CS228919B2

CS228919B2 - Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid

Info

Publication number: CS228919B2
Application number: CS822013A
Authority: CS
Inventors: Thomas Ch Crawford; Vytautas J Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1982-03-23
Publication date: 1984-05-14
Also published as: ZA821902B; GB2095667A; YU62082A; PL235579A1; NO820899L; US4419284A; ES8305767A1; JPS57169486A; PH17749A; KR830009112A; EP0061315A1; PT74620A; ES510654A0; PL239642A1; AR231292A1; ES518969A0; PT74620B; FI820994L; AU8176382A; DK127082A

Description

Vynález se týká způsobu přípravy halogenmethylesterů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu antibíoticky aktivních 6‘-acylaminopenicilanoyloxymethyl esterů

1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

USA' patent č. 4 234 579, popisuje 1,1-dioxid penicilanové kyseliny a jejich estery, které jsou snadno hydrolyzovatelné in vivo, jejich použití jako antibakteriálních činidel a pro zvýšení účinnosti β-laktamových antibiotik proti mnohým bakteriím produkujícím /З-laktamasu. Penicllanová kyselina, její sulfoxidy a určité její estery, které ale nezahrnují halogenmethylestery nebo sulfonyloxymethylestery, jsou nárokovány jako použitelné meziprodukty, které po oxidaci tvoří 1,1-dioxid penicilanové kyseliny.

USA patent č. 4 244 951 popisuje nová antibakteriální činidla vzorce X, kde 1,1-dioxid penicilanové kyseliny je vázán na známé penicilinové antibiotikum přes methylendioxoskupinu

kde R^b je acylová skupina přírodního nebo polosyntetického penicilinu. Sloučenina vzorce X se připravuje například reakcí soli karboxylátu penicilinu, jako je sodná, draselná nebo terciární amoniová sůl s halogenmethylesterem (nebo příbuzným esterem)

1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Jako meziprodukty používané halogenmethylestery se připravují esterifikací 1,1-dioxidu penícilanové kyseliny.

Nizozemská přihláška vynálezu č. 8 00 775 a zveřejněná britská’ přihláška vynálezu č. 2 044 255 popisují sloučeniny vzorce X, které se mohou připravit z meziproduktů vzorce I. Sloučeniny vzorce X a I se připravují stejným způsobem jako je uvedeno v USA patentu č. 4 244 951. Tyto přihlášky také nárokují chlormethyl 6,6-dibг1mpenicilanov1u kyselinu a sloučeniny vzorce

kde Rs je atom vodíku nebo methyl, X- je odstupující skupina, jako je atom halogenu a Re je atom halogenu. Halogenmethylestery 1,1-dioxidu 6-a-chlor- (a 6-a-biOm)penicilanOTé kyseliny se připravují esterifikací odpovídajících 1,1-dioxidů 6-a-halogenpenicilanové kyseliny a jsou v tomto patentu rovněž nárokovány.

Evropská přihláška vynálezu . č. 13 617 popisuje ' postup přípravy 'inhibitorů β-laktamasy vzorce XII a způsob jejich přípravy z meziproduktů vzorce XI

(Xi)

kde R^e je (mezi jiným) atom vodíku nebo atom halogenu, n je 0, 1 nebo 2, Y^a je isokyanoskupina, jestliže Re je atom vodíku a Y^a je arylselenyl, jestliže Re je atom chloru, R^x je atom vodíku nebo skupina chránící karboxylovou skupinu, včetně určitých terciárních ' amoniových solí a určitých reaktivních zbytků tvořících estery jako jsou benzyl, některý substituovaný benzyl, některý terciální alkyl, 2,1^,2^-trii^l^lorethyl, trimethylsilyl nebo trialkylcín estery, reakcí slouče niny vzorce XI s hydridem triarylcínu, hydridem dialkylcínu nebo hydridem trialkylcínu, načež se případně . provede . jeden nebo více z následujících stupňů:

i) převedení sulfidu (n = 0), sulfoxidu (n = 1) nebo sulfonu .(n = 2) na různé tyto skupiny, ii) odstranění případně přítomné skupiny chránící karboxylovou skupinu, iii) převedení volné kyseliny na její farmaceuticky vhodnou sůl.

USA patent č. 3 996 235 popisuje 6-isokyano (C = N —) substituované peniciliny, odpovídající sulfoxidy a jejich ' odpovídající soli karboxylové skupiny a estery, jakož i způsob jejich přípravy z odpovídajících 6-/3to1mylaminopenicílanátů reakcí s fosgenem v přítomnosti akceptoru kyseliny. Produkty se izolují jako směsi 6tα-iиokyano a

6-ti-i1kkaa1ppenicilanátů.

Bartoň a spol., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 2657 (1980), .uvádějí ' použití hydridu pří hydrogenolýze isonitrilů a isothiokyanátů odvozených z aminoglykosidů za vzniku . odpovídajících uhlovodíků.

6-aiok^í^e^r^I^einil^iL^ivévé kyseliny jsou uvedeny v práci Cignarella a spol., Journal of Organic Chemistry, 27,'2668 ' (1962) a v USA patentu č. 3 206 469. Hydrogenolýza 6-halogenpenicílanové kyseliny na penicilan1vou kyselinu je uváděna v britském patentu č. 1 072 108.

Harrison a . spol., Journal. of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) uvádějí a) oxidaci 6,6-dibnmpenicilanové kyseliny s m-chlorperbenzuvou kyselinou ' za vzniku směsi odpovídajících ' ' a·- a /3-ůlfoxidů, b) oxidaci methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny m-chlorperbenzoovóu kyselinou za vzniku 1,1-dioxidu methylesteru

6,6-dibrompenicilvnové kyseliny, c) oxidaci methylesteru 6-α-chlorpenicilan1vé kyseliny m-chl1rper6enzoovou kyselinou za vzniku ' směsi odpovídajících a- _a /з-ulfoxi6ů a d) oxidaci methylesteru 6t6r1mpenicilanové kyseliny m-chlorpeг6enzoov1u kyselinou za vzniku směsi odpovídajících a- a /З-зиИохШй.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123, (1969), uvádí a) přípravu 6,6-dibrom a 6,6-dij16penicílanové kyseliny, b) oxidací 6,6-di6rompenicilan1vé kyseliny jodist^anem sodným za vzniku směsi odpovídajících sulfoxidů, c) hydrogenolýzu methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny za vzniku methylesteru ' 6-.a'-brompenicilanové kyseliny, d) hydrogenolýzu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a jeho methylesteru za vzniku penicilanové kyseliny a odpovídajícího methylesteru a e) hydrogenolýzu směsi methylesteru 6,6-dijodpenicilanové kyseliny a methylesteru 6-a-j.odpenícila228919 nové kyseliny za vzniku čistého methylesteru 6-a-jodpenicllanové kyseliny.

Belgický patent č. 882 028 popisuje způsob přípravy 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a jeho snadno in vivo hydrolyzovatelných esterů oxidací 6-halogenpenicllanátů nebo 6,6--lihalogenpeo^iciianátů za vzniku odpovídajících 1,1-dioxidů a pak dehalogenaci na požadovaný 1,1-dioxid penicilanát.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy halogenmethylesterů 1,1-dioxidu penicllanové kyseliny obecného vzorce I kde

kde X je atom chloru, bromu nebo jodu. Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu cenných antibiotik vzorce X výše. Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné při léčení infekcí způsobených bakteriemi produkujícími /Maktamasu. Zejména cennými sloučeninami vzorce X jsou sloučeniny, kde R^b je 2-amíno-2-fenylacetyl, 2-amino-2- (4-hy'droxyfenyl jacetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Postup podle vynálezu, který vykazuje značné výhody oproti dosavadním způsobům pro přípravu sloučenin vzorce I zahrnuje stupně

1) redukci sloučeniny vzorce Vl

(Vl) kde

X má význam uvedený pro sloučeninu vzorce I, n je 0, 1 nebo 2,

Y a Z jsou oba atomy chloru nebo bromu, nebo Y je atom vodíku a Z je atom chloru nebo bromu, vodíkem a katalyzátorem vzácného kovu, s výhodou palladiovým katalyzátorem za vzniku sloučeniny vzorce V n a X mají výše uvedený význam, načež jestliže n je 0 nebo 1, nechá se sloučenina vzorce V reagovat s oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-chlorperbenzoovou kyselinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Jako redukční činidlo se používá vodík v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu a jako tyto katalyzátory se používají s výhodou nikl, palladium, platina a rhodium. Zejména výhodným katalyzátorem vzácného kovu je palladium. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při tlaku od atmosférického tlaku do 9,8 MPa při teplotě od 0 °'C do 60 stupňů Celsia.

Výhodné teplotní rozmezí pro oxidační stupeň je od —30 °C do 60 °C.

Zejména výhodnými významy pro n je 0 a 2.

1,1-Dioxomezidrodukty obecného vzorce VIC kde

X, Y a Z mají význam uvedený pro sloučeninu vzorce VI, se připravují reakcí sulfidu nebo sulfoxidu obecného vzorce VID

kde m je O nebo 1, s oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-chlorperbenzoovou kyselinu v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při teplotě od —30 °C do 60 °C.

Zejména výhodným významem pro X je atom chloru.

Zejména výhodnými významy pro Y a Z jsou ' oba atomy bromu a jestliže Y je atom vodíku, Z je atom bromu.

Sulfoxidové meziprodukty vzorce V (n = ξ= 1] jsou nové sloučeniny a jsou použitelné při přípravě požadovaných sulfonů vzorce I oxidací. Zejména výhodným sulfoxidovým meziproduktem je 1-oxid chlormethylesteru penicilanové kyseliny.

Z literatury je známo, že výše uvedené sulfoxidy se vyskytují jak v o-, tak v /^--konfiguracích a jejich směsích. V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty všechny formy výše uvedených sulfoxidů.

Vynález se týká přípravy derivátý penicilanové kyseliny vzorce

V derivátech penicilanové kyseliny čára přerušovaná (Ull) znamená, že substituent je na bicyklické jádro připojen pod rovinou. Takový substituent má α-konfiguraci. Opačně, široká nepřerušovaná čára i j znamená, že substituent je na bicyklické jádro vázán nad rovinou. Tato konfigurace znamená j-konfiguraci. Nepřerušovaná vazba ( ------- f znamená, že substituent je na bicyklické jádro vázán buď v «-, nebo /-konfiguraci.

V popisu, velká písmena A, B, nebo C umistěná za římskými číslicemi, označují chemické struktury, vztažené na významy pro n = 0, 1 nebo 2. Tak ve výše uvedených sulfonech vzorce VIC n = 2, odpovídající sulfidy, kde n = 0 jsou označeny jako VIA a odpovídající sulfoxidy, kde n = 1, jsou označeny jako VIB.

Postup podle vynálezu pro přípravu cenných meziproduktů vzorce I je reprezentován následujícím reakčním schématem:

СИ

(Vl) си_ъ ^CH3

COfh?* ('/i '

kde η, X, Y a Z mají význam uvedený výše. Jestliže se výše uvedený postup provádí za použití výchozího materiálu vzorce VIA (n je rovno 0) nebo VIB (n = 1), je pak dvoustupňový, hydrogenolýza je následována oxidací. Avšak, jestliže se používá výchozí materiál vzorce VIC (n = 2), reakce zahrnuje pouze hydrogenolytický stupeň.

Hydrogenolytický stupeň se v každém případě provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácných kovů.

Vhodná metoda pro provedení . hydrogenolytického stupně je míchání nebo třepání roztoku sloučeniny vzorce VI v atmosféře vodíku nebo se vodík smísí s inertním ' ředidlem, jako je dusík nebo argon, v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu. Vhodnými rozpouštědly pro hydrogenolytickou reakci jsou ty sloučeniny, které dostatečně rozpouští výchozí SloučchůTu Vzorce Ví a které se nehydrogenují nebo nehydrógenolyžují. Příklady těchto rozpouštědel zahrnují ethery, jako je diethylethér, tetrahydro·furan, dioxan a 1,2-dímethoxyethan, nízkomolekulární estery, jako je ethylacetát a butylacetát, terciární amidy, jako jé N,N-dimethýlformamid, N,N-dimcthylácetamid, a №měthylpyrrolidon, vódá a jejich Směsí. Dále je často žádoucí pufrovat reakční směs tak, že probíhá v rozmezí pH Od 4 do 9, s výhodou od 6 do 8. Běžně se používají pufry na bázi borátů, hydrogenuhličitanó a fosfátů. Zavádění vodíku do reakční směsi se běžně provádí tak, že reakce probíhá v uzavřené nádobě obs-ahující sloučeninu vzorce VI, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík. Tlak uvnitř reakční nádoby se pohybuje od 0,1 do 9,8 MPa. Výhodné tlakové rozmezí, jestliže atmosféra uvnitř reakční nádoby je v podstatě čistý vodík, se pohybuje od 0,2 do 0,5 MPa. Hýdrogenolýza se provádí při teplotě od 0 °C do 60 °C, s výhodou Od 25 bq do 50 °C. Při použití výhodné teploty a výhodného tlaku hýdrogenolýza obecně probíhá několik hodin, například od 2 hodin do 20 hodin. Jako výhodné katalyzátory na bázi vzácných kovů se při této hydrogěnolýze používají katalyzátory běžně známé pro tyto transformace, například nikl, palladium, platina a rhodium. Zejména výhodné je palladium. Katalyzátor je běžně přítomen v množství od 0,01 do 25 hmot. %, s výhodou od 0,1 do 10 hmot. %, vztaženo na sloučeninu vzorce VI. Často je výhodné nanést katalyzátor na inertní nosič, zejména se S výhodou používá palladium nanesené na uhlí jako inertním nosiči.

Jakmile je hýdrogenolýza v podstatě óplná, izoluje se požadovaný produkt vzorce V nebo I běžnými metodami, například se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a produkt se případně Čistí, je-li to zapotřebí, běžně známými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie.

Jestliže produkt získaný výše popsanými hydrogenolytickými metodami je sulfid nebo sulfoxid, kde n je 0 nebo 1, je nutný další oxidační stupeň, aby se získal požadovaný sulfon vzorce I.

Jako oxidační činidlo se používá manganistan draselný a m-chlorperbenžoová kyselina.

Jestliže se sloučenina vzorce V, jak je definována výše, kde n je 0, oxiduje na odpovídající sloučeninu vzorce I, používá sě manganistan draselný a reakce se běžně provádí tak, že se sloučenina vzorce V nechá reagovat s 0,5 až 10 molárními ekvivalenty a s výhodou s 1 až 4 molárními ekvivalenty manganistanu draselného ve vhodném k reakci inertním systému rozpouštědel. Jestliže sloučeninou vzorce V je sulfoxid, kde n je 1, pak se používá asi jedna polovina celkového množství manganistanu draselného.

Vhodný, k reakci inertní systém rozpouš téděl je takový, který nereaguje asi s výchozími látkami ani s produktem a běžně se používá voda. Případně se používá ještě rozpouštědlo, které je mísitelné š vodou, které však nereaguje s manganistanem draselným, jako je například tetrahydrofuran nebo aceton. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od —30 °C do 60 °C a s výhodou se reakce provádí při teplotě od —10 °C do 10 °C. Při teplotě 0 °C se reakce běžně dokončí během krátké doby, například během dvou hodin. I když se reakce může provádět za neutrálních, bazických nebo kyselých podmínek, je výhodné provádět ji při pH v rozmezí od 4 do 9. Je však důležité vybírat takové podmínky, které brání rozkladu β-laktamového kruhového systému sloučeniny vzorce V nebo I. Skutečně je často výhodné pufrovat pH . reakčního prostředí do oblasti kolem neutrální reakce. Produkt se izoluje běžným způsobem. Jakýkoli přebytek manganistanu se běžně rozkládá použitím hydrogensiřičitanu sodného a jakmile se produkt vyloučí ž roztoku, izoluje se filtrací. Od kysličníku manganičltého sě oddělí extrakcí do organického rozpouštědla a rozpouštědlo se odpaří. Alternativně, jestliže produkt se při konci reakce z roztoku nevyloučí, izoluje se běžným způsobem extrakcí do rozpouštědla.

Jestliže se sloučenina Vzorce V, kde n je 0, oxiduje ná odpovídající sloučeninu vzorce I za použití m-chlorperbenzoové kyseliny, pak se reakce běžně provádí tak, že se sloučenina vzorce V nechá reagovat s 1 až 6 molárními ekvivalenty, s výhodou s 2,2 molárními ekvivalenty oxidačního činidla . v inertním organickém . rozpouštědle. Jak bylo uvedeno výše, je zapotřebí, pouze polovina množství mmhlotnerbenzoové kyseliny, jestliže se použijí odpovídající sulfoXidy vzorce V. Výhodnými organickými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlormethan, a ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran a 1,2-dnnethoxyethan. Reakce se běžně provádí při teplotě od —30 °C do 60 °C, s výhodou Od 15 °C d.0 30 Při asi 25 °C se běžně používá reakční doba 2 až 16 hodin. Produkt se běžně izoluje odpařením rozpouštědla ' ve vakuu. Reakční produkt se může čistit běžnými metodami, jako jsou výše popsané v příkladech.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu antlbakteriálních činidel vzorce X v USA patentu č. 4 244 951 a britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 044 255.

Sloučeniny vzorce X vykazují in vivo antibakteriální účinnost u savců a jejich aktivita se může prokázat standardními technikami popsanými pro penicílinové sloučeniny. Například sloučenina vzorce X se aplikuje myším, u nichž akutní infekce byla vyvolána intrapéгitonéá’ínín naočkováním standardní kultury patogenní bakterie. Važ228919 nost infekce se standardizuje tak, že myš dostane 1 až lOnásobek LDioo (LDioo je minimální naočkovaná dávka, která zahubí 100 % kontrolních myší]. Na konci testu se stanoví aktivita sloučeniny spočtením počtu myší, které přežili infekci bakterií a které také dostaly sloučeninu vzorce X. Sloučeniny vzorce X se mohou aplikovat jak orálně (p. o.], tak podkožně (s. c.].

Aktivita antibakteriálních sloučenin X in vivo ukazuje, že jsou vhodné pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí a to při orální nebo parenterální aplikaci. Sloučeniny jsou použitelné při kontrole infekcí vyvolaných citlivými bakteriemi u lidí. Obecně substituent R^b stanovuje, zda je bakterie citlivá na uvedenou · sloučeninu vzorce X. Sloučenina vzorce X se štěpí na odpovídající sloučeninu vzorce IX (nebo její sůl] a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny (VIII] po aplikaci savci, a to jak orální tak parenterální cestou.

(Vil l)

1,1-Dioxid penicilanové kyseliny pak funguje jak inhibitor /Maktamasy a zvyšuje antibakteriální účinek sloučenin vzorce XI (nebo jejich solí]. Například jestliže R^b je 2-fenylacetyl nebo 2-fenoxyacetyl, · sloučeniny jsou použitelné pro kontrolu infekcí způsobených citlivými kmeny Staphylococcus aureus, jestliže R^b je D-2-amino-2-fenylacetyl, D-2-amino-2 -(4-hy d roxy fe ny 1 ] acetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2- (2-thieny 1 ] acetyl, 2-karboxy-2- (3-thienyl ] acetyl, nebo 2- (4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetyl, jsou sloučeniny použitelné pro kontrolu infekcí způsobených citlivými kmeny Escherichia coli.

Při stanovení zda určitý kmen Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli je citlivý na určité sloučeniny vzorce X se používá in vivo test popsaný výše. Alternativně se měří minimální inhibiční koncentrace (MIC] směsi 1 : 1 sloučeniny vzorce IX (nebo její soli] a sloučeniny vzorce VIII (nebo její soli]. Minimální inhibiční koncentrace se měří postupem doporučeným v práci International Collaborative Study on Antibiotik Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64 — 68 /1971/], která používá vnitromozkovou infúzi (BHI] na agar a zařízení pro opakované očkování. Zkumavky se ponechají růst přes noc a zředí se lOOnásobkem pro použití jako standardní očko (20 000 až 10 000 buněk v asi 0,002 ml a umístí se na agarový povrch; 20 mililitrů BHI agar/miska]. Použije se dvanáct dvounásobných zředění testované sloučeniny, přičem původní koncentrace tesované sloučeniny je 200 ^g/ml. Při vyhodnocování desek po 18 hodinách při 37 °C se jednotlivá kolonie neberou v úvahu. Nejnižší koncentrace sloučeniny schopné produkovat úplnou inhibici růstu rozeznatelnou pouhým okem se bere jako citlivost (MIC] testovaného organismu.

Při použití antibakteriální sloučeniny vzorce X nebo její soli u savců, zejména u lidí se sloučenina může aplikovat samostatně nebo se může mísit s jinými antibioticky účinnými sloučeninami a/nebo farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Nosič nebo ředidlo se vybírá na podkladě uvažovaného způsobu použití. Například · jestliže se uvažuje orální způsob použití, antibakteriální sloučenina X se může použít ve formě tablet, kapslí, oplatek, prášků, sirupů, nálevů, vodných roztoků a suspenzí apod.., postupem podle standardní farmaceutické praxe. Vzájemný poměr aktivní složky k nosiči přirozeně závisí na chemickém původu, rozpustnosti a stabilitě aktivní složky, stejně tak jako na dávce. V případě tablet nro orální použití se jako nosič běžně používá laktóza, citrát sodný a soli kyseliny fosforečné. V tabletách se také běžně používají různá desintegrační činidla, jako je škrob, mazadla, jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pro orální aplikace ve formě kapslí jsou použitelnými ředidly laktóza a vysokomolekulární polyethylenglykoly, například polyethylenglykoly s molekulární hmotností od 2000 do 4000. Jestliže se vodné suspenze požadují pro orální aplikace, pak se aktivní složka mísí s emulgačními a suspenzními činidly. Případně se také mohou přidávat určitá sladidla a/nebo chuťová činidla. Pro parenterální aplikaci, která zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, podkožní a intravenózní aplikace, se používají sterilní roztoky aktivní složky a pH roztoků se vhodně upraví a pufrují. Pro intravenózní použití se celková koncentrace roztoku kontroluje a upraví tak, aby byla isotonická.

Antibakteriální sloučeniny vzorce X a jejich farmaceuticky vhodné soli se používají u lidí · a denní používané dávky se podstatně neliší od ostatních klinicky používaných penicilinových antibiotik. Ošetřující lékař stanoví příslušnou dávku pro individuální osoby, která se může lišit podle věku, hmotnosti a citlivosti jednotlivých pacientů, ja228913 kož i podle původu a vážnosti pacientových příznaků. Sloučeniny X se běžně používají orálně v dávkách v rozmezí od 20 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den a při parenterální aplikaci se dávky pohybují od asi 10 do 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den, obvykle v rozdělených dávkách. V některých případech se mohou používat dávky, které jsou mimo rozsah tohoto rozmezí.

Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro další objasnění. Infračervená spektra (IR) byla měřena v čisté formě, nebo v tabletách s bromidem draselným a diagnostické pásy jsou uvedeny v cm^_1. Nukleárně magnetická rezonanční spektra (NMR) byla měřena při 60 MHz v roztocích deuterovaného chloroformu (CDC13), vodě (D2O) a deuterovaného acetonu (CD3COCD3) a polohy píků jsou uvedeny v ppm směrem dolů od tetramethylsilanu. Jsou použity následující zkratky pro vzhled píků.

s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kvartet, m — multiplet a dd — dvojitý dublet.

Příklad 1

Chlormethyl 6,6-clibroriiperncilanát

6,6-dibroinpemcilanová kyselina (8,0 g, 22 mol) se míchá s 75 ml methylenchloridu a přidá se 35 ml vody. Přidáním tetrabutylamonium hydroxidu se upraví pH na 8. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se odpaří ve vakuu k suchu a získá se tetrabutylamornová sůl 6,6-dibrompenicilanové kyseliny 14,2 g ve formě světle hnědého oleje. K tomuto oleji se přidá 40 ml chlorjodmethanu a vzniklá směs se míchá 3 hodiny pří teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a čistí se chromatografií na 300 g silikagelu elucí 95:5 (objemově) toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující méně polární látku se spojí a odpařením se získá 5,4 g (59 °/o) požadovaného produktu t. t. 105 až 106 °C

XH-NMR (CDCI3) ppm (delta):

1,6 (s, 3H),

1,75 (s, 3H),

4,62 (s, 1H),

5,8 (dd, 2H),

5,82 (s, 1H).

Jestliže se výše uvedený postup opakuje s tou výjimkou, že místo chlorjodmethanu se použije ekvimolární množství bromjodmethanu, dijodmethanu, di(methylsulfonyc loxy) methanu, di (isobutylsulfonyloxy) methanu, di(nchexy lsulf onyloxy) methanu, dl(beczecsulfonyloxy)methanu nebo sloučeniny vzorce (R^?CgH4SO2O)2CH2, kde R2 je 4-C1,

2- Br, 4-1, 3-NO2, 4-CH3, 3-(CH5)2CH, 4-CH3O,

3- C2H5O nebo 4-n-C3H7O, získají se:

brommethyl 6,6-dibrompenicilanát, jodmethyl 6,6-dibrompenicilanát, methylsulfonyloxymethyl 6,6-dibrompenicilanát, isobutylsulfonyloxymethyl 6,6-dibrompenicilanát, nchexylsulfonyloxymethyl 6,6-dibrompenicilanát, benzensulfonyloxymethyl 6,6-dibrompenicilanát, a

R^^F-sulfonnloxymethyl 6,6-dibrompenicilanát, kde R2 má význam uvedený výše pro di (substituované fenylsulf onyloxy) methanové reakční činidlo.

P říklad 1A

Jodmethyl

K 25 ml acetonu se přidá 4,15 g (10,2 milimolu) chlormethyl 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a 7,5 g (50 mmolj jodidu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpařením acetonu se získá -temný odparek. Odparek se rozpustí v 150 ml ethylacetátu, promyje se vodou (3 X 25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který - se čistí chromatografií na 100 g silikagelu elucí směsí 1 : 1 (objemově) ethylacetátu a hexanu. Jímají se 30ml frakce. Produkt se eluuje ve frakcích 4 až 6, které se spojí a odpařením se získá 5,95 gramu bezbarvého oleje, který stáním krystaluje, t. t. 67 až 68 °C.

Hí-NMR (CDCls) ppm (delta);

1,55 (s, 3H),

1,65 (s, 3H),

4,54 (s, 1H),

5,8 (s, 1H),

5,98 (s, 2H).

Příklad 2

1,1-ximxid ' chlormethyl 6,6-dibгompemcliac nátu

Roztok 7,1 g (17,4 minol) chlormethyl 6,6cdibrompemcilacátu v 75 ml ethylacetátu se ochladí na 0 °C a přidá se 7,3 g (36 mmol) na-cblorpcrbenzoové kyseliny. Směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při 0 °C, zředí se na 150 ml ethylacetátem a při 0 °C se přidá 50 ml vody. Pro rozložení přebytku perkyseliny se přidá dostatečné množství hydrogensiřičitanu sodného, směs se upraví na pH 2 až pH 7,5 přidáním hydrogen228919 uhličitanu sodného, organická fáze . se oddělí, promyje 50 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Promyté extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zahustí ve vakuu k suchu a odparek se čistí chromatografií na 300 g silikagelu elucí směsí 9 : 1 (objemově) toluenu a hexanu a získá se 5,0 gramu (65 %) požadovaného dioxidu ve formě krystalické pevné látky, t. t. 95 až 96 ° Celsia.

iH-NMR (CDC13) ppm (delta):

1,5 (s, 3H),

1.7 (s, 3H),

4,58 (s, 1H), 5,04 (s, 1H),

5.8 (dd, 2H).

Pro: C9HioNO5SBržCl vypočteno:

24,59 % C, 2,29 % H, 3,18 «/o N;

nalezeno:

24,63 % C, 2,49 % H, 3,31 % N.

Druhá polárnější složka izolovaná z chromatografií na koloně, 0,8 g, byla identifikována jako směs 9:1 a- a /i-sulfoxidů chlormethyl 6,6-dibrompenicilanátu. Identifikace byla provedena 1H-NMR.

Příklad 2A

1,1-dďoxid jodmethyl 6,6dibrompcnicilanátu

Metoda 1

K 40 ml acetonu se přidá 0,25 g (0,5 milimolu) jodmethyl 6,6-dibrompen'cilanátu a směs se míchá až do úplného rozpuštění, přidá se 10 ml vody a pak se přidáním koncentrované kyseliny fosforečné upraví směs na pH 4,0. Pak se přidá 158 mg (1 mmol) práškovaného manganistanu draselného a směs se míchá 1,25 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se ' ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml) a vzniklá směs se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 2,0. Přidáním hydrogensiřičitanu sodného se rozloží přebytek oxidačního činidla (pH 2,9). Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (3 X 25 ml). Po vysušení bezvodým síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá 0,29 g bezbarvého oleje. Olej se čistí chromatografií na 25 gramů silikagelu elucí směsí 1: 1 ethylacetátu a hexanu. Jímají se 15 ml frakce. Frakce 4 a 5 se spojí a odpařením ve vakuu se získá 0,27 g (100 %) bezbarvého oleje, který stáním krystaluje, t. t. 71 až 73 °C.

1H-NMR (CDCls) ppm (delta):

1,5 (s, 3H),

1,62 (s, 3H),

4,49 (s, 1H),

5,02 (s, 1H),

5,98 (dd , 2H).

Použitím ekvivalentního množství manganistanu sodného nebo manganistanu vápenatého místo manganistanu draselného ve výše uvedeném postupu se získá stejným způsobem stejný produkt.

Pokusy přípravy 1,1-dioxidu jodmethyl 6,6-dibrompenicilanátu z chlormethylesteru připraveného v příkladu 2 reakcí S jodidem sodným v acetonu postupem podle příkladů 1A se získal 1,1-dioxid jodmethyl b-a-brompenicilanátu, iH-NMR (CDC13) ppm (delta):

1,55 (s, 3H),

1,70 (s, 3H),

4,43 (s, 1H),

5,2 (d, 1H),

5,75 (d, 1H),

6,0 (dd, 2HJ.

Příklad 3

Chlormethyl penlcilanát

Směs 1,3 g (3,2 mmol) chlormethyl 6,6-dibrompenicilanátu, 25 ml ethylacetátu, 25 mililitrů 1N hydrogenuhličitanu sodného a 1,3 g 10 % palladia na uhlí se hydrogenuje za intenzivního třepání za tlaku 0,35 MPa. Po dvaceti minutách byla spotřeba vodíku 28 KPa. Katalyzátor se filtruje přes diatomickou hlinku, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 X 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní vé vakuu a získá se 418 mg žlutého oleje. Olej se chromatografuje na koloně silikagelu (5 g) elucí směsí ethylacetátu a hexanu 1 : 1 (obj/ /obj). Spojené frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu a získá se 174 mg sloučeniny uvedené v nadpise ve formě oleje. Hmotové spektrum m/e 249 (molekulární ion).

Příklad 4

1,1-dďoxid jod.methyl(6j:3bгompenicilanátu

Roztok 0,12 g (0,33 mmol) 1,1-dioxidu chlormethyl 6/S3brompeniciianátu a 0,25 g (1,66 mmol) jodidu sodného v 5 ml acetonu se míchá 30 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá světle žlutá suspenze se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme v 50 ml ethylacetátu, promyjé pečlivě 2 X 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku a získá sč sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky. Výtěžek 0,14 g.

Ή-NMR (CDCI3) ppm (delta):

1,45 (s, 3H),

1.65 (s, 3H),

4,5 (s, 1H),

4,83 (d, 1H),

5,42 (d, 1H),

6,0 (dd, 2H).

Příklad 5

1,1-dioxid 6a-brompenicilanové kyseliny

K míchané směsi 560 ml vody, 300 ml dichlormethanu a 56,0 g 6a-brompenicilanové kyseliny se přidává 4 N roztok hydroxidu sodného až se dosáhne stabilní pH 7,2. To vyžaduje 55 ml hydroxidu sodného. Směs se míchá při pH 7,2 10 minut, načež se odfiltruje. Fáze se oddělí a organická fáze se vyleje. Vodná fáze se pak rychle naleje za míchání do oxidační směsi, která se připraví následujícím způsobem.

V 3 litrové baňce se smísí 63,2 g manganistanu draselného, 1000 ml vody a 48,0 g kyseliny octové. Směs se míchá 15 minut při 20 °C a pak se ochladí na 0 °C.

Roztok 6a-brompenicilanové kyseliny se pak přidá k oxidační směsi chlazené v lázni na —15 °C. Vnitřní teplota vystoupí na 15 °C a pak poklesne na 5 °C během 20 minut. Po této době se za míchání přidá 30,0 gramů kyselého siřičitanu sodného a reakční směs se míchá 10 minut při 10 °C. Po dalších 15 minutách se směs filtruje, pH filtrátu se sníží na 1,2 přidáním 170 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje chloroformem a pak ethylacetátem. Jak chloroformové, tak ethylacetátové extrakty se vysuší síranem horečnatým, načež se odpaří ve vakuu. Chloroformový roztok poskytuje ' 10,0 g (16% výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpisu. Ethylacetátový roztok poskytl 57 g oleje, který se přeleje hexanem a získá se bílá pevná látka. Filtrací se získá 41,5 g (66% výtěžek) . sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 134 °C (rozklad).

Pro:

CfíHioBrNOsS vypočteno:

30,78 % C, 3,23 % H, 25,60 % Br,

4,49 % N, 10,27 % S;

nalezeno:

31,05 % C, 3,24 % H, 25,54 % Br,

4.66 % N, 10,21 % S.

Oxidací 6a'-chlorpenicilanové kyseliny a 6a-jodpenicilanové kyseliny manganistanem draselným postupem podle výše uvedeného postupu se získá 1,1-dioxid 6a-chlorpenicilanové kyseliny a 1,1-dioxid 6a-jodpenicilanové kyseliny.

Příklad 6

1,1-dioxid 6p--hlorpenicilanové kyseliny

Ze 185 mg manganistanu draselného 0,063 mililitru 85 % kyseliny fosforečné a 5 ml vody se připraví oxidační roztok. Tento oxidační roztok se přikapává k roztoku 150 mg sodné soli 6,6-chlorpenicil.anové kyseliny v 5 ml vody. Přikapávání se provádí při teplotě 0 až 5 °C až zůstane zachováno fialové zbarvení manganistanu draselného. Vyžaduje to přibližně jednu polovinu oxidačního roztoku. Fialové zbarvení manganistanu draselného se odstraní přidáním kyselého siřičitanu sodného a reakční směs se filtruje. K filtrátu se ' přidá ethylacetát a pH se upraví na 1,8. Fáze se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší a odpařením ve vakuu se získá 118 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum (v CD5COCD3) vykazuje pásy při

5,82 (d, 1H),

5,24 (d, 1H),

4,53 (s, 1H),

1,62 (s, 3H) a

1,50 (s, 3H) ppm.

Výše uvedený produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se stejný objem vody.

Přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na 6,8, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se lyofilizuje. Získá se tak sodná sůl sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 7

1,1-dioxid 6/-brompenicilanové kyseliny

K roztoku 255 mg sodné soli 6/-brΌmp6nicilanové kyseliny v 5 ml vody se při 0 až 5 °C přidává roztok připravený z 140 mg manganistanu draselného, 0,11 ml 85% kyseliny fosforečné a 5 ml vody při teplotě 0 až 5 °C. Během přidávání se pH udržuje mezi 6,0 a 6,4. Reakční směs se míchá při pH 6,3 15 minut a pak se fialový roztok převrství ethylacetátem. Hodnota pH se upraví na 1,7 a přidá se 330 mg kyselého siřičitanu sodného. Po 5 minutách se fáze oddělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se tak 216 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalků.

NMR spektrum (D2O) vykazuje pásy při

5,78 (d, 1H),

J = 4Hz),

5,25 (d, 1H, J = 4Hz),

4,20 (s, 1H),

1,65 (s, ЗН) a

1,46 (s, 3H) ppm.

Příklad 8

1,1-dioxid chlormethylpenicilanátu

A.

Směs 1,1 g [2,5 mmol) 1,1-dioxidu chlormethyl 6,6-dibrompenicilanátu se smísí s 25 ml ethylacetátu a 25 ml 5 % (hmot/obj.) kyselého uhličitanu sodného a přidá se 1,1 gramu katalyzátoru, 10 % palladia na uhlí. Vzniklá směs se hydrogenuje za míchání při tlaku 0,34 MPa až se spotřebuje vypočtené množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 263 mg (37,5 °/o) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutohnědé pevné látky.

iH-NMR (CDCh) ppm (delta):

1.5 (s, 3H),

1,7 (s, 3H),

3,55 (d, 2H),

4.5 (s, 1H),

4.7 (t, 1H),

5.7 [d, 1H) a

6,0 (d, 2H).

Jestliže se palladiový katalyzátor použitý výše nahradí za stejné množství niklového, platinového nebo rhodiového katalyzátoru, získají se stejné výsledky.

B.

Alternativně se dehalogenace provádí tak, že se výše uvedený výchozí materiál uvede ve styk s hydridem cínu, postupem popsaným níže.

К míchanému roztoku 439 mg (1 mmol)

1,1-dioxídu chlormethyl 6,6-dibrompenicilanátu v 50 ml benzenu se přidá 720 mg (2,5 milimolu) hydridu tri-n-butylcínu a asi 10 miligramů azobisisobutyronitrilu. Vzniklá směs se ochladí na 5 °C a za míchání při 0 až 10 °C se ozařuje ultrafialovým světlem dvě hodiny. Směs se naleje do 100 ml studeného 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného a míchá se 30 minut. Přidá se ethylacetát, vodná fáze se upraví na pH 7,0, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Případné čištění se provádí chromatografií na silikagelu.

Claims

PREDMET vynalezu

1. Způsob přípravy halogenmethylesterů

1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného kde kde

X má význam uvedený výše, n je 0, 1 nebo 2, každý ze substituentů Y a Z je atom chloru nebo bromu nebo

Y je atom vodíku a Z je atom chloru, nebo bromu, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu, v přítomnosti rozpouštědla inertního za reakčních podmínek, při teplotě 0 až 60 °C a tlaku od 0,1 do 10 MPa, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

X je atom chloru, bromu nebo jodu, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VI (Vl) kde n а X mají význam uvedený výše, načež jestliže n je O nebo 1, oxiduje se sloučenina vzorce V oxidačním činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-chlorperbenzoovou kyselinu v rozpouštědle inertním za reakčních podmí nek a při teplotě —30 až 60 °C za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu- 1, vyznačený tím, že se jako katalyzátor ze vzácného kovu použije palladiový katalyzátor.