CS231208B1 - Způsob výroby derivátů 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů 1-fenyl-1,2,3,4- -tetrahydronaftalenů obecného vzorce I 1 2 ve kterém R a R značí skupinu karboxylovou 1 2 nebo R a R tvoří spolu dohromady seskupení CO-O-CO, přičemž substituenty r' a R^ mohou zaujímat navzájem a vůči fenylové skupině různé prostorové polohy, při němž se kondenzuje za přítomnosti jodidu sodného nebo zinku v prostředí dipolárních aprotických rozpouštědel alfa-(2-brommethylfenyl)- fenylmethylbromid a maleinanhydridem ve smyslu Diels-Alderovy reakce. t Uvedené deriváty jsou výchozími surovinami pro syntézu farmakologicky aktivních látek, zvláště potenciálních chemoterapeutik rakoviny.

Description

ve kterém R a R značí skupinu karboxylovou 1 2 nebo R a R tvoří spolu dohromady seskupení

CO-O-CO, přičemž substituenty r' a R^ mohou zaujímat navzájem a vůči fenylové skupině různé prostorové polohy, při němž se kondenzuje za přítomnosti jodidu sodného nebo zinku v prostředí dipolárních aprotických rozpouštědel alfa-(2-brommethylfenyl)fenylmethylbromid a maleinanhydridem ve smyslu Diels-Alderovy reakce.

t Uvedené deriváty jsou výchozími surovinami pro syntézu farmakologicky aktivních látek, zvláště potenciálních chemoterapeutik rakoviny.

Vynález se týká způsobu výroby derivátů ,-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftelenu obecného vzorce I,

(I),

12 ve kterém R a R značí skupinu karboxylovou nebo R a R tvoří spelu dohromady seskupení CO-O-CO, přičemž substituenty R¹ a R^ mohou zaujímat navzájem a vůči fenylové skupině různé prostorové polohy.

1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenový skelet je součástí lignánů, přírovních látek s pestrou biologickou aktivitou. Nejznámější z nich podofylotoxin, epipodofylotoxin, peltatiny, ale i řada dalSích přirozených substancí nacházejí uplatnění v chemotherapii rakoviny· Nezastupitelnou roli v klinické praxi hrají semisynthetické deriváty epipodofyletexlnu, preparáty VP-16 a VM-26, které jsou předevéím nepostradatelnou součástí kombinační chemotherapie.

Deriváty 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftelenu jsou vhodnými výchozími surovinami pro synthesu farmakologicky aktivních látek, zvláště se zaměřením na vývoj potenciálních chemotherapeutik rakoviny.

2

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R a R jsou látky známé a lze je připravit redukcí vhodných derivátů 1-fenylnaftelenu působením amalgemu sodíku .(viz např. Haworth D., Slinger F. H.: J. Chem. Sec. 1 321-1 327 (1940). Tento peetup věak nesplňuje požadavky na průmyslovou'výrobu, z hlediska pracnosti, zacházení s nebezpečnými a jedovatými látkami a nemožnosti převodu do technologického měřítka.

Autoři vynálezu nyní nalezli, že látky Obecného vzorce I, o výše uvedeném významu 1 2

R a R , lze výhodně připravovat kondenzací látky vzorce II

(II) s 2 až 10 molekvivalenty maleinanhydridu, za katalýzy jodidem sodným, použitým v množství 3 až 15 molekvivalentů, výhodně v množství 7 molekvivalentů, v rozmezí teplot od 20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla, nebo práškovým zinkem, použitým v množství 2 ež 4 molekvivalentů, výhodně 4 molekvivalentů, v teplotním rozmezí od 0 až do 20 °Č, přičemž se v obou případech reakce provádějí v prostředí dipolárních aprotiokých rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu.

Vlastní průběh cykloadičních reakcí spočívá ve vytvoření vhodného aktivního intermediárního dienového uspořádání, schopného vlastní cykloadiční reakce Diels-Adlerova typu, čehož se docílí použitím jodidu sodného nebo práškového zinku. Jako vhodné prostředí pro cykloadice lze použít dimethylformamid, tetramethylmočovinu, dimethylacédamid, hexamethylfosfotriamid, nitroaethan a dimethylsulfoxid, přičemž použití dlmethylfermemidu je zvláště výhodné z cenových důvodů i z hlediska zpracování reakční směsi.

Po proběhnutí cykloadičních reakcí se reakční směsi zpracují obvyklými postupy, např.

po neředění reakční směsi vodou nebo zředěnou minerální kyselinou se vyloučené surové produkty izolují odsátím nebo vyjmutím do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou a přečistí se frakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografií na vhodném adsorbentu, obvykle silikagelu.

Použitý katalytický systém pro kondenzace maleinanhydridu s látkou vzorce II a provedení reakce ovlivňuje vznik a zastoupení produktů kondensace. Použití jodidu sodného vede ke vzniku směsi dikarboxylové kyseliny a jejího anhydridu, přičemž prostorové uspořádání substituentů v polohách 2 a ,3 je odlišné (cis-trans), než v případě kondenzace katalysované zinkem, kdy vzniká pouze anhydrid dikarboxylové kyseliny s uspořádáním cis-cis.

Výchozí látka vzorce II je sloučenina známá /viz např. Bream J. M., Schmutz J. :

Helv. Chim. Acta 60, 2872-80 (1977)/.

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladech provedení, které však rozsah vynálezu neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.

Příklad 1

Kyselina 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydranaftalen-2,3-dikarboxylavá a její anhydrid cis (1:2) trans (2:3) farma

K roztoku 1,3 g (3,8 mmol) alfa-(2-bromethylfenyl)feny lmethylbromidu a 2,1 g (21,4 mmol) maleinanhydridu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 4,0 g (25 mmol) jodidu •odného a reakční směs se zahřívá za míchání na olejové lázni (100 °C) po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C se uvolněný jod odstraní ekvivalentním množstvím 0,1 N roztoku hydrosiřičitanu sodného a reakční směs se vyextrahuje chloroformem. Chloroformové podíly se po vysušení bezvodým síranem sodným zahustí do sucha a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií aa použití benzenu jako eluentu. Spojením prvních frakcí a jejich krystalizací se získá anhydrid kyseliny 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylové o t.t. 197 až 199 °C (benzen-aceton), odpovídající cis-trans formě. V dalších frakcích se získá kyselina 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylová se stejným polohovým uspořádáním o t.t. 217 až 219 °C.

Příklad 2

Anhydrid kyseliny 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylové cis(I:2)cis(2:3) forma

K roztoku 1,3 g (3,8 mmol) alfa-(2-brommethylfenyl)fenylmethylbromidu a 1,5 g (13,5 mmol) maleinanhydridu ve 20 ml dimethylformamidu se za míchání při teplotě 10 °C vnese po částech celkem 1,0 g (15 mmol) zinkového prachu v průběhu třech hodin. Po rozložení reakční směsi vodou a okyselení zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:10 obj/obj) na pH 4 byla vyloučené látka vyjmuta do chloroformu a zpracována jako v příkladě 1. Sloupcovou chromatografií (eluent benzen) se získá anhydrid kyseliny 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylové o t.t. 155 až 157 °C (petrolether), což odpovídá cis-cis formě.

Claims (3)

předmEt vynálezu Způsob výroby derivátů 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu obecného vzorce I, 12 12 ve kterém R a R značí skupinu karboxylovou nebo R a R tvoří spolu dohromady seskupení

1 2

CO-O-CO, přičemž substituenty R β R mohou zaujímat navzájem a vůči fenylové skupině různé prostorové polohy, vyznačující se tím, že se kondenzuje látka vzorce II (II), a 2 až 10 molekvivalenty maleinanhydridu v přítomnosti cyklizačních katalysátorů typu jodidu sodného nebo práškového zinku v prostředí dipolárních aprotických rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklisační katalysátor použije 3 až 15 molekvivalentů jodidu sodného, výhodně 7 molekvivalentů, a reakce se provádí v rozmezí teplot od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklisační katalysátor použije práěkový zinek v množství 2 až 4 molekvivalentů a reakce se provádí v teplotním rozmezí od 0 °C do 20 °C.

Severografia, n. p., MOST