CS228547B2 - Způsob výroby pentapeptidů - Google Patents
Způsob výroby pentapeptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS228547B2 CS228547B2 CS828109A CS810982A CS228547B2 CS 228547 B2 CS228547 B2 CS 228547B2 CS 828109 A CS828109 A CS 828109A CS 810982 A CS810982 A CS 810982A CS 228547 B2 CS228547 B2 CS 228547B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- radical
- alkyl group
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aromatic α-amino acid Chemical class 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CSCC[C@H](N)CO MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YOUUHQUDFVVAKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylsulfinylbutanoic acid Chemical compound CS(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 YOUUHQUDFVVAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical class [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby pentapeptidů obecného vzorce I,
A—B—Gly—D-E (I), ve kterém
A znamená zbytek obecného vzorce II,
R
kde
Z1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo amidinoskupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R2 znamená atom vodíku nebo
Ri a R2 společně tvoří ethylenový můstek a
R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 3, 4 nebo 5,
B představuje zbytek (D)-tsomeiru přírodní a-aminokyseliny,
D znamená zbytek obecného vzorce III,
Z2
I
R4 CH2
I I —N—CH—CO— (III) v němž
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Z2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě mono- nebo diSubstituovanou halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou š 1 až 4 atomy uhlíku ®/inebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
E představuje zbytek obecného vzorce IV,
R5 R6
I I —N—CH—CH2OH (IV) v němž
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinů s 1 až 4 atomy uhlíku ,a
Re představuje zbytek vzorce -(CH2)n-CH2S(O)p-R7 kde
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až § atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 a p je číslo o hodnotě 1 nebo 2, kde zbytky A a D mají (L)-konfiguraci, zbytek Emá (Dj- nebo (L)-konfiguraci a zbytek B má (Dj-konfiguraci s tím omezením, že znamená-11 Z1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, pak FU představuje alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky hydrolyzovatelných, fyziologicky přijatelných esterů a solí a komplexů těchto pentapeptidů a· esterů.
Při popisování polypeptidů podle vynálezu jako pentapeptidů je třeba mít na zřeteli, že zbytek aminoalkoholu ve významu symbolu E se považuje za derivát aminokyseliny.
Výrazem „amidinoskupina“ se míní skupina vzorce
NH
I
NH2—c—.
Pokud Z1 znamená amidinoskupinu, pak Rf představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu iS 1 až 4 atomy uhlíku. Pokud Z1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, pak R4 představuje alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v nichž Z1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, náležejí do třídy sloučenin popsaných v DOS č. 2 702 711 a v ekvivalentním GB patentu číslo 1 578 873. Všechny sloučeniny vyráběné podle vynálezu jsou nové.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují sloučeniny, vyrábněné podle vynálezu, výhodné biologické vlastnosti, zejména pak inhibičmí účinnost na sekreci luteiniziačmího hormonu a lze je použít jako farmaceuticky účinné látky.
Zbytek ve významu symbolu E může mít buď (LJ- nebo (Dj-konfiguraci. V textu tohoto vynálezu i v definici předmětu vynálezu se výrazy, „zbytek (LJ-^amlnoalkoholu“ a „zbytek (DJ-jS-amlnoalkoholiu“. míní takové zbytky, v nichž relativní konfigurace odpovídá konfiguraci zbytků odpovídající (Lj-a-aminokyseliny, respektive (Dj-a-aminokyseliny [přičemž kiarboxylová skupina v tomto zbytku (LJ- nebo (DJ-aminokyseliny je v každém z těchto případů nahrazena seskupením -CH2OH]. Je třeba mít na zřeteli, že tyto zbytky mohou na atomu dusíku v !0-poloze nést alkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku.
V pentapeptidech obecného vzorce I jsou výhodné následující významy jednotlivých obecných symbolů nebo jejich kombinace:
lj Oba symboly Ri a R2 znamenají atomy vodíku,
2} R3 představuje hydroxyskupinu. Nejvýhodněji pak R3 zaujímá polohu 4 a znamená zejména 4-hydroxyskupinu,
3) B představuje zbytek (Dj-isomeru přírodní nearomatické a-amiinokyseliny. Nejvýhodněji pak B představuje zbytek -(Dj-Afa-,
4) R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou. Pokud R4 znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku (a to jak v případě, představuje-li Z1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, tak v případě, představuje-li Z1 amidinoskupinu J, je touto skupinou s výhodou n-piropylová, isopropylová nebo n-butylová skupina, zejména n-propylová,
5) Z2 představuje s výhodou fenylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny zahrnující fluor, chlor a initroskupinu, zejména fluorem. Znamená-11 Z2 substituovanou fenylovou skupinu, představuje s výhodou monosubstituovanou fenylovou skupinu, zejména m- nebo p-substituovanou fenylovou skupinu. Nejvýhodněji znamená Z2 fenylovou nebo m- či p-fluorfenylovou skupinu, zvláště pak fenylovou nebo p-fiuorfenylovou skupinu,
6.1 R5 představuje s výhodou atom vodíku,
6.2 R6 představuje s výhodou zbytek vzorce
CH3—SO—CH2—CH2— nebo·
CH3—SO2—CH2—CH2—,
6.3 Nejvýhodněji znamená R6 zbytek vzorce
CH3—SO—CHz—CH2— a
6.4 Zbytek E, včetně výhodných zbytků ve významu symbolu E, definovaných výše v odstavcích 6.1 J až 6.3), má s výhodou (L)-konfiguraci (jak je definováno výše). Nejvýhodněji pak E představuje zbytek -Met(O)-ol, tj. zbytek (L)-methioninol-sulfoxidu.
Hydroxyskupiny v pentapeptidech obecného vzorce I, zejména pak hydroxyskupina terminálního zbytku ^-aminoalkoholu ve významu symbolu E, mohou být esterífikovány za vzniku odpovídajících fyziologicky hydrolyzovatelných, fyziologicky přijatelných esterů, tj. esterů, které hydrolýzou poskytují fyziologicky přijatelnou kyselinu.
Mezi vhodné estery náležejí například estery s mono- a dikarboxylovými kyselinami, zejména estery s karboxylovými kyselinami obsahujícími 2 až 5 atomů uhlíku, jako acetáty, jakož i aromatickými karboxylovými kyselinami, jako benzoáty.
Pentapeptidy obecného vzorce I a jejich estery mohou být ve formě adičních solí s kyselinami nebo ve formě komplexů. Adiční soli s kyselinami mohou být vytvořeny například s organickými kyselinami, polymerními kyselinami a anorganickými kyselinami. Mezi tyto adiční soli s kyselinami náležejí například hydrochloridy a acetáty. Výrazem „komplexy“ se míní sloučeniny známého typu, připravené z pentapepttdů obecného vzorce I a jejich esterů adicí anorganických sloučenin, například anorganických solí nebo hydroxidů, jako solí vápníku, hořčíku, hliníku, kobaltu a zejména zinku, nebo adicí polymerních organických látek.
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří pentapeptidy obecného vzorce I, ve kterém
Z1 znamená amidinoskupiniu,
B představuje zbytek -(D)-Ala-,
Z2 znamená fenylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou halogenem, nitroskupimou, alkylovou skujpinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
Ri, R2, Rs, Rí a E mají význam jako. v obecném vzorci I a jejich adiční soli s kyselinami a komplexy.
Druhou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří pentapeptidy obecného vzorce I, ve kterém
Z1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ri a Rž bud představují atomy vodíku, nebo společně tvoří ethylenový můstek,
R3 znamená hydroxylovou skupinu v poloze 4,
B představuje zbytek -(Dj-Ala-,
R< znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku (zejména skupinu n-propylovou, n-butylovou a isobutylovou),
Z2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou jedním nebo dvěma substituentny ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ,a
E znamená zbytek -Met(O)-ol, a jejich adiční soli s kyselinami a komplexy.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora popsaných sloučenin. Tyto sloučeniny je možno připravit tak, že se oxiduje pentapeptid nebo jeho ester, mající sekvenci uvedenou v obecném vzorci I, v němž E představuje zbytek obecného vzorce — (CH2)n—CH2—S—R7, kde n a R7 mají shora uvedený význam, za vzniku odpovídajícího peintapeptidu či esteru, v němž E znamená zbytek obecného vzorce — (CHž J n—CH2— S (O Jp—Rv, kde n, p a R7 mají shora uvedený význam, a takto vzniklý pentapeptid nebo jeho ester se Izoluje ve volné formě nebo ve formě a* diční soli s kyselinou nebo komplexu.
Shora popsanou reakci je možno provádět analogicky jako postup uvedený níže v příkladu provedení. Pokud není zvlášť popsána příprava výchozích látek, jsou tyto sloučeniny bud známé, nebo je lze vyrobit a vyčistit o sobě známými metodami.
Pentapeptidy a estery podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami a komplexy, vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jak vyplývá z testů na zvířatech. Tyto sloučeniny (zejména inhibují sekreci luteinisačníbo hormonu a mají depresivní účinnost na centrální nervový systém, o čemž svědčí například následující testy.
1. Inhibiční účinnost na sekreci luteinisačního hormonu; inhibice ovulace u krys
Dospělé samice krys o hmotnosti 200 až 250 g, s pravidelným čtyřdenním estrólmím cyklem, se udržují ve standardních podmínkách [14 hodin světla denně v době od 4,00 do 18,00 h, teplota 24 °C a 55 až 60% relativní vlhkost], přičemž se nijak neomezují v příjmu potravy a vody. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně ve fázi preestru, přičemž testované dávky se aplikují jednou ve 13,00 h a pak znovu v 16,00 h. Za 20 hodin po první dávce se krysy usmrtí, jejich vejcovody se vyjmou a za použití mikroskopu se zjistí celkový počet vajíček v obou vejcovodech. Vyhodnocování se provádí tak, že se na inhibici ovulace soudí pouze v tom, případě, že nelze zjistit přítomnost žádného vajíčka. Každá dávka se zkouší na pěti krysách.
2. Depresivní účinnost na centrální nervovou soustavu
Tento test se provádí sledováním změn ve spontánním chování myší a krys v souladu s principy popsanými J. H. Nodidem a spol. v „Animal and Clinical Pbarmacological Techniques in Drug Evaluation“, Chicago, 1964 a v „Psychopharmacologia“, 13, 222 až 257 (Berlín, 1968).
Shora popsané pentapeptidy, estery, soli a komplexy se v souladu s tím mohou používat
a) k léčbě pacientů s poruchami, jejíchž etiologie souvisí nebo je modulována sekrecí luteinlsačního hormonu, nebo jejichž etiologie zahrnuje fyziologickou regulaci sekrece luteinlsačního hormonu, například při léčbě hypertrofie prostaty nebo při léčbě
228347 menopausálního syndromu, zejména post-menopausálních návalů horka, například v souladu se studiemi, které popsali Tataryn a spol. [ „Thermo-regulatory mechanisms and thelr Theirapeutic Implications“, 4. mezinárodní symposium o farmakologii termoregulace, Oxford, 1979; publ. Karger, Basilej 1980, str. 202 až 207,] a Cíasper a spol. [„Science, 205, str. 823 až 825 (1979], a bj jako· psychofarmaceutika, například při léčbě psychotických stavů.
Pro obě tato použití a) a b] se doporučovaná dávka pohybuje· v rozmezí od 0,1 •do 10 mg pentapeptidu nebo jeho esteru, přičemž tato celková dávka se podává v několika dílčích dávkách dvakrát až čtyřikrát denně v jednotkové dávkovači formě, nebo •v protrahované formě. Vhodné jednotkové dávkovači formy, například k orálnímu podání, tedy obsahují od 0,025 do 5,0 mg pentapeptidu nebo esteru uvedeného výše, nebo ekvivalentní množství farmaceuticky upotřebitelné soli inebo komplexu, spolu s pevným či kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky mohou mít formu například roztoků nebo tablet.
Vynález dále popisuje
1] způsob inhibování sekrece luteinisačního hormonu, zejména způsob léčby hypertrofle prostaty nebo menopausálního syndromu, zejména post-menopausálních návalů horka, jakož i způsob léčby psychotických poruch u pacientů potřebujících takovouto léčbu, který spočívá iv tom, že se zmíněnému pacientovi podá účinné množství pentapeptidu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky ihydrolyzovatelného, fyziologicky přijatelného esteru, nebo fyziologicky přijatelné ediční soli s kyselinou inebo komplexu takovéhoto pentapeptidu nebo esteru, jakož i
2] pentapeptidy, estery, ediční soli s kyselinami a komplexy uvedené výše v odstavci 1). jako farmaceutika, tj. pro použití při léčbě člověka nebo zvířete, zejména pro použití způsobem uvedeným v odstavci 1), a
I
3] farmaceutické prostředky obsahující pentiapeptidy, estery, adiční soli s kyselinami nebo komplexy, uvedené výše v odstavci 1), jako účinné látky.
V popisné části, v příkladové části i v definici předmětu vynálezu se používají následující obvyklé zkratky:
Met-ol = zbytek (L)-methioininolu vzorce OH3SCH2CH2CH (CH2OH ) NH-,
Met(Oj-ol = zbytek (Lj-methioninol-sulfoxidu vzorce
CHs-S [ O j -CH2CH2CH (CH2OH j -NH-,
MeTyr = -N-methyl-Tyr-,
MeTyr (Bu1) = -N-methyl-O-terc.butyl-Tyr-,
MePhe = -N-methyl-Phe-, (N-propyljPhe = -N-m-piropyl-Phe-, (N-isobutyl)Phe — -N-isobutyl-Phe-, (N-butyl)Phe = -N-n-butyl-Phe-, (N-propyl)Phe(p-Fj = -N-n-propyl-p-fluor-Phe,
Boc = terc.butoxykarbonyl,
Z = benzyloxykarbomyl.
V souhlase se standardní nomenklaturou •se u všech zbytků aminokyselin, označovaných zkratkami o třech písmenech, uvažuje L-konfigurace, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Nc-amidino-Tyr- (D) -Ala-Gly- (N-propy 1) Phe-Met (O j -ol-hydrochlorld
1,05 g Na-aimidino-Tyr(D)-Ala-Gly-(N-propyl jPhe-Met-ol-hydrochloridu se rozpustí v 10 ml kyseliny octové a oxiduje se při teplotě 20 °C za použití 0,15 ml 11 M peroxidu vodíku. Po 10 minutách se produkt vysráží ethyletherem. Surový produkt se vyčistí protiproudým rozstřepáváním ve směsi chloroformu, methanolu a vody (65 : 35 : 10 objem/objem). Po překrystalování ze směsi methanolu a ethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 — = —33,6° (c = 1 v 95% kyselině octové).
Výchozí materiál používaný při shora popsané reakci se připraví následujícím způsobem:
a) H- (N-propy 1) Phe-NH-NH-Z-hydrochlorid
K roztoku 14,0 g H-Pbe-NH-NH-Z-hydro•chlorldu ve 120 ml methanolu se při teplotě 20 °C přidá nejprve 10,0 g natriumkyanborohydridu a po 5 minutách pak 3,2 ml piropionaldehydu. Po reakci trvající 2,5 hodiny se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 50 ml vody, směs se silně zalkalizuje (pH cca 12 j přidáním 10 N hydroxidu sodného a produkt se extrahuje methylenchlorideim. Extrakt se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem sodným a přidá se k němu nadbytek chlorovodíku v ethyletheru. Krystalizace se pak dokončí přidáním dalšího etheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 = -T 42,5 °C (c — I v dimethylformamidu).
b) Boc-Gly- (N-propyl )Phe-NH-NH-Z
K roztoku 16,8 g Boc-Gly-OH ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —20 °C přidá 11,8 ml pivaloylchloridu, směs se 15 minut míchá při teplotě —15 °C, pak se k ní přidá roztok 12,5 g H-(N-propyl )Phe-NH-NH-Z a 5,5 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě —15 °C, pak 1 hodinu při teplotě 0 °C a nakonec 20 hodin při teplotě 10 °C. Po přidání 150 ml 1N hydrouhličitanu draselného se produkt extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje zředěným roztokem hydrogénuhličitanu draselného a hydírogensíranu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí chromatograficky za použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla.
c) Boc-Gly-(N-propyl)Phe-NH-NH2
21,1 g Boc-Gly-(N-propyl jPhe-NH-NH-Z ve 100 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti paládiového katalyzátoru po dobu 1 hodiny za tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a amorfní zbytek se vysuší nad kysličníkem fosforečným a hydroxidem draselným ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 = —39,4° (c = 1 v dimethylformamidu j.
d) Boc-Gly-(N-propyljPhe-Met-ol
K roztoku 7,8 g Boc-Gly-(N-propyl )Phe-NH-NH2 v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě —18 °C za míchání přidá nejprve
8,6 ml 8 N chlorovodíku v dloxanu a pak
2,1 ml teirc.butylnitritu. Po desetiminutovém stání při teplotě —18 °C se směs neutralizuje přidáním 12,0 ml N-ethyl-diisopropylaminu a smísí se s předem ochlazeným roztokem 5,4 g methioninolu [CH3SCH2CH2CH(NHžjCHaOHj ve 30 ml dimethylformamidu. Po tříhodinové reakci při teplotě —10 °C se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se zředěným roztokem hydrogénuhličitanu draselného a hydrogensíranu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií ma silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla, čímž se získá žádaná sloučenina uvedená v názvu.
e j H-Gly- (N-propyl)Phe-Met-ol-hydrochlorid
K roztoku 9,9 g Boc-Gly-(N-propyl)Phe-Met-olu ve 20 ml ethyletheiru se při teplotě 0 °C přidá 100 ml 5 N chlorovodíku v ethyletheru. Po další hodině při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu, methanolu a ethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 = = —72,5° (c = l v dimethylformamidu). Produkt se rozkládá při 60 °C.
fj Boc-Tyr-(D)-Ala-NH-NH-Z
K roztoku 14,1 g Boc-Tyr-OH a 5,6 ml N-imethy lfor marni du ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —20 °C přidá 6,6 ml Isobutylchlorformiátu. Po pětiminutové reakci při teplotě —20 DC se přidá roztok 13,7 gramu H- (D j-Ala-NH-NH-Z-hydrochloridu a 5,0 ml N-methylmorfolinu v 50 ml dimethylformamidu. Směs se nechá 2,5 hodiny reagovat při teplotě —15 °C, pak se k ní přidá 100 ml 1 N hydrogénuhličitanu draselného, reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a hydrogensíranu draselného a vodou, načež se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po překrystalování zbytku ze směsi ethylacetátu, hexanu a ethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu.
g) H-Tyr- (D j-Ala-NH-NH-Z-hydrochlorid
K roztoku 25,0 g Boc-Tyr-(D)-Ala-NH-NH-Z v 50 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidá 100 ml 5 N roztoku chlorovodíku v etheru. Po 1,5 hodině se krystalizace dokončí přidáním dalšího ethyletheru. Sloučenina uveedná v názvu se izoluje filtrací. Produkt má optickou rotaci [a]D 20 = +32,8° (c = = 1 v dimethylformamidu) a rozkládá se při 200 °C.
h) Na-amidino-Tyr- (D) -Ala-NH-NH-Z-hydrochlorid
K roztoku 8,8 g H-Tyr-(D j-Ala-NH-NH-Z-hydrochloridu a 2,8 ml triethylaminu v 50 mililitrech dimethylformamidu se přidá 12,1 gramu l-amidino-3,5-dimethylpyrazolinitrátu. Směs se 4 dny míchá při teplotě 50 až 60 °C a pak se k ní přidá 3,0 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a roztok se několikrát extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se zahustí na cca 400 ml, koncentrát se adsorbuje na* polystyrénovou adsorpční pryskyřici a sloučenina uvedená v názvu se z adsorbentu vymyje jako nitrát za použití směsi methanolu a vody jako elučního činidla. Eluát se odpaří k suchu, zbytek se znovu vysuší ve vakuu, rozpustí se v ethylacetátu za přítomnosti malého množství ethanolu a přidáním ethyletheru a nadbytku 5 N chlorovodíku v ethylacetátu se vysráží sloučenina uvedená v názvu, ve formě hydrochloridu.
Produkt má optickou rotaci [a]D 20 — — +23,3° (c — 1 v dimethylformamidu) a rozkládá se při 50 °C.
i j N-ainidino-Tyr- (D j -Ala-NH-NH2-hydrochlorid
1,6 g Na-amidino-Tyr-(D)-Ala-NH-NH-Z-hydrochlorldu ve 20 tmi methanolu se v přítomnosti paládiového katalyzátoru hydrogenuje za tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa. Po 30 minutách se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se prekrystaluje ze směsi methanolu a ethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 = +13,2° [c = lvdimethylformamiduj, rozkládající se při 80 stupních Celsia.
j j NK-amidi,no-Tyr- (D) -Ala-Gly- (N-propyl) Phe-Met-ol-hydrochlorid
K roztoku 1,04 g Na-amidino-Tyr-(D JAla-NH-NH2-hydroehloridu ve 20 ml dimethylfarmamidu se při teplotě —18 °C přidá nejprve 1,3 ml 8 N chlorovodíku v dioxanu a pak 0,35 ml terc.butylnitritu.
Po desetiminutovém stání při teplotě —18 °C se reakční směs neutralizuje
2,3 ml N-ethyldiisopropylaminu a smísí se s ochlazeným roztokem 1,5 g H-Gly-( N-propyl ]Phe-Met-ol-ihydrochloridu a 0,62 ml N^ethyl-diisopropylaminu v 15 ml dimethylformamidu. Po jednohodinové reakci při teplotě —15 °C a následující tříhodinové reakci při teplotě —10 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a roztok se několikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se odpaří na objem cca 60 ml, adsorbuje se na polystyrénové absorpční pryskyřici, pryskyřice se promyje vodou a produkt se z ní vymyje vodným methanolem. Po odpaření eluátu k suchu a vysirážení ze směsi methanolu a ethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu, o optické rotaci [a]D 20 = —41,0° (c = 1 v dimethylformamidu], rozkládající se při 90 °C. Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:
2.1 H-MeTyir- (D)-Ala-Gly- (N-propyl )Phe-Met{0)-ol-trifluoracetát o optické rotaci [ee]n20 — —19,3° (c = 1 v 95% kyselině octové),
2.2 H-MeTyr-(Dj-Ala-Gly-(N-isobutyl)Phe-Met{Oj-ol-trifluoracetát o optické rotaci [a]D 20 = —13,7° (c — 1 v 95% kyselině octové,
2.3 H-MeTyr- (D j - Ala-Gly- (N-buty 1) Phe-Met(O)-ol-trifluoracetát o optické rotaci [«]d20 = —7,9° (c — 1 v 95% kyselině octové,
2.4 H-MeTyr-{D)-Ala-Gly-(N-propyl]Phe(p-F)-Met{Oj-ol-trifluoracetát o optické rotaci [a]D 20 — —9,O*1 (c — 1 v 95% kyselině octové,
2.5 Na-amidino-Tyr- (D) -Ala-Gly-MePhe-Met(O)-ol-acetát o optické rotaci [a]D20 = = —50,8° (c — 0,7 v dimethylfoirmamídu) a
2.6 N“-amidino-Tyr-(D)-Ala-Gly-MeP.he(p-F)-Met(O j-ol-hydroohlorid o optické rotaci [a]D 20 — —29,3 (c = 1 v 95!% kyselině octové j.
Claims (2)
1. Způsob výroby pentaptidů obecného vzorce I,
A—B—Gly—D—Ε (I) ve kterém
A znamená zbytek obecného vzorce II, kde
Z1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo amidinoskuipinu,
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rz znamená atom vodíku nebo
Ri a Rz společně tvoří ethylenový můstek a
R3 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 3, 4 nebo 5,
B představuje zbytek (D)-isomeru přírodní a-aminokyseliny,
D znamená zbytek obecného vzorce III,
Z2
I
R4 CH2 I I
-N—CH—CO— (III) v iněmž
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Z2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě moino- nebo disubstituovanou halogenem, nitroskiupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku β/nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a
E představuje zbytek obecného vzorce IV,
R5 R6
I I —N—CH—CH2OH (IV) v němž
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R6 představuje zbytek vzorce — (CH)n-CH2-S(O)p-R7, kde
Rz znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 a p je číslo o hodnotě 1 nebo 2, přičemž zbytky A a D mají (LJ-kanfiguraci, zbytek E má (Dj- nebo (Lj-konfiguraci a zbytek B má (DJ-konfiguraci, s tím omezením, že znamená-li Z1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, pak R4 představuje alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky hydrolyzovatelných, fyziologicky přijatelných esterů a solí a komplexů těchto pentapeptidů a esterů, vyznačujících se tím, že se oxiduje pentapeptid nebo jeho ester, mající sekvenci uvedenoiu v obecném vzorci I, v němž E představuje zbytek obecného vzorce
- (CH2)n— CH2-S-Ry, kde n a R7 mají shora uvedený význam, za vzniku odpovídajícího pentaptidu či esteru, v němž E znamená zbytek obecného vzorce — (CHz )n—CH2—S (O) p—R7, kde η, p a R7 mají shora uvedený význam, a takto vzniklý pentapeptid nebo jeho ester se izoluje ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo komplexu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Z1 znamená atom vodíku inebo methylovou skupinu,
Ri a Rz buď znamenají vždy atom vodíku, nebo společně tvoří ethylenový můstek,
R3 představuje hydroxyskupinu v poloze 4,
B znamená zbytek D-Ala,
Rt představuje alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku,
E znamená zbytek Met(O)-ol a
Z2 má význam jako v bodu 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS828109A CS228547B2 (cs) | 1980-11-26 | 1982-11-15 | Způsob výroby pentapeptidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH875280 | 1980-11-26 | ||
| CS815449A CS228513B2 (en) | 1980-07-17 | 1981-07-16 | Method for the production of pentapeptide |
| CS828109A CS228547B2 (cs) | 1980-11-26 | 1982-11-15 | Způsob výroby pentapeptidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228547B2 true CS228547B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=25703732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS828109A CS228547B2 (cs) | 1980-11-26 | 1982-11-15 | Způsob výroby pentapeptidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228547B2 (cs) |
-
1982
- 1982-11-15 CS CS828109A patent/CS228547B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1003752A4 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| FR2501199A1 (fr) | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| IE873383L (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| JPH02500275A (ja) | 潰瘍の予防のための方法及び組成物 | |
| JPS59112953A (ja) | ペプチド化合物 | |
| CZ287816B6 (en) | Peptide, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which it is comprised and use thereof | |
| WO1996005189A1 (de) | Neue inhibitoren vom benzamidintyp | |
| HU186729B (en) | Process for the production of biologycally active pentapeptide-derivatives | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| CZ288418B6 (en) | Peptide, process of its preparation, pharmaceutical preparation containing the peptide and use thereof | |
| CH679045A5 (cs) | ||
| US4390528A (en) | Tuftsinyl-tuftsin | |
| US4631270A (en) | Therapeutically useful pseudopeptides, compositions containing the same and methods of preparation and use | |
| US4405607A (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| CN101153053B (zh) | 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| JPS58109460A (ja) | エンケフアリン誘導体 | |
| CS228547B2 (cs) | Způsob výroby pentapeptidů | |
| MXPA04011502A (es) | Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen. | |
| AT402822B (de) | Sdk peptide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| CS228546B2 (cs) | Způsob výroby pentapeptidů | |
| JP4601118B2 (ja) | 炎症性疾患治療剤 | |
| EP1353939B1 (en) | Tetrapeptide regulating prostate functions and its compositions and uses | |
| IE42249B1 (en) | Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position | |
| CH654841A5 (de) | Appetitzuegelnde tripeptide und verfahren zur herstellung derselben. |