti. Vrstvy se rozdělí a organická fáze se promyje vodou, vysuší se, zliltruje se a odpaří se, Čímž se získá Ϊ28 dílů (100 %) S-^-meto^fe^O-NjN-dimetyb- ,4-disxesiios [4,5Jdakan-8-kcrbsxamiiu jakožto zbytek.
Příklad 13
Do 120 dílů absolutního etcnolu se přidá po kapkách roztok 102 dílů 8-/4-flusrleaS)-1,4-iisxctiios [4,5] iekθn-8-iθrbosySchlooidu v 270 dílech metylbenzenu ze chlazení. Když je přidávání ukončeno, míchá se směs po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. ReakCní. směs se oc^].C(^í, promyje se vodou, vysuSÍ se, zliltruje a čímž se získá dílů (90,6 % etyl 8-(4-flusrleayl)-1,4-iisxcspiros4,5] ^kan-S-karboxyl^u jcksžto zbytek.
Příklad 14
Do míchané s-m^í^i 7,3 dílů hořčíku a 350 dílů 1 ,1 '-oxybisetcnu se přidá po kapkách dílů jodmetcnu v prostředí dusíku. Reakce se udržuje nc teplotě zpětného toku ve vodní lázni. Po udržování nc teplotě zpětného toku po dobu 30 minut se přidá 270 dílů benzenu. 1 ,1 /-sχsbi.tetea se sddietiiu]e cž do tosažení vnikni to^oty 74 °C. Pck se přidá roztok 26 dílů 8-(4-flusrfeasl)-1,-idSocθipOoo44,>Jdekca-8-kcobonatrilu v 45 dílech benzenu. Vše se míchá a udržuje nc teplotě zpětného toku přes noc. .Po ochlazení nc teplotu eíítaosti se přidá po kapkách roztok 39 dílů chlorovodíkové kyseliny ve 100 dílech vody (silně exoteomické). Po ukončeném přidání ·se pokračuje v míchání přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a vrstvy se · ooj^c^í^Iií. Vodná fáze se extrahuje ·'metyibeazeaem. ·Spojené organické fáze se poomyi vodou, vysuší se, zfilmují a sipiCiř. Zbytek se čistí sloupcovou chosmeátogrClí na silikcgelu zc p^v^žíL^zú ^^Ι^οmetcnu jako elučního prostředku. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpisCí. Olejovitý zbytek se míchá se 150 díly 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny c 150 díly octové kyseliny. Vše se míchá po dobu 24 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se produkt extrahuje trichoomie taném. Extrakt se poomyje vodou, vysuší se, zfilmuje se c odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromeCtggoClí nc silíka^lž zc pouUžtí trichSoraetcau jako elučního činidla. Čistá frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpiC^, čímž se získá 3,5 dílů (15 %) 4-ecetsl“4-(4lfUoorfaУil)-cykloaecanoau jako sle]svitého zbytku.
Příklad 15
Do míchané a horké směsi o teplotě ± 65 °C 60 dílů 50% roztoku natriumamidu v dimetylbenzenu a 315 dílů metylbenzenu se přidá po kapkách 33,5 dílů 8-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-S-karbonitrilu. Po ukončeném přidávání se pokračuje v míchání po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí, přidá se přibližně 16 dílů metanolu po kapkách a vše se vlije na směs ledu a vody. Produkt se extrahuje trichlormetanem.Extrakt se vysuší, zfiltruje se e odpaří se, Čímž se získá 27 dílů (87 %) 8- [4-/fenylmetoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]děkanu jakožto zbytek.
Příkled 16
Do míchané a horké směsi o teplotě - 100 °C 101 dílu sodíku a 450 dílů metylbenzenu se přidá po kapkách roztok 189 dílů 8-(4-fluorfenyl)-1,4-dioxaspiro£4,5jdekan-8-karbonitrilu v 450 dílech metylbenzenu a 100 dílech absolutního etanolu (teplota zůstane na přibližně 90 °C). Pak se přidá postupně a po kapkách 260 dílů absolutního etanolu a 16C dílů metanolu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se prortiyje postupně chlorovodíkovou kyselinou ve formě 5% roztoku, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 167 dílů 8-(4-fluorfenyl)-1,4-dioxespiro [4,5]dekanu o teplotě tání nižší než 60 °C.
Podobným způsobem se také připraví:
8-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-1,4-dioxespiro[4,>]dekan jakožto zbytek.
Příklad 17
Směs 40 dílů 8-(4-fluorfenyl)-1,4-dioxaspiro [4,5] -deken-8-karboxylové kyseliny, 100 dílů oN roztoku chlorovodíkové kyseleny a 100 dílů octové kyseliny se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Reakční směs se ochladí a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se promyje třikrát vodou, vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 17 dílů (50 %) 1-/4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarboxylové kyseliny jakožto zbytek.
Příklad 18
Směs 95 dílů ety1-8-(4-fluorfenyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-karboxylátu, 66 dílů kyseliny octové, 34 dílů vody a 180 dílů tetrahydrofuranu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakty se postupně promyjí vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, vysuší se, zfiltrují a odpaří. Zbytek se destiluje, Čímž se získá 11,3 dílů (+3,9 %) etyl-1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarboxylátu o teplotě varu 175 až 185 °C za tlaku 0,27 kPa.
Příklad 19
Směs 160 dílů 8-(4-fluorfenyl)-1 ,4-dioxaspiro[4,5] -děkanu 72 dílů chlorovodíkové kyseliny, 800 dílů etanolu a 800 dílů vody se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin a 30 minut. Pak se po kapkách přidá 72 dílů kyseliny sírové. Po ukončeném přidávání se v míchání při teplotě zpětného toku pokračuje po dobu jedné hodiny, Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se promyje vodou, vysuSÍ se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se destilačně rozdělí, čímž se získá 68,5 dílů 4-(4~fluorfenyl)cyklohexanonu o teplotě varu 110 °C za tlaku 0,135 kPa.
Podobným způsobem se také připraví:
4-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-1-cyklohexanon jakožto zbytek,
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -cyklohexanon o teplotě tání 102 °C a 1 —(4—metoxyfeny1)—N,N—dimetyl—4—oxo—1-cyklohexankarboxamid jakožto zbytek.
Příklad 20
Do míchané směsi 75 dílů 4-(4-metoxyfenyl)cyklohexanolu a 1 000 dílů pyridinu se přidá po kapkách 62 dílů metonsulfonylchloridu (exotermická reokce, teploto se zvýěí na 40 °C). Po ukončeném přidávání se směs zahřeje na 65 °C a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin, přičemž v průběhu této doby směs zchladne ne teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří e do zbytku se přidá 1 000 dílů vody. Produkt se extrahuje dichlormetaném. Extrakt se promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 80,5 dílů 4-(4-metoxyfenyl)cyklohexylmetansulfonátu.
Příklad 21
Směs 7 dílů 4-fenylcyklohexanonu, 8,8 dílů 1-(4-piperidinyl)-2H- benzimidazol-2-onu, 0,3 dílů 4-metylben2ensulfonové kyseliny a 225 dílů metylbenzenu se míchá ze teploty zpětného toku po dobu 40 hodin za použití separátoru vody. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 15 dílů 1-[(4-f eny 1-1-cyklohexenyl )-4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-onu jako zbytku.
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
4-^4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1 -piperidinyl]-1 -(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-1-karbonitrii jakožto zbytek,
1-(4-chlorfenyl)-4-^4-(2,3Tdihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -yl)-1-piperidinylj-3-cyklo hexen-1-karbonitril jako zbytek,
1-(4-chlorfenyl)-4- [4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-N,N-dimetyl-3-cyklohexenkarboxamid jako zbytek, ,3-dihydro-1 - [1 -^-[4-(fenylmetoxyfenyl)fenyl] -1 -cyklohexenyl] -4-piperidinyl]-2H-benzimidazol-2-on jako zbytek a
4- [4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimide zol-1-у1)-1-piperidinyl]-1-(4-metoxyfenyl)-N,N-dimetyl-3-cyklohexenkarboxamid jako zbytek.
Příklad 22
Směs 5 dílů 4-oxo-1-feny1-1-cyklohexankarbonitrilu, 5,β dílů 1-fenyl-1,3,9-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu, 0,1 dílu 4-metylbenzensulfonové kyseliny a 225 dílů metylbenzenu se míchá při teplotě zpětného toku přes noc za, použití separátoru vody. Reakční směs se ochladí a odpaří se, Čímž se získá 10,35 dílů 4-(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5ldec-8-yl)-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karbonitrilu jako zbytek.
Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
1-feny1-8-(4-fenyl-1-cyklohexenyl)-1,3,8-triezaspiro[4,5]-dekan-4-on jako zbytek, 4_(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5] dec-8-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-3-cyklohexen-1-karboxamid jako zbytek,
234044 26
1-(4-chlorfenyl)-4-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro [4,5] -dec-8-yl)-3-cyklohexen-kerbonitril jako zbytek,
-(4-fluorfenyl)-4-(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triaza6piro[4,j] -dec-8-yl)-3-cyklohexen-1-karbonitril jako zbytek a
1-(4-metoxyfeny1)-4-(4-oxo-1-fenyl-1,3,8-triazsspiro [4,5]-dec-8-yl)-3-cyklohexen-l-karbonitril jako zbytek.
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad 23
Do 1 dílu roztoku 2 dílů tiofenu ve 40 dílech etenolu se přidá 3,2 dílů 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-1-cyklohexanonu, 3,3 díly 1,3-dihydro-1-<4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-onu a 200 dílů metanolu. Směs se hydrogenuje ze tlaku okolí a při teplotě mítnosti v přítomnosti 2 dílů paladia na uhlí jakožto katalyzátoru (10%). Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes Hyflo e filtrát se odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu, 2,2'-oxybispropenu a 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,8 dílů (41,8 %) 1-[l-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexyl]-4-piperidinyl]-1 ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on hydrochloridu o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Stejným způsobem redukční aminaci a za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
R Ar’ Zásada nebo sůl Teplota tání °c
H 4-F-C6H4 zásada 189,8
COOC2řL· 4-F-C6 h 4 HC1 263,2
H 1 ,3-benzodioxol-5-yl zásada 189,7
H 3-CH3O-C6H4 zásada 252,8
CN C6H5 HC1 300,6
COOC2H- C6H5 zásada 212,7
Příklad 24
Do jednoho dílu roztoku 2 dílů tiofenu ve 40 dílech etanolu se přidá 2,2 dílů 1-(4fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarbonitrilu, 2,7 dílů 1 -(4-fluorfenyl)-3-mety1-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onu a 90 dílů 2-metoxyetanolu. Směs se hydrogenuje za tlaku okolí při teplotě 50 °C v přítomnosti 2 dílů paladia na uhlí jakožto katalyzátoru (10%). Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel za použití směsi trichlormetanu a metanolu v objemovém poměru 98:2 jakožto elučního činidla. První frakce (A-isomer) se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a metanolu, čímž se získá 0,5 dílů (11 %) (A)-1-(4-fluorfenyl)-4-[i-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro [4,5] -dec-8Tyl]cyklohexankarbonitrilu o teplotě tání 187,1 °C.
Druhá frakce (B-isomer) se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a metanolu, čímž se získá 1,5 dílů (33 %) (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5jdec-8-ylJ -cyklohexencarbonitrilu o teplotě tání 158,5 °C.
Podobným způsobem se také připraví:
(A) -8- [4-acetyl-4-(4-fluorfenyl)cyklohexy1J-1 -(4-fluorfenyl)-1,3,8-triazaspiro[4, >1 dekan-4-on monohydrochlorid o teplotě tání 258,9 °C a (B) -8-[4-acetyl-4-(4-fluorfenyl)cyklohexyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-on monohydrochlorid o teplotě tání 286 °C.
Příklad 25
Do jednoho dílu 2 dílů tiofenu ve 40 dílech etanolu se přidá 4,35 dílů 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexankarbonitrilu, 6,3 dílů 1 -(4-fluorfenyl)-3-(fenylmetyl)-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on-monochloridu, 5 dílů octanu draselného a 100 dílů 2-metoxyetanolu. Směs se hydrogenuje za tlaku okolí a při teplotě 50 °C v přítomnosti 2 dílů paladia na uhlí jakožto katalyzátoru (10 %). Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a alkalizuje se hydroxidem sodným. Produkt se promyje vodou, vysuSí se a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a metanolu, čímž se získá 4,5 dílů (49 %) (B)-1 -(4-fluorfenyll-4-D-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3-(fenylmetyl)-1 ,3,3-triazaspiro [4,5j-dec-8-yl] cyklohexankarbonitrilu o teplotě tání 131 °C.
Stejným způsobem redukční aminace za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví
N-H
r’ Ar’ Ar2 R Zásada nebo sůl Stereoisomer Teplota tání °C
H 4-F-C6H4 C6H5 H zásada - 234,5
H 3-och3-c6h4 C6H5 H zásada - 251 ,4
COOC2H5 4F-C6H4 C6H5 H zásada - · 209,2
CN 4F-C6H4 4-F-C6 h 4 H zásada В 224,7
COOH сЛ 4-F-C6H4 H HC1 - 287,8
C00C2H^ C6H5 4-F-C6 H4 H zásada - 226,5
CO-CLH.. b p 4-F-C6H4 4-F-C6 h 4 H zásada - 219,1
CN 4-F-CóH4 4-F-C6 h 4 H zásada Ас 234,3
OH 4-F-C6 h 4 4-F-Có h 4 H HC1 - 268,8
COOH 4-F-CoH4 4-F-C6H4 H HC1.H2O - 282,8
COOC2H3 4-f-c6h4 4-F-C6 H4 H- zásada - 214,5
COOCH3 4-F-CóH4 4-F-C6H4 H zásada 221 ,5
COOn.C4H9 4-F-C6H4 4-F-C6 H4 H zásada A-B 174,5
COOn.C^H? 4-F-C6 h 4 4-F-C6H4 H zásada A+B 188,7
OCH3 4-f-cóh4 4-F-C6H4 H zásada A+B 211 až 242
CN 4-F-CóH4 4-F-C6H4 H zásada A+B -
H <-och3-c6h4 C.-H- 6 3 H zásada - 216,7
CN 2-naftalenyl 4F-C6 H4 H zásada В 237,5
CN 2-tienyl 4f-C6H4 H zásada A+B 184,3
CN 2-pyridinyl 4p-C6H4 H zásada - 231 ,6
CN 1-naftalony1 4?-c6h4 H zásada В 253,6
CN 4F-C6H4 4p-C6H4 CH3 zásada cis 213,6
CN 4F-CóH4 4p-C6H4 CH3 zásada trans 247,8
Příklad 2b
Do míchané směsi 11 dílů 1-(4-chlorfenyl)-4-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-l-piperidinyl]-3-cyklohexen-1-karbonitrilu, 5 dílů 30% roztoku metoxidu sodného & 320 dílů metanolu se přidají po částech 3 díly natriumborohydridu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě zpětného toku в рек přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody. Vysřážený produkt se odfiltruje a vaří se v metanolu. Produkt se odfiltruje a vysuěí, čímž se získá 5,3 dílů 1-(4-chlorfenyl)4-(4-/2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-l-yl)1-piperidinyljcyklohexankarbonltrilu o teplotě tání 299 °C.
Stejným redukčním způsobem se také připraví sloučenina obecného vzorce:
r’ Ar1 Zásada nebo sůl Teplota tání °c
H C6H5 zásada +300
CN 4-F-C6H4 zásada 285,4
CON(CH3)2 4-C1-CóH4 i С3Н?ОН 281
H 4-(cóH;ích2o)c6h4 HC1 +300 za rozkladu
CON(CH3)2 4-OCH3-C6H4 HC1.H2O 286,2
Příklad 27
Do míchané směsi 10,5 dílů 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-oxo-1-fenyl-1,3,e-triazaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-cyklohexen-1-karbonitrilu, 1 dílu 30% roztoku metoxidu sodného a 320 dílů etanolu se přidává po kapkách 1 díl borohydridu sodíku. Po ukončeném přidávání se v míchání při teplotě místnosti pokračuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se в odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormetanu a 5 % metanolu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi metanolu a 2-propanonu, čímž se získá 3,2 dílů 1-(4-fluorfenyl)-4-(4-oxo-1 -fenyl-1 ,3,8-triazaspiro[4,dec-8-y1)cyklohexenkarbonitrilu o teplotě tání 236,1 °C.
Stejným redukčním způsobem se také může připravit sloučenina následujícího obecného vzorce:
R1 Ar’ Ar2 R4 Zásada nebo sůl Stereoisomer Teplota tání °c
H C6H> C6H9 H zásada - 212,7
CN C6H5 C6H5 H zásada - 236,1
con(ch3: >2 C6H> C,H.- 6 J H HC1 268,4
CN 4-Cl-C6H4 C6H 5 H zásada - +300
CN 4-OCH3C6H4 C6H5 H zásada - 235,4
Příklad 28
Směs 4,34 dílů 1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-onu, 10,6 dílů uhličitanu sodného в 120 dílů 4-metyl-2-pentanonu se azeotropicky destiluje do sucha. Pak se přidá 6,25 dílů 4-(4-metoxyfenyl)cyklohexanolmetansulfonátu a směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 72 hodin.
Po ochlazení se reakční směs nalije do vody a vrstvy se rozdělí. Organická fáze se vysuěí, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se dvakrát překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 0,4 díly 1 ,3-dihydro-1-[i-(^4-( 4-metoxyfenyl) cyklohexyl]-4-piperidinyí]-2H-benzimidazol-2-on hemi-2-propanoátu o teplotě tání 167,6 °C.
Příklad 29
Do 27,6 dílů koncentrované kyseliny sírové se přidají po částech 3 díly (Ac)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-8-yl] cyklohexankarbonitrilu (mírně exotermická reakce). Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a míchá se v 10% roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje trichlormetanem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí se, zfiltruje se e odpaří se. Zbytek se překrystaluje z metanolu, čímž se získá 2,5 dílů (80 %) (A)-1-(4-fluorfenyl)-4-^1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro [4,5]dec-8-yl] cyklohexankerboxamidmetanolátu (1:1).
Do 36 dílů 97% kyseliny sírové se přidá po částech 4,5 dílů (B)-1-(4-fluorfenyl)-4- [1 -(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-8-yl] cyklohexankarbonitrilu (mírně exotermická reakce). Po ukončeném přidávání se pokračuje v míchání přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody. Vysrážený produkt se odfiltruje promyje se vodou a míchá se v 5% roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Produkt se odfiltruje a vaří se v 200 dílech vody. Opět se odfiltruje a suspenduje se v metylbenzenu. Věe se odpaří a zbytek se vaří v metanolu. Produkt se odfiltruje a vysuěí se, čímž se získá
2,3 dílů (49 %) (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l”(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro [_4,5]dec-8-yl]cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 271,7 °C.
Příklad 30
Směs 4,5 dílů (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triezaspiro- [4,5]dekan-8-yl] cyklohexankarbonitrilu, 1 dílu 2-propennitrilu, 0,5 dílů Ν,Ν,Ν-trimetylbenzenmetaneminiumhydroxidového 40% roztoku v metanolu a 200 dílů 1,4-dioxanu se míchá přes noc z8 zahřívání na teplotu 60 °C. Reakční směs se odpaří. Zbytek se vyjme do trichlormetanu. Směs se promyje vodou, vysuěí se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z metanolu. Produkt se odfiltruje a suěí se po dobu 24 hodin při teplotě 120 °C, čímž se získá 4,6 dílů (91 %) (B)-8-[4-kyano-4-.(4-fluorfenyl)cyklohexyl]-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazospiro[4,5]dekan-3-přopennitrilu o teplotě tání 212,1 °C.
Podobným způsobem se také připraví sloučenině obecného vzorce
-.1 ÍV Ar1 АГ2 R4 Zásada nebo sůl Stereoisomer Teplota tání °С
CN 4-F-C6 h 4 4-F-C6H4 CH2-CH2COOCH3 HC1 В 249,2
CN 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CH2CH(CH3)CN zásada В 144,8
CN 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CH(CH3)CH2COOCH3 HC1 В 248,6
CN 4-F-CoH4 4-F-C6 h 4 CH2CH2COCH3 HC1.H2O В 241 ,1
CN 4-F-C6H4 4-F-C6H4 CH2CH/CH3/- HC1 В 239,5
CN 4-F-C6H4 4-F-C6H4 COOCH3 CH/CHyCHgCN zásada в 180,8
P ř í к 1 a d Směs 4,5 31 dílů (B)-l-i (4-fluorfenyl)-4-[l - (4-fluorfenyl)-4-oxo-‘ 1,3,8-triazaspiro-
[4,>]dekan-8-yl]cyklohexankarbonitrilu, 2,5 dílů 2-brompropanu, 2,25 dílů hydroxidu draselného a 100 dílů dimetylsulfoxidu se míchá přes noc při teplotě místnosti· Reakční směs se vlije do vody. Sražený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v trichlormetanu. Roztok se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se překrysteluje ze směsi 2,2'-oxybispropanu a metanolu, čímž se získá 1,3 dílů (26 %) (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[j“(4-fluorfenyl)-3-(1-metylety1)-4-oxo-l,3,8-tria zaspiro[4,5j dec-8-yl] cyklohexankarbonitrilu o teplotě tání 157,7 °C.
Podobným způsobem se také připraví sloučenina obecného vzorce:
R4 Zásada nebo sůl Stereoisomer Teplota tání °С
С2Нэ zásada В 168,3
СН2СЫ záseda В 209,5
HC1 В 273,0
n.C4H9 HC1 А 220,8
CH2-CH2-NH-COOC2H5 záseda В 161 ,7
CH2OCH3 zásada в 155,7
СО-С6Н^ zásada в 179,2
CH2-GO-NH2 zásada в 201 ,1
CH2-CH2-CH2-CN zásada в 122,6
CH2-CO-NH-CH3 HC1 в 264 až 273
CH2-CO-N(CH3)2 HC1 в 270 až 285
Příklad 32
Směs 4,5 dílů (B)-1-(4-flloгfeInΊ)-4-[l-(4-fuuorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triezasoiro- [4.5] iθkθan8-yll]cyklohexθxn:θarooitгilu, 4 dílů ace'tanhydridu, 0,1 dílů 4-mθeylbenzennulfonové kyseliny a 360 dílů metylbenzenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 24 ' ' hodin. Reakční směs se odpařř. Zbytek se čistí sloupcovou chrommttgrreií ne silikagelu za pouHtí smžiěi trichorraetanu a mmtanolu v objemovém poměru 99:1. Čisté frakce se shromáždí a e!uční Hntoto se odpaří. Zbytek se míchá v 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje e vysuSÍ se, čímž se získá 1,6 dílů (33 %) (E)-3-8Cθtyl-8-[4-kyano-4’·(4-fllorienyl)-cyilohθxyl]-1-(4-illorf61^1)-1 ^e-toiazas^ro^^J-dekan-4-onu o tepLotě tání 166,4 °C.
P ř í k 1 a d 33 Směs 4,J dílů (B)-1-(4-i)uorieιnrl)-4-[)-(4iLluoifenll)44-oxo-1,3>8^*riaэza80iro - [4.5] tokeančÍ-ylIcyklohexaatoatonKrilu, 2,2 tílů isotiikyanttmetanu, 1 dílu Μ,Ν-dimme^-4-01ridinamlnl a 360 dílů metylbenzenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu hodin. Reakční směs se odpeaí. Zbytek se čistí sloupcovou chrommatorrfií ne silikagelu za pouHtí sméiěi tiichUrmatanu a metanolu v objemovém poměru 99:1 jakožto elučního Hntola. čisto fratae se shromáždí a rozpouštědlo se odpaH. Ztytek se přmkryytaluje z ^propanonu, čímž se zto^ O,7 dílů (13 %) (B)-8-[4-i1anoo4-(4-fllUiianyl)-cyilohex;1l]-1 -(4-fluorfenll).-N-meetl-4-oxoo113> 8-tiiazaspiiO£4,δ]-dekan-3-karbotioamidl o teplotě tání 1β7,8 °C.
Příklad 34 Směs 4,5 Ш (B)-1-(4-illOiienyl)-4-[1-(4-Lluoifenll)-4-oxo-1,3,8-traθzaspiio - [4.5] iekian-8-1Lcyklohθxalniaronattilu, 3,6 dílů isok1anátobanzanu, 1 dí^ NjN-dimetyl-^-pyrtonnaminu a 195 dílů dichloraetanu se míchá při teplotě ' zpětného toku přes noc. Reakční směs se odpeeří. Zbytek se čistí sloupcovou chrommatggifií na зilikagell za ^dití tri^(^^Llrme^εnl jako elučního Hntola. Čisto fra^e se . shromáždí a ' e^^í Hntoto se odpsří. Zbytek se paekryytaluje z 2-propanonu, čímž se získá 3,5 dílů (61 %) (B)-8-
- [4-к1nnu4-((-fllorfeIn1lcyyiohexyl1]1-(4-illurieln1)-4-uxo-N-feIn1-113,8-triazaspiru- [4.5] -de^n-J-karboxamídu o toploto toní 18,8 °C.
Př íkl ad ' 35 Směs 5 íí1ů (b) etyl-[^[S-^-tyano^-to-flupeny 1^^1^163^3-1-(4-fluorien1l)-4-uxu—1 ,3,8-triazaspiro [4,5] dec^-yl otyl karbamátu, 5,6 dílů hydroxidu draselného a 240 dílů etanolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. ' Reakční směs se odpaří ' a zbytek se smíchá s vodou a s dichloraetanem. Organická fáze se promJe vodou, se, zfiltroje se a odj^í^a^zí se. Zbytek se čistí sloupcovou chrommttggraií na зilikagalu ze pouHtí nejdříve smměi trichUrmatanl a mmtanolu v objemovém poměru 97:3 a pak směsí trichUimatanu a metanolu v objemovém poměru 90:10 jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpBeř. Zbytek se dále čistí ' sloupcovou chromeetsrifií na siMka^e-u za podltí smměi tgichUrmatanl a mmtanolu v objemovém poměru 97:3, nasycené amoidakem jakožto el-učního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se oíj^s^íí» Zbytek se převede ne hydгochloilduvol sůl v metanolu. Sůl ' se odfiltruje, vy8uěí де. ' Tím se získá 1 díl (54 %) (B)-4-^3-(2-aminuayll-1 -(4-f 1^^^1)-4-oxo b>3,8 -triaza8piiu f4, -Jdde-8-yl]-1 -(4ifloifanlyLl)1ilOohθX8niarbunitriidil'1drΌchluiiil ve foimě dihydtotu o.toplotě tání 247 °C.

Claims (3)

PŘEDMĚT - VYNÁLEZU •234044
1 1 * kde R , Ar má shora uvedený význam a kde znamená W reaktivní^ uvolňovanou skupinu, jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, například metylsulfonyloxyskupinu nebo 4-metylfenylsulfonyloxyskupinu, přičemž se N-alkylační reakce provádí s výhodou vzájemným mícháním reakčních složek ve vhodném, při reakci inertním rozpouštědle při teplotě 15 až 20 °C a v případě, kdy se reakce provádí s cyklohexanonem obecného vzorce II, ve vhodném redukčním prostředí, jako například v přítomnosti komplexního kovového hydridu nebo v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například peladium na uhlí nebo platina na uhlí, v prostředí vodíku, přičemž se jako meziprodukt vznikající enemin obecného vzorce IV (IV), kde A, R, R1 a Ar’ má shora uvedený význam, po redukci borohydridem sodíku popřípadě izoluje, načež se popřípadě, znamená-li A v získané sloučenině skupinu obecného vzorce b, kde R^ znamená atom vodíku, míchá při teplotě 0 až obecného vzorce la
120 °C takto získaná sloučenina kde R, R1 , Ar1 se sloučeninou o
a Ar má shora uvedený význam, obecného vzorce (la)
-*5, kde W má shora uvedený význam a kde znamená η 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,
Q atom kyslíku, síry nebo skupinu RH, p nulu nebo číslo 1 ,
X etom kyslíku nebo síry,
RJ atom vodíku nebo metylovou skupinu, m nulu nebo Číslo 1a
Y atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce NR^, kde zněměná r6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, Že v případě, kdy Y znamená atom kyslíku a m a p každý vždy číslo 1 , pak neznamená atom vodíku e jestliže p znamená číslo 1 , pak n neznamená nulu, ve vhodném inertním rozpouštědle, nebo v případě, kdy zbytek sloučeniny má obecný vzorec
R7 * 1 R9 I 1 c - | 1 CH RS C - (Y)m - R? 11 X
7 8 9 kde znamená R , К a R7 na sobě nezávisle vždy atom vodíku nebo metylovou skupinu, a ostatní symboly mají shora uvedený význam, ze podmínky, že počet atomů uhlíku nepřekračuje 4, se míchá při teplotě 20 až 150 °C sloučenina obecného vzorce Ia, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo se popřípadě sloučenina obecného vzorce I může převádět na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním vhodnou kyselinou nebo se naopak ediční sůl s kyselinou může převádět‘zpracováním alkálií na formu vhodné zásady, nebo se popřípadě připravují stechiometricky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I.
1. Způsob přípravy nových 1-(4-eIyLryyklohexyl)piperd<lirotych derivátů obecného vzorce I (I), kde znamená
Ar' skupinu feny^vou substituovθnot popřdpadě jedn:m nebo . dvěma substituenty ze souboru zahrn^uícího atom halogenu, metozxyskupinu, llkylovot skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, triftuoreetylovot skupinu a fenylmetoxysktoinu, nebo znamená skupinu tienylovou, pyridinylovou, naf0llenylovou nebo 1 ,3-benzodioxolylovou skupinu,
R atom vodíku nebo metylovou skupinu, r' atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypoddlu, eminokarbornylovou skupinu, dimetylaminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, kerboxylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, meto^/skupinu nebo meeylkarbonylovu skupinu,
A dvouvaznou skupnnu obecného vzorec' a nebo dvouveznou skupinu obecného vzorce b
Ar (b) kde znamená p
Ar fenylovou skupinu nebo A-fluorfenylovou skupinu,
R^ atorn rodík^ alkylovou skupinu s 1 ež - 4 atamy uhl^u metox^etylovou skupinu, fe^lmmtylovou skupinu, metylkarbonylovou skupinu, fenylkarbonylovou skupinu, metylkarbonylilkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém poddlu, kyanoelkylovou skupinu .s 1 ež 4 atomy uhlíku v alkylovém poddlu, (Cj - C2)elkyloxykirbonyl(C1-C3) alkylovou skupinu, fenylaminokerbonylovou skupinu, eminokarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém poddlu, mooioethylaainokkabo]oylaatylovou skupinu -nebo dimethylaminokaiboonlalkylovou skupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, - aminoklkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhíku, eee^hгlaeinotiokarbonylovot skupinu nebo alkyloxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v každém alkylovém poddlu, a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných solí a steroochemicky iaomerních forem, vyznačený tím, že se na atomu dusíku alkyluje substituovaný piperidin obecného vzorce III (III), kde R a A má shora uvedený význam, cyklohexanonem obecného vzorce II (II), kde Ar, R1 mají shora uvedený význam, nebo jeho derivátem obecného vzorce V (V),
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, volené ze souboru zahrnujícího (B)-8-[-4-kyano-4-(4-fluorfeny1)cyklohexyl] -1 -(4-fluorfeny1)-alfa-mety1-4-ОХО-1 ,3,8-triazaspiro[4,5jdekan-3-propannitril a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se nechává reagovat (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,S-triaz8spiro[4,5]dekan-8-yl]cyklohexankarbonitril s 2-metyl-2-propenitrilem a popřípadě se získaná sloučenina převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, volené ze souboru zahrnujícího (B)-8-[Ч-куano-4-(4-fluorfeny1)cyklohexy1] -1-(4-fluorfeny1)-4-oxo-1 ,3,8-triazaspiro-[4,5]dekBn-3-8cetamid a jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, vyznačený tím, že se nechává reagovat (B)-1-(4-fluorfenyl)-4-[l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,θ-triazaspiro-[4,5]dekan-8-yl]-cyklohexankarbonitril s 2-chloracetamidem a popřípadě se získaná sloučenina převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
CS811743A 1980-10-22 1981-03-10 Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation CS234044B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19914280A 1980-10-22 1980-10-22
US06/222,091 US4329353A (en) 1980-10-22 1981-01-09 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS234044B2 true CS234044B2 (en) 1985-03-14

Family

ID=26894503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS811743A CS234044B2 (en) 1980-10-22 1981-03-10 Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4329353A (cs)
CS (1) CS234044B2 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57212180A (en) * 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5691323A (en) * 1995-05-12 1997-11-25 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU701127B2 (en) * 1994-10-27 1999-01-21 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
AU7528696A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
PT921125E (pt) * 1997-12-05 2002-06-28 Hoffmann La Roche Derivados de 1,38-triaza-espiro 4,5 decan-4-ona
ATE302770T1 (de) * 1999-12-06 2005-09-15 Euro Celtique Sa Benzimidazolverbindungen die nociceptinrezeptoraffinität haben
MXPA03009604A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Compuestos de espiropirazol.
KR100878774B1 (ko) * 2001-04-18 2009-01-14 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 노시셉틴 유사체
EP1385514B9 (en) 2001-04-18 2009-08-12 Euro-Celtique S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
JP4380992B2 (ja) * 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
DK1385518T3 (da) * 2001-04-18 2008-10-27 Euro Celtique Sa Benzimidazolon-forbindelser
CA2498275C (en) * 2002-09-09 2011-07-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
US20060178390A1 (en) * 2004-08-02 2006-08-10 Alfonzo Jordan 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
CA2599186C (en) * 2005-03-08 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
JP2009525269A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
AU2007214709A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
GB0706190D0 (en) * 2007-03-29 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0706188D0 (en) * 2007-03-29 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5490677B2 (ja) * 2007-04-09 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
JP7002335B2 (ja) * 2015-07-03 2022-01-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン
CN108884096B (zh) 2016-02-08 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮
WO2019185708A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Georg-August-Universitaet Goettingen, Stiftung Oeffentlichen Rechts, Universitaetsmedizin Prevention or treatment of chronic organ injury

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1793383C3 (de) * 1968-09-10 1979-03-01 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4051248A (en) * 1975-07-14 1977-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US4329353A (en) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS234044B2 (en) Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation
DE69420579T2 (de) 9-HYDROXY-PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDIN-4-ON-ETHER-DERIVATE
DE3514076C2 (cs)
EP0034415B1 (en) 1-(cyclohexyl or cyclohexenyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
BRPI0411713B1 (pt) Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
DK170594B1 (da) Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
HU187329B (en) Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives
EP0916668A1 (en) Chemokine receptor antagonists
CZ402591A3 (en) N-phenyl-n-(4-piperidinyl)amides, a process of their preparation and pharmaceutical composition containing them
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
DE69311165T2 (de) Kondensierte heterocyclische Ketonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
JPH06500092A (ja) ３―置換ピペリジン誘導体
SK282378B6 (sk) Liečivo, ľavotočivý enantiomér derivátu dimetylbenzofuránu alebo dimetylbenzopyránu, spôsob a medziprodukty na jeho výrobu farmaceutický prostriedok
EP0035902B1 (en) 1-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
NO171908B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater
WO1992015580A1 (en) NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
EP0299345A2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments
ES2908812T3 (es) Proceso para la preparación de un agente farmacéutico
AU6996194A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
EP0544240A1 (en) Benzoquinoxalines and pharmaceutical compositions containing them
KR800000079B1 (ko) N-[(1-피페리디닐)알킬]카르복스아마이드 유도체의 제조방법
JPH06166676A (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤