CS228513B2 - Method for the production of pentapeptide - Google Patents
Method for the production of pentapeptide Download PDFInfo
- Publication number
- CS228513B2 CS228513B2 CS815449A CS544981A CS228513B2 CS 228513 B2 CS228513 B2 CS 228513B2 CS 815449 A CS815449 A CS 815449A CS 544981 A CS544981 A CS 544981A CS 228513 B2 CS228513 B2 CS 228513B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- radical
- ala
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 228513 (Π) (B2) (22) Přihlášeno 16 07 81 (51) Int. Cl.» C 07 C 103/52//A 61 K 37/02 (21) (PV 5449-81) iCTRV (32) (31) (33) Právo přednosti od 17 07 80 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY (5483/80) a od 26 11 80 (8752/80) Švýcarsko (40) Zveřejněno 15 09 83 (45) Vydáno 15 08 86 A OBJEVY (72)
Autor vynálezu CARDINAUX FRANCOIS dr„ HUGUENIN RENÉ dr., REINACH,PLESS JANOŠ dr., BASILEJ (Švýcarsko) (73)
Majiteil patentu SANDOZ A. G., BASILEJ (Švýcarsko) (54) Způsob výroby pentapeptidů 1
Vynález se týká způsobu výroby penta-peptidů obecného vzorce I,
A-B-Gly—D-E (i) ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce II,
kde Z1 představuje atom vodíku, methylovouskupinu nebo amidinoskupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rz zname-ná atom vodíku nebo
Ri a Rz společně tvoří ethylenový můs- tek, a R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxy- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 3, 4 nebo 5, 1 B představuje zbytek (D)-isomeru přírod-ní a-aminokyseliny, D znamená zbytek obecného vzorce III,Z2 R4 CHz
I I -N-CH-CO— (in) v němž R4 znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z2 představuje fenylovou skupinu, popří-padě mono- nebo disubstituovanou haloge-nem, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, a E představuje zbytek obecného vzorce IV,
Rs Re
I I
—N—CH—CHzOH (IV) v němž
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R6 představuje atom vodíku, substituent 228513 odpovídající zbytku navázanému na a-uhlíkpřírodní «-aminokyseliny, zbytek vzorce
— (CHzjm—CHzOH kde m je číslo o hodnotě 1 až 6, nebo zby-tek vzorce (CH2jn—CH2-S(O)p-R7 kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku a nap nezávisle na sobě představují vždyčíslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 s tím, že má-lin hodnotu lap hodnotu 0, pak R7 nezna-mená methylovou skupinu, kde zbytky A a Dmají (Lj-konfiguraci, zbytek E má (Dj- ne-bo (L)-konfiguraci a zbytek B má (Dj-kon-figuraci s tím omezením, že znamená-li Z1atom vodíku nebo methylovou skupinu, pakRí představuje alkylovou skupinu se 3 až 4atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologickyhydrolyzovatelných, fyziologicky přijatel-ných esterů a solí a komplexů těchto penta-peptidů a esterů. Při popisování polypeptidů podle vynále-zu jako pentapeptidů je třeba mít na zřete-li, že zbytek aminoalkoholu ve významusymbolu E se považuje za derivát aminoky-seliny. Výrazem „amidinoskupina“ se míní sku-pina vzorce NHz—C—.
II
NH
Pokud Z1 znamená amidinoskupinu, pak R4představuje atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Pokud Z1znamená atom vodíku nebo methylovou sku-pinu, pak R4 představuje alkylovou skupinuse 3 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vy-nálezu, v nichž Z1 znamená atom vodíku ne-bo methylovou skupinu, náležejí do třídysloučenin popsaných v DOS č. 2 702 711 av ekvivalentním GB patentu č. 1 578 873.Všechny sloučeniny vyráběné způsobem po-dle vynálezu jsou nové.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují slou-čeniny vyráběné způsobem podle vynálezuvýhodné biologické vlastnosti, zejména pakinhibiční účinnost na sekreci luteinisačníhohormonu, a lze je použít jako farmaceutic-ky účinné látky.
Zbytek ve významu symbolu E může mítbuď (Lj- nebo (Dj-konfiguraci. V textu to-hoto vynálezu i v definici předmětu vyná-lezu se výrazy „zbytek (Lj-^-aminoalkoho-lu“ a „zbytek (D ]-/3-aminoalkoholu“ mínítakové zbytky, v nichž relativní konfigura-ce odpovídá konfiguraci zbytků odpovídají-cí (Lj-a-aminokyseliny, resp. (Dj-a-amino-kyseliny [přičemž karboxylová skupina vtomto zbytku (Lj- nebo (Dj-aminokyseliny je v každém z těchto případů nahrazena se-skupením —CH2OH]. Je třeba mít na zřete-li, že tyto zbytky mohou na atomu dusíkuv (3-poloze nést alkylový substituent s 1 až4 atomy uhlíku. V pentapeptidech obecného vzorce I jsouvýhodné následující významy jednotlivýchobecných symbolů nebo jejich kombinace: 1. Oba symboly Ri a R2 znamenají atomyvodíku, 2. R3 představuje hydroxyskupinu. Nejvý-hodněji pak R3 zaujímá polohu 4 a zname-ná zejména 4-hydroxyskupinu, 3. B představuje zbytek (Dj-isomeru pří-rodní nearomatické α-aminokyseliny. Nej-výhodněji pak B představuje zbytek -(D)——Ala—, 4. R4 představuje alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, například skupinu me-thylovou. Pokud R4 znamená alkylovou sku-pinu se 3 až 4 atomy uhlíku (a to jak v pří-padě, představuje-li Z1 atom vodíku nebomethylovou skupinu, tak v případě, před-stavuje-li Z1 amidinoskupinu), je touto sku-pinou s výhodou n-propylová, isopropylovánebo n-butylová skupina, zejména skupinan-propylová, 5. Z2 představuje s výhodou fenylovouskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituo-vanou jedním nebo dvěma zbytky ze sku-piny zahrnující fluor, chlor a nitroskupinu,zejména fluorem. Znamená-li Z2 substituo-vanou fenylovou skupinu, představuje s vý-hodou monosubstituovanou fenylovou sku-pinu, zejména m- nebo p-substituovanou fe-nylovou skupinu. Nejvýhodněji znamená Z2fenylovou nebo m- či p-fluorfenylovou sku-pinu, zvláště pak fenylovou nebo p-fluorfe-nylovou skupinu, 6.1. Rs představuje s výhodou atom vodíku, 6.2. Jako substituent navázaný na a-uhlíkpřírodní «-aminokyseliny, představuje Re svýhodou skupinu vzorce CH3—S—CH2-CH2—, HO—CH2—, CH3—CH(OH)— neboH2NCO—CH2—CH2—, 6.3. Pokud R6 má jiný význam, než jak jeuvedeno v odstavci 6.2., představuje s vý-hodou zbytek vzorce CH3—SO—CH2— CH2— nebo CH3—SO2—CH2—CH2—, 6.4. Nejvýhodněji znamená R6 zbytek vzor-ce CH3—SO—CHz— CH2— a 228S13 6.,5. Zbytek E, včetně výhodných zbytkůve významu symbolu E, definovaných výšev odstavcích 6.1. až 6.4., má s výhodou (L)--konfiguracl (jak je definováno výše). Nej-výhodněji pak E představuje zbytek -Met(O)--ol, tj. zbytek (L)-methioninol-sulf oxidu.
Hydroxyskupiny v pentapeptidech obec-ného vzorce I, zejména pak hydroxyskupi-na terminálního zbytku jš-aminoalkoholu vevýznamu symbolu E, mohou být esterifiko-vány za vzniku odpovídajících fyziologickyhydrolyzovatelných, fyziologicky přijatel-ných esterů, tj. esterů, které hydrolýzou po-skytují fyziologicky přijatelnou kyselinu.
Mezi vhodné estery náležejí napříkladestery s mono- a dikarboxylovými kyselina-mi, zejména estery s karboxylovými kyseli-nami obsahujícími 2 až 5 atomů uhlíku, ja-ko acetáty, jakož i s aromatickými karbo-xylovými kyselinami, jako benzoáty.
Pentapeptidy obecného vzorce I a jejichestery mohou být ve formě adičních solí skyselinami nebo ve formě komplexů. Adičnísoli s kyselinami mohou být vytvořeny na-příklad s organickými kyselinami, polymer-ními kyselinami a anorganickými kyselina-mi. Mezi tyto adiční soli s kyselinami nále-žejí například hydrochloridy a acetáty. Vý-razem „komplexy“ se míní sloučeniny zná-mého typu, připravené z pentapeptidů obec-ného vzorce I a jejich esterů adicí anorga-nických sloučenin, například anorganickýchsolí nebo hydroxidů, jako solí vápníku, hoř-číku, hliníku, kobaltu a zejména zinku, ne-bo adicí polymerních organických látek.
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezutvoří pentapeptidy obecného vzorce I, vekterém Z1 znamená amidinoskupinu, B představuje zbytek — (D)—Ala—, Z2 znamená fenylovou skupinu, popřípaděmono- nebo disubstituovanou halogenem,nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4atomy uhlíku a
Ri, Rz, R3, Rí a E mají význam jako v obec-ném vzorci I, a jejich adiční soli s kyseli-nami a komplexy.
Druhou skupinu sloučenin podle vynále-zu tvoří pentapeptidy obecného vzorce I, vekterém Z1 znamená atom vodíku nebo methylo-vou skupinu,
Ri a Rz buď představují atomy vodíku ne-bo společně tvoří ethylenový můstek, R3 znamená hydroxylovou skupinu v po-loze 4, B představuje zbytek — (D)—Ala—, R4 znamená alkylovou skupinu se 3 až 4atomy uhlíku (zejména skupinu n-propylo-vou, n-butylovou a isobutylovou), Z2 představuje fenylovou skupinu, popří- padě mono- nebo disubstituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze sku- piny zahrnující atomy halogenů, nitrosku- pinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí- ku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku, a E znamená zbytek —Met(O)—ol,a jejich adiční soli s kyselinami a komplexy. Předmětem vynálezu je způsob výrobyshora popsaných sloučenin. Tyto sloučeni-ny je možno připravit tak, že se odstraníalespoň jedna chránící skupina z pentapep-tidu nebo jeho esteru v chráněné formě, sřetězcem odpovídajícím obecnému vzorci I,a takto vzniklý pentapeptid nebo jeho esterse izoluje ve volné formě nebo ve forměadiční soli s kyselinou nebo komplexu.
Shora popsanou reakci je možno prová-dět analogicky jako postup uvedený níže vpříkladu provedení. Pokud není zvlášť po-psána příprava výchozích látek, jsou tytosloučeniny buď známé nebo je lze vyrobita vyčistit o sobě známými metodami.
Pentapeptidy a estery podle vynálezu, ja-kož i jejich fyziologicky přijatelné adičnísoli s kyselinami a komplexy vykazují cen-né farmakologické vlastnosti, jak vyplýváz testů na zvířatech. Tyto sloučeniny zejmé-na inhibují sekreci luteinisačního hormonua mají depresivní účinnost na centrální ner-vový systém, o čemž svědčí například ná-sledující testy. 1. Inhibiční účinnost na sekreci luteinisač-ního hormonu; inhibice ovulace u krys
Dospělé samice krys o hmotnosti 200 až250 g, s pravidelným čtyřdenním estrálnímcyklem, se udržují ve standardních podmín-kách (14 hodin světla denně v době od04,00 do 18,00 h, teplota 24 °C a 55 až 60%relativní vlhkost), přičemž se nijak neome-zují v příjmu potravy a vody. Testovanásloučenina se aplikuje subkutánně ve fázipreestru, přičemž testované dávky se apli-kují jednou ve 13.00 h a pak znovu v 16.00hodin. Za 20 hodin po první dávce se krysyusmrtí, jejich vejcovody se vyjmou a za po-užití mikroskopu se zjistí celkový počet va-jíček v obou vejcovodech. Vyhodnocováníse provádí tak, že se na inhibici ovulacesoudí pouze v tom případě, že nelze zjistitpřítomnost žádného vajíčka. Každá dávkase zkouší na pěti krysách. 2. Depresivní účinnost na centrální nervo-vou soustavu
Tento test se provádí sledováním změn vespontánním chování myší a krys v souladus principy popsanými J. H. Nodidem a spol.v „Animal and Clinical PharmacologicalTechniques in Drug Evaluation“, Chicago,1964 a v „Psychopharmacologia“, 13, 222 až257 (Berlín, 1968).
Shora popsané pentapeptidy, estery, solia komplexy se v souladu s tím mohou po-užívat a) k léčbě pacientů s poruchami, jejichž 228513 etiologie souvisí nebo je modulována sekre-cí luteinisačního hormonu, nebo jejichžetiologie zahrnuje fyziologickou regulacisekrece luteinisačního hormonu, napříkladpři léčbě hypertrofie prostaty nebo při léč-bě menopausálního syndromu, zejména post--menopausálních návalů horka, například vsouladu se studiemi, které popsali Tataryna spol. („Thermo-regulatory mechanismsand their Therapeutic Implications“, 4. me-zinárodní symposium o farmakologii ther-moregulace, Oxford, 1979; publ. Karger, Ba-silej 1980, str. 202 až 207) a Casper a spol.[„Science“, 205, str. 823 — 825 (1979)], a b) jako psychofarmaceutika, napříkladpři léčbě psychotických stavů.
Pro obě tato použití a) a b) se doporu-čovaná dávka pohybuje v rozmezí od 0,1do 10 mg pentapeptidu nebo jeho esteru,přičemž tato celková dávka se podává vněkolika dílčích dávkách dvakrát až čtyři-krát denně v jednotkové dávkovači formě,nebo v protrahované formě. Vhodné jednot-kové dávkovači formy, například k orální-mu podání, tedy obsahují od 0,025 do 5,0 mgpentapeptidu nebo esteru uvedeného výše,nebo ekvivalentní množství farmaceutickyupotřebitelné soli nebo komplexu, spolu spevným či kapalným farmaceutickým ředid-lem nebo nosičem. Tyto prostředky mohoumít například formu roztoků nebo tablet.
Vynález dále popisuje 1. způsob inhibování sekrece luteinisač-ního hormonu, zejména způsob léčby hy-pertrofie prostaty nebo menopausálníhosyndromu, zejména post-menopausálních ná-valů horka, jakož i způsob léčby psychotic-kých poruch u pacientů potřebujících ta-kovouto léčbu, který spočívá v tom, že sezmíněnému pacientovi podá účinné množ-ství pentapeptidu obecného vzorce I nebojeho fyziologicky hydrolyzovatelného, fy-ziologicky přijatelného esteru, nebo fyzio-logicky přijatelné adiční soli s kyselinounebo komplexu takovéhoto pentapeptidu ne-bo esteru, jakož i 2. pentapeptidy, estery, adiční soli s ky-selinami a komplexy uvedené výše v od-stavci 1. jako farmaceutika, tj. pro použitípři léčbě člověka nebo zvířete, zejména propoužití způsobem uvedeným výše v odstav-ci 1. a 3. farmaceutické prostředky obsahujícípentapeptidy, estery, adiční soli s kyselina-mi nebo komplexy, uvedené výše v odstav-ci 1., jako účinné látky. V popisné části, v příkladové části i v de- finici předmětu vynálezu se používají ná- sledující obvyklé zkratky:
Met-ol = = zbytek (L)-methioninolu, vzorceCH3SCH3CH2CH(CH2OH)NH—,
Met(O)-ol = = zbytek (L)-methioninolsulfoxidu vzorceCH3—S (O) —CH2CH2CH (CHzOH) —NH—,
MeTyr = = —N—methyl—Tyr—,
MeTyr (Bu4) = = —N—methyl—O—terč.butyl—Tyr—,
MePhe = = N—methyl—Phe—, (N-propyl) Phe = = —N—n-propyl—Phe—, (N-isobutyl)Phe = = —N—isobutyl—Phe—, (N-butyl) Phe = = —N—n-butyl—Phe, (N-propyl) Phe—(p-F) = = —N—n-propyl—p-fluor—Phe,
Boc = = terc.butoxykarbonyl, Z = = benzyloxykarbonyl. V souhlase se standardní nomenklaturouse u všech zbytků aminokyselin, označova-ných zkratkami o třech písmenech, uvažujeL-konfigurace, pokud není uvedeno jinak.Příklad 1 H—MeTyr— (D) — Ala—Gly— (N-propyl) -Phe—Met (O)—ol—trif luoracetát 2,7 g Boc—MeTyr(Bu‘] —(D)—Ala—Gly—— (N-propyl) Phe—Met (O)—olu se při tep-lotě 20 °C rozpustí ve směsi 5 ml trifluor-octové kyseliny a 5 ml methylenchloridu.Po 30 minutách se přidá ethylether, vylou-čená sraženina se odfiltruje a po promytíetherem se vysuší. Surový produkt se vyčis-tí protiproudým roztřepáváním za použitísměsi chloroformu, methanolu a vody (65:: 35 :10 objem/objem) a následující chroma-tografií na silikagelu za použití směsi chlo-roformu, methanolu, vody a kyseliny octo-vé (70 : 20 : 3 : 3 objem/objem) jako eluční-ho činidla. Po překrystalování ze směsi me-thanolu a ethylacetátu se získá sloučeninauvedená v názvu, o optické rotaci [a]D20 == —19,3e (c = 1 v 95% kyselině octové). Výchozí materiál pro práci shora popsa- ným způsobem se získá následovně: a) H—Phe—Met—ol—hydrochlorid
Do 130 ml 5 N chlorovodíku v dioxanu sepři teplotě 0 °C přidá roztok 21,1 g Boc——Phe—Met—olu ve 20 ml dioxanu. Po jed-nohodinové reakci při teplotě 0 °C se přidá400 ml ethyletheru, vyloučená sraženina seodsaje, promyje se ethyletherem a vysušíse nad kysličníkem fosforečným a hydroxi-dem draselným, ve vakuu. Získá se slouče-nina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D20 = +8,8° (c = 1 v dimethylformami-du), rozkládající se při 200 °C. b) H—(N-propyl)Phe—Met—ol K roztoku 8,0 g H—Phe—Met—ol-hydro-chloridu ve 100 ml methanolu se při teplo-tě 20 °C přidá nejprve 6,3 g natriumkyan-borohydridu a po 5 minutách pak 2,0 mlpropionaldehydu. Po reakci trvající 2,5 ho-diny se rozpouštědlo úplně odpaří ve va-kuu, k odparku se přidá 50 ml vody a směsse přidáním 10 N hydroxidu sodného silnězalkalizuje (pH cca 12), přičemž se vylou-čí hnědá sraženina. Tato sraženina se od-saje, důkladně se promyje vodou a ještěvlhký produkt se za přídavku aktivního uhlípřekrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Zís-ká se sloučenina uvedená v názvu, o optic-ké rotaci [«JD20 = —30,6° (c = 1 v dime-thylformamidu), rozkládající se při 130 °C. c) Boc—Gly—(N-propyl)Phe—Met—ol K roztoku 3,1 g Boc—Gly—OH ve 20 mltetrahydrofuranu se při teplotě —20 °C při-dá nejprve 2,2 ml pivaloylchloridu a pak3,0 ml N-ethyl-diisopropylaminu. Výslednásměs se 15 minut míchá při teplotě —15 °C,pak se k ní přidá roztok 5,7 g H—( N-pro-pyl) Phe—Met—olu ve 30 ml tetrahydrofu-ranu a 10 ml dimethylformamidu, reakčnísměs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě—15 °G, pak 1 hodinu při teplotě 0 °C a na-konec 20 hodin při teplotě 10 °C, načež sek ní přidá 20 ml 1 N hydrogenuhličitanudraselného. Výsledná směs se extrahuje e-thylacetátem, extrakt se promyje zředěnýmroztokem hydrogenuhličitanu draselného ahydrogensíranu draselného a vodou, vysušíse a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Su-rový produkt se vyčistí chromatografií nasilikagelu za použití směsi methylenchlori-du a methanolu jako elučního činidla. d) H—Gly—(N-propyl)Phe—Met— —ol—trifluoracetát
Ve směsi 5 ml trifluoroctové kyseliny a5 ml methylenchloridu se rozpustí 3,1 gBoc—Gly—(N-propyl) Phe—Met—olu. Po 30minutách se roztok odpaří ve vakuu přiteplotě 20 °C, přidá se 20 ml dioxanu, směsse znovu odpaří a zbytek se vysuší nad kys-ličníkem fosforečným a hydroxidem drasel-ným ve vakuu. Získaný amorfní produkt se 10 přímo používá v následujícím reakčnímstupni. e) Boc—MeTyr (Bu^ — fD)—Ala—Gly— — (N-propyl) Phe—Met—ol K roztoku 2,7 g Boc—MeTyr (Bu1) — (D) ——Ala—OH ve 20 ml dimethylformamidu sepřidá nejprve 1,7 g 1-hydroxybenzotriazolua pak při teplotě 0°C 1,45 g N,N‘-dicyklo-hexylkarbodiimidu. Směs se nechá reago-vat nejprve 1 hodinu při teplotě 0°C, pak I hodinu při teplotě 20 °C, načež se vysrá-žená dicyklohexylmočovina odfiltruje a kfiltrátu se přidá roztok 4 g H-Gly—(N--propyl)Phe—Met—ol—trifluoracetátu v 10mililitrech dimethylformamidu a 2 ml N--methylmorfolinu. Reakční směs se nechá15 hodin stát při teplotě 20 °C, pak se zfilt-ruje, filtrát se důkladně zahustí ve vakuu,odparek se vyjme ethylacetátem, roztok sepromyje zředěným roztokem hydrogenuhli-čitanu draselného a hydrogensíranu drasel-ného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo seodpaří ve vakuu. f) Boc—MeTyr (Bu1)— (D)—Ala—Gly— — (N-propyl) Phe—Met (O) —ol K roztoku 2,7 g Boc—MeTyrjBu^ — jD) ——Ala—Gly—(N-propyl) Phe—Met—olu v 15mililitrech kyseliny octové se přidá 0,34 ml II M peroxidu vodíku. Po 10 minutách seza použití směsi stejných dílů etheru a he-xanu vyvolá srážení, sraženina se odfiltru-je, důkladně se promyje hexanem a vysu-ší se. Produkt se přímo používá pro dalšíreakci, jak je popsáno výše. Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1se připraví následující sloučeniny: 2.1 H—MeTyr—(D)—Ala—Gly—(N-iso-butyljPhe—Met(O)—ol—trifluoracetát o op-tické rotaci [a]D20 = —13,7° (c = 1 v 95%kyselině octové), 2.2 H—MeTyr—(DJ—Ala—Gly—(N--butyl) Phe—Met (O) —ol—trifluoracetát o optické rotaci [a]D20 - —7,9° (c = 1 v95% kyselině octové), 2.3 H—MeTyr— (D)— Ala—Gly— (N--propyl) Phe (p-F) —Met (O)—ol—trií luor-acetát o optické rotaci [a]D20 = —9,0° (c == 1 v 95% kyselině octové), 2.4 N“—amidino—Tyr—(D)—Ala—Gly— —MePhe—Met (O)—ol—acetát o optické ro-taci [a]D20 = —50,8° (c = 0,7 v dimethyl-formamidu), 2.5 N“—amidino—Tyr—(D)—Ala—Gly— —MePhe (p-F)—Met (O)—ol—hydrochlorid
Claims (4)
1. Způsob výroby pentapeptidů obecnéhovzorce I, A—B—Gly—D—E (I) ve kterém A znamená zbytek obecného vzorce II,
řlU kde Z1 představuje atom vodíku, methylovouskupinu nebo amidinoskupinu, Ri znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rz zname-ná atom vodíku nebo Ri a R2 společně tvoří ethylenový můs-tek, a R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanouv poloze 3, 4 nebo 5, B představuje zbytek (Dj-isomeru přírod-ní «-aminokyseliny, D znamená zbytek obecného vzorce III, Z2 I R4 CHz I I -N-CH-CO— (ΙΠ) v němž Rd znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z2 představuje fenylovou skupinu, popří-padě mono- nebo disubstituovanou haloge-nem, nitroskupinou, alkylovou skupinou s1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, E představuje zbytek obecného vzorce IV, Rs Re I I -N-CH—CHzOH (IV) v němž Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ynAlezu R6 představuje atom vodíku, substituentodpovídající zbytku navázanému na a-uhlíkpřírodní «-aminokyseliny, zbytek vzorce — (CHz)m—CHzOHkde m je číslo o hodnotě 1 až 6, nebo zbytekvzorce - (CHz)n-CHz- S(O)P-R7kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku a nap nezávisle na sobě představují vždyčíslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 s tím, že má-lin hodnotu lap hodnotu 0, pak R7 nezna-mená methylovou skupinu, přičemž zbytkyA a D mají (L)-konfiguraci, zbytek E má(D)- nebo (L)-konfigurací a zbytek B má(D)-konfiguraci, s tím omezením, že zna-mená-li Z1 atom vodíku nebo methylovouskupinu, pak Rá představuje alkylovou sku-pinu se 3 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejichfyziologicky hydrolyzovatelných, fyziologic-ky přijatelných esterů a solí a komplexůtěchto pentapeptidů a esterů, vyznačující setím, že se odstraní alespoň jedna chránícískupina z pentapeptidů nebo jeho esteru vchráněné formě, s řetězcem odpovídajícímobecnému vzorci I, a takto vzniklý penta-peptid nebo jeho ester se izoluje ve volnéformě nebo ve formě adiční soli s kyseli-nou nebo komplexu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky za vzniku sloučenin obecného vzorce I,v němž B znamená zbytek D—Ala, Z1 představuje amidinoskupinu a Ri, R2, Rs, D a E mají význam jako v bo-du 1.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se použijí odpovídající výchozí lát-ky za vzniku sloučenin obecného vzorce I,ve kterém Z1 znamená atom vodíku nebo methylovouskupinu, Ri a R2 buď znamenají vždy atom vodíku,nebo společně tvoří ethylenový můstek, R3 představuje hydroxyskupinu v polo-ze
4, B znamená zbytek D—Ala, Ré představuje alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, E znamená zbytek Met (O)—ol a Z2 má význam jako v bodu 1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS818108A CS228546B2 (cs) | 1980-07-17 | 1981-07-16 | Způsob výroby pentapeptidů |
| CS828109A CS228547B2 (cs) | 1980-11-26 | 1982-11-15 | Způsob výroby pentapeptidů |
| CS828110A CS228548B2 (cs) | 1980-07-17 | 1982-11-15 | Způsob výroby pentapeptidů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH548380 | 1980-07-17 | ||
| CH875280 | 1980-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228513B2 true CS228513B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=25697814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815449A CS228513B2 (en) | 1980-07-17 | 1981-07-16 | Method for the production of pentapeptide |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405607A (cs) |
| EP (1) | EP0044451B1 (cs) |
| AU (1) | AU547471B2 (cs) |
| CA (1) | CA1242702A (cs) |
| CS (1) | CS228513B2 (cs) |
| DE (1) | DE3163199D1 (cs) |
| DK (1) | DK148903C (cs) |
| ES (1) | ES8300685A1 (cs) |
| FI (1) | FI812190L (cs) |
| GR (1) | GR74300B (cs) |
| IE (1) | IE51967B1 (cs) |
| IL (1) | IL63323A (cs) |
| NZ (1) | NZ197736A (cs) |
| PH (1) | PH17257A (cs) |
| PT (1) | PT73374B (cs) |
| YU (1) | YU174981A (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495178A (en) * | 1983-10-06 | 1985-01-22 | G. D. Searle & Co. | Enkephalin analogs |
| US4599325A (en) * | 1984-02-16 | 1986-07-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted tyrosyl alanine dipeptide amides |
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US4822775A (en) * | 1986-02-14 | 1989-04-18 | G. D. Searle & Co. | Phenyl substituted dipeptide amides |
| US4880829A (en) * | 1985-08-14 | 1989-11-14 | G. D. Searle And Company | Substituted dipeptide amides #3 |
| US4758675A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-19 | G. D. Searle & Co. | 3-thiophene-substituted tyrosyl dipeptide amides |
| US6297354B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-10-02 | Abbott Laboratories | Pentapeptide LHRH antagonists |
| WO2005007111A2 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51332A (en) * | 1976-01-26 | 1980-09-16 | Wellcome Found | Peptides having a morphine-like effect, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| US4261888A (en) * | 1976-04-12 | 1981-04-14 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DE2819277A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB1604850A (en) * | 1977-11-24 | 1981-12-16 | Wellcome Found | Biologically active peptides |
| US4199499A (en) * | 1978-08-24 | 1980-04-22 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4254023A (en) * | 1979-10-16 | 1981-03-03 | Pennwalt Corporation | Synthesis of peptide alcohols by the solid phase method |
| DE2941790A1 (de) * | 1979-10-16 | 1981-04-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verwendung motilitaetssteigernder peptide |
| US4251439A (en) * | 1979-12-17 | 1981-02-17 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| US4283329A (en) * | 1979-12-17 | 1981-08-11 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| US4322339A (en) * | 1980-10-20 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
-
1981
- 1981-07-03 DE DE8181105159T patent/DE3163199D1/de not_active Expired
- 1981-07-03 EP EP81105159A patent/EP0044451B1/en not_active Expired
- 1981-07-10 FI FI812190A patent/FI812190L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-10 US US06/282,045 patent/US4405607A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-15 CA CA000381804A patent/CA1242702A/en not_active Expired
- 1981-07-15 YU YU01749/81A patent/YU174981A/xx unknown
- 1981-07-15 AU AU72893/81A patent/AU547471B2/en not_active Ceased
- 1981-07-15 PT PT73374A patent/PT73374B/pt unknown
- 1981-07-15 DK DK316981A patent/DK148903C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-07-15 ES ES503993A patent/ES8300685A1/es not_active Expired
- 1981-07-15 IL IL63323A patent/IL63323A/xx unknown
- 1981-07-15 GR GR65529A patent/GR74300B/el unknown
- 1981-07-15 IE IE1601/81A patent/IE51967B1/en unknown
- 1981-07-16 CS CS815449A patent/CS228513B2/cs unknown
- 1981-07-16 NZ NZ197736A patent/NZ197736A/xx unknown
- 1981-07-17 PH PH25931A patent/PH17257A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7289381A (en) | 1982-01-21 |
| GR74300B (cs) | 1984-06-21 |
| IL63323A (en) | 1985-08-30 |
| EP0044451B1 (en) | 1984-04-18 |
| YU174981A (en) | 1983-09-30 |
| PT73374A (en) | 1981-08-01 |
| PT73374B (en) | 1983-01-13 |
| ES503993A0 (es) | 1982-11-01 |
| US4405607A (en) | 1983-09-20 |
| NZ197736A (en) | 1985-04-30 |
| FI812190L (fi) | 1982-01-18 |
| DK148903B (da) | 1985-11-11 |
| DK316981A (da) | 1982-01-18 |
| DK148903C (da) | 1986-04-14 |
| PH17257A (en) | 1984-07-03 |
| AU547471B2 (en) | 1985-10-24 |
| IE811601L (en) | 1982-01-17 |
| ES8300685A1 (es) | 1982-11-01 |
| IL63323A0 (en) | 1981-10-30 |
| EP0044451A1 (en) | 1982-01-27 |
| CA1242702A (en) | 1988-10-04 |
| IE51967B1 (en) | 1987-05-13 |
| DE3163199D1 (en) | 1984-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4513009A (en) | Aminoacid derivatives and their therapeutic applications | |
| JPH06509335A (ja) | アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使用 | |
| SI9200363A (en) | New peptide derivatives | |
| DK150146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af somatostatinanaloge hepta- eller octapeptider eller salte eller complexer deraf | |
| DK151341B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat | |
| IE873383L (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| FR2609991A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| IE49653B1 (en) | Mercaptoacyldipeptides | |
| IE47635B1 (en) | Phenylglycine derivatives | |
| HU186729B (en) | Process for the production of biologycally active pentapeptide-derivatives | |
| FI89369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-l-pyroglutamoyl-l-tiazolidin-4-karboxylsyra | |
| JPH05222005A (ja) | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 | |
| EP2598517A1 (en) | Modulators of protease activated receptors | |
| CS228513B2 (en) | Method for the production of pentapeptide | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| GB2045255A (en) | Peptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| NO813700L (no) | 2,6-d-dimetyltyrosin1-d-aminosyre2-epsilon-aminokapronsyre- og gamma-aminosmoersyrederivater av metioninenkefalin, og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| CH615904A5 (en) | Process for the preparation of L-leucine-13-motilin | |
| US5286715A (en) | New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use | |
| US4487764A (en) | New peptides and a process for their preparation | |
| MXPA04011502A (es) | Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen. | |
| JP4601118B2 (ja) | 炎症性疾患治療剤 | |
| RU2166957C1 (ru) | Тетрапептид, стимулирующий функциональную активность гепатоцитов, фармакологическое средство на его основе и способ его применения | |
| CS228547B2 (cs) | Způsob výroby pentapeptidů |