CS233155B1

CS233155B1 - Způsob výroby l-deoxy-l-((3,4-dimetylfenyl)amino)-d«ribitolu

Info

Publication number: CS233155B1
Application number: CS576583A
Authority: CS
Inventors: Antonin Sturc; Rudolf Smrz; Jiri Volf; Vaclav Bedrnik; Frantisek Ryba
Original assignee: Antonin Sturc; Rudolf Smrz; Jiri Volf; Vaclav Bedrnik; Frantisek Ryba
Priority date: 1983-08-03
Filing date: 1983-08-03
Publication date: 1985-02-14

Abstract

Využití katalyzátoru Raneyova niklů ve výrobě vitaminu Bg. Tlakovou hydrogenací se vyrábí meziprodukt syntézy, l-doxy-l-((3,4-dimetylfenyl)amino)-d-ribitol I: Vynález umožňuje oproti dosud známým výrobním postupům úspory katalyzátoru a snižuje pracnost výroby. Podle vynálezu se užívá v diskontinuálních hydrogenacích opakovaně počáteční vysoká násada katalyzátoru Raneyova niklu. Poměr váhového množství vlhkého kontaktu ku váze ribózy je 1 až 7, S výhodou 2 až 3. Jen tak vysoké násady katalyzátoru zajistí, že aktivita opakovaným užitím jen málo klesá, kontakt lze využít např. pro více jak 12 hydrogenací za sebou a na váhovou jednotku katalyzátoru se Vyrobí více produktu než podle nynějších technologii.

Description

(54) Způsob výroby l-deoxy-l-((3,4-dimetylfenyl)amino)-d«ribitolu

Využití katalyzátoru Raneyova niklů ve výrobě vitaminu Bg.

Tlakovou hydrogenací se vyrábí meziprodukt syntézy, l-doxy-l-((3,4-dimetylfenyl)amino)-d-ribitol I:

Η Η H

^ň Vynález umožňuje oproti dosud známým výrobním postupům úspory katalyzátoru a snižuje pracnost výroby.

Podle vynálezu se užívá v diskontinuálních hydrogenacích opakovaně počáteční vysoká násada katalyzátoru Raneyova niklu.

Poměr váhového množství vlhkého kontaktu ku váze ribózy je 1 až 7, S výhodou 2 až 3. Jen tak vysoké násady katalyzátoru zajistí, že aktivita opakovaným užitím jen málo klesá, kontakt lze využít např. pro více jak 12 hydrogenací za sebou a na váhovou jednotku katalyzátoru se Vyrobí více produktu než podle nynějších technologii.

233 155

Vynález se týká způsobu výroby látky o vzorci I, l-deoxy-l-((3,4-dimetylfenyl) amino )-d-ribitolu, důležitého meziproduktu syntézy vitaminu

CH₃ ch₃

CH₂ Η H

I I c - c i i OH OH

H

I c

i

OH

CHgOH

Vynález umožňuje oproti dosud známým výrobním postupům úspory katalyzátoru a snižuje pracnost výroby.

Výroba meziproduktu I, dříve nazývaného 3,4-dimetylfenyld-ribamin, je obecně známá. Vychází se z d-ribózy a 3,4-xylidinu, popř. 4-nitro-o-xylénu, nebo se předem kondenzací připravuje ribozid. Výchozí látky se v roztocích hydrogenují většinou na katalyzátoru Raneyův nikl. Podle patentových spisů (US 2477560, Oap, 6665 (64), ČS 116812, POL, 222287 T) se zpracovává riboza z redukce ribonolak tonu, nověji se získává riboza epimerizací arabinózy (DOS 2923266, 2923268, Eur. Pat, Appl. 20959, 46495).

Katalytická tlaková redukce vyžaduje poměrně vysoké násady katalyzátoru Raneyova niklu, Podle aktivit a podmínek reakci je nutno užívat asi 0,2 až 1,0 kg vlhkého katalyzátoru na kg ri bózy, popř. lze přidávat katalyzátor použitý nebo regenerovaný. Za popsaných podmínek hydrogenací se katalyzátory značně dezaktivuj í.

□sou známě různé, obecné způsoby regenerací katalyzátoru

Raneyův nikl. Podle patentových spisů (DOS 2362255, Oap. Kokai 7466,000, 76,112495, 7486,290) se regeneruje alkáliemi.

Podle Oap.pat. spisu 76,112495 byl užit též borohydrid.

Katalyzátor užívaný pro hydrogenací invertního cukru bylo možno

233 155 aktivovat práškovým hořčíkem v okyselené směsi s cukrem (Austr. pat*, spis 454,487), Byly navrženy aktivace karboxylovými kyselinami a hydroxidy alkalických kovů (DOS 2147644, t

US pat. spis 3796670). Regeneraci použitého katalyzátoru lze rovněž docílit tím způsobem, že se přidá k výchozí slitině při přípravě katalyzátoru.(3ap, pat. spis 7684,792).

Osou známy závislosti aktivit katalyzátorů na obsazích vodíku, byla navržena aktivace Raneyova niklu odstraňováním vodíku (Belg. pat. spis 620574).

Při výrobě vitaminu B^ tvoří katalyzátor značnou část výrobních nákladů. Využitý katalyzátor lze regenerovat a vracet do výroby, aktivace nebývají však úplné a nastávají též manipulační ztráty. Oe nutné doplňování čerstvým katalyzátorem a naopak část, použitého Raneyova niklu je nutno z výroby vyřadit. Spotřeba Raneyova niklu (popř. výchozí slitiny) vztažená na jednotku produkce je vysoká. Nepříznivá je vysoká pracnost při regeneracích a nebezpečnost při manipulacích s pyroforickým katalyzátorem.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby 1-deoxy-l((3,4-dimetylfenyl)amino)~d-ribitolu podle vynálezu, kdy se v diskontinuální katalytické hydrogenačni kondenzací ribozy s 3,4-xylidinem, nebo 4-nitro-o-xylénem, za zvýšeného tlaku vodíku a za zvýšené teploty, využívá Raneyova niklu jako katalyzátoru. Proces se vyznačuje tim, že množství katalyzátoru je v hmotnostním poměru k ribóze 1 až 7:1, s výhodou 2 až 3:1. Vysoké množství katalyzátoru zajistí, že první jeho násadu lze opakovaně využívat v dalších hydrogenacích a katalyzátor málo ztrácí aktivitu. Způsob podle vynálezu je platný pro známé a využívané podmínky syntézy meziproduktu I.

Z měření reakčních rychlostí bylo zjištěno, že při násadách katalyzátoru menších, nebo max. rovných hmotě ribozy nastává (podle podmínek) ztráta aktivity po jednom užiti o jednu až dvě třetiny původní hodnoty. Bylo objeveno, že při vyšších násadách Raneyova niklu (např. při hmotnostním poměru katalyzátoru ku ribóze rovném 1 až 3, při obvykle užívaných výchozích koncentracích ribozy do 10 % hmotnostních) zůstává aktivita více zachována a klesá s počtem hydrogenací jen mírně. Při násadách podle vynálezu lze uskutečnit s jednou várkou katalyzátoru např. více jak 20 hydrogenací. Není nutno přidávat

233 155 čerstvý, nebo regenerovaný katalyzátor. Vzhledem k vysokému počtu operací, které jsou v zásadě umožněny neobvykle vysokou násadou Raneyova niklu, vyrobí se na jednotku katalyzátoru (popř. vých. slitiny) vysoké množství produktu. Tim jsou dány úspory surovin proti současně známým výrobním postupům. Využitý katalyzátor je možno vyřadit (popř. i regenerovat).

Novost postupu podle vynálezu je ve využívání vysokých násad Raneyova niklu, čímž se otevírá možnost jeho mnohonásobného využiti. Postup je protichůdný proti známé praxi v katalýze, kdy bývá snaha o snižování násad katalyzátorů.

Experimentálně zjištěná zákonitost je taková, že stupen dezaktivace při vysokém hmotnostním poměru katalyzátoru ku substrátu je malý, se zmenšujícím se popsaným poměrem je vyšší a při jistém malém poměru katalyzátor prakticky nedostačuje.

Zvláště výhodný je tento způsob výroby při aplikaci 4-nitro-o-xylénu. Vysokým množstvím katalyzátoru se přednostně zajistí vysoká reakční rychlost pro redukci nitroskupiny, též jen s malou ztrátou aktivity při opakovaném užití katalyzátoru. Neprobíhají také tolik nežádoucí vedlejší reakce.

Pomocí experimentů v míchaném laboratorním autoklávu se prokázalo, že dezaktivace při nižších poměrech katalyzátoru ku substrátu není dána kvalitou zpracovávaných látek. Aktivity jsou dány pravděpodobně stavem vodíku na katalyzátoru za spolupůsobení reakčního prostředí.

Známé, nebo využívané podmínky syntézy meziproduktu I znamenají např. :

a) 3e možno využívat surovin různých kvalit a původu (ribóza čistá, ribóza v roztoku po elektroredukci ribonolaktonu, produkt z epimerizace arabinózy, lze užít ribozidů a jejich známých komplexních solí např. sírany, kyselinu boritou, místo xylidinu je možno využívat 4-nitro-o-xylén.

b) 3ako reakční prostředí slouží vodné, vodně-organické roztoky, popř, se za přítomnosti pufrů upravuje hodnota pH.

S výhodou se pracuje s vodně-metanolickými roztoky, pH má hodnotu 5 až 9, s výhodou 6 až 7.

c) 3e možno aplikovat nebo udržovat přebytek některé z komponent reakce (cukr, xylidin nebo nitroxylén). Výhodný je konečný molární poměr 1 : 1,

233 155

d) Používané koncentrace jsou dány optimalizačními parametry jako; rozpustnost produktu, regenerace metanolu, selektivita reakce, návaznosti na předchozí a následující stupeň atd.

Obvykle se zpracovávají roztoky o výchozí koncentraci ribózy do 10 % hmotnostních,

e) Hydrogenuje se při teplotách do 100 °C, za tlaků např, do 20 MPa, s výhodou se pracuje při 40 až 85 °C a za tlaků např, 3 až 6 MPa, Výhodné je částečně adiabatické vedení reakce při použití nitroderivátů.

f) Katalyzátor B«»eyův nikl může být různé provenience, s výhodou se aplikuje nejaktivnější, čerstvý, rychle sedimentující, připravovaný ze slitiny s obsahem 50 %'hliníki>

o zrnění pod 0,1 mm.

g) Proces se sleduje např. manometricky, potřebné reakční časy jsou závislé na množství katalyzátoru, počtu operací a podmínkách reakce. Časy jsou v rozmezí např. 10 min, až 3 hod,

S výhodou, zvláště za přítomnosti kyselin nebo kyselých solí se volí časy kratší než hodina. S výhodou se nechává katalyzátor v autoklávu sedimentovat a se zbytkem reakčního roztoku se už i je pro následující výrobní várku. Malé ztráty aktivit lze případně kompenzovat přídavky čerstvého nebo regenerovaného Raneyova niklu.

h) Příkon mícháni je třeba dostatečně dimenzovat.

Výhody postupu podle vynálezu jsou v nízkých nákladech na katalyzátor, dosahuje se vyšších výtěžků produktu a snižuje se pracnost ve výrobě.

Bližší podrobnosti postupu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů, které tento způsob pouze ilustruji, ale neomezují.

Příklad 1

Roztok ribózy upravený po elektroredukci ribonolaktonu na hodnotu pH 6 (obsahující 5,72 g redukujících cukrů, z toho bylo asi 90 % ribozy, dále byl přítomen síran sodný, kys. boritá, ribonan sodný, ribitol a další látky) o objemu 78,6 ml byl předehřát na 70 °C a vlit do autoklávu. Násada katalyzátoru Raneyo va niklu 15 g byla spláchnuta do autoklávu 65 ml vody a na konec byl přilit roztok 6 g xylidinu v 56 ml metanolu.

Katalyzátor byl připraven ze slitiny s polovičním obsahem niklu, zrnění bylo pod 0,05 mm.

Po přidáni katalyzátoru byla do 4 min, zahájena hydrogenace, po třicetiminutovém procesu za teplot do 85 °C a za tlaků

233 155 až 6 MPa se nechal Raneyův nikl. v autoklávu sedimentovat, roztok byl odtažen a zfiltrován (malé množství strženého katalyzátoru bylo vráceno do autoklávu). Do 30 min. po ukončení předchozí hydrogenace začala další. Po ,3 hydrogenacích bylo přerušení 15 hodin (sediment katalyzátoru byl pod tlakem vodíku) a znovu se hydrogenovalo 3x. Hydrogenace trvaly 30 až 50 min., katalyzátor byl ještě využitelný. Průměrný výtěžek produktu I, počítáno na obsah redukujících cukrů, byl 77ý 7

-Příklad 2

Roztoky ribozy, podobně jako v příkladu 1, s obsahem 10,5 g redukujících cukrů, o objemech 139 ml, byly opakovaně hydrogenovány s 8,9 g xylidinu ve 42 ml metanolu. Bylo užito 20 g katalyzátoru podle příkladu 1, stáří katalyzátoru bylo však 2 měsíce,

Hydrogenovalo se celkem I3x, reakce trvaly 40 až 75 min.

Po pěti prvních várkách trvalo přerušení 14 hodin. Po deváté hydrogenaci bylo přidáno 2 g čerstvého katalyzátoru. Výtěžky reakcí s počtem opakování mírně klesaly. Průměrný výtěžek produktu I, počítán z obsahu redukujících cukrů, byl 74 %,

Příklad 3

Podobně jako v příkladech 1 a 2 se hydrogenovalo vždy 139 ml vodného roztoku redukujících cukrů s obsahem 9,6 g, s 3,6 g . xylidinu v 55 ml metanolu.

Katalyzátor byl vyroben ze slitiny, která obsahovala asi 40 % niklu, zrnění bylo pod 0,25 mm. Navážka vlhkého katalyzátoru byla 20 g.

Významný pokles aktivity byl pozorován až asi po 9 hydrogenacich. Dvanáct hydrogenaci, včetně přestávek, trvalo

12,5 hodiny. Další dvě redukce byly po 38 hodinách pauzy, katalyzátor byl stále vhodný pro další využití.

Výtěžek produktu I, vztažen na obsah redukujících cukrů, činil

72,3 %.

Příklad 4

Roztok ribózy, podobně jako v příkladu 1, s obsahem 8 g redukujících cukrů ve 120 ml roztoku byl přilit ( bez ohřevu) do autoklávu ke 16 g katalyzátoru, který měl přibližně poloviční

233 155 aktivitu než Raneyův nikl užitý v předchozích příkladech. Tento katalyzátor byl vyroben ze slitiny o zrněni pod 1,3 mm. Po přilití 8 g 4-nitro-o-xylénu v 62 ml metanolu se hydrogenovalo 60 min., podobně jako v předchozích příkladech, celkem 8x,

Výtěžek produktu I_f počítán z obsahu redukujících cukrů, byl 69 %.

Přiklad 5

Vodně-metanolické roztoky ribózy, podobně jako v příkladu 1, obsahující 4 kg redukujících cukrů, byly po předehříváni opakovaně hydrogenovány a ekvivalentními množstvími xylidinu. Objemy reakčních suspenzí byly asi 100 litrů,

S násadou 12 kg vlhkého katalyzátoru Raneyova niklu dle příkladu 4 se uskutečnilo 24 hydrogenaci.

Výtěžek produktu I, vztažen na obsah redukujících cukrů, byl 73

233 155

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

Způsob výroby l-deoxy-l~((3,4-dimetylfenyl)amino)-d-ribitoluvzorce I

Η Η H

I I i

C - C - C - CH-OH

OH OH OH (¹) diskontinuální katalytickou hydrogenační kondenzací ribózy se substituovaným Q-xylénem vzorce II, kde R značí aminoskupinu nebo nitroskupinu, za zvýšeného tlaku a teploty, v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru, vyznačující se tím, že množství katalyzátoru je v hmotnostním pomčru k ribóze 1 až 7:1, s výhodou 2 až 3:1.