CS226923B1 - Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby - Google Patents
Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS226923B1 CS226923B1 CS823340A CS334082A CS226923B1 CS 226923 B1 CS226923 B1 CS 226923B1 CS 823340 A CS823340 A CS 823340A CS 334082 A CS334082 A CS 334082A CS 226923 B1 CS226923 B1 CS 226923B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- oxytocin
- pro
- amino acid
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 10
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 7
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 4
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- QBETWIZYARXLPZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-(2-carboxyethylsulfanyl)butanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCSCCC(O)=O QBETWIZYARXLPZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGLCYGDOFQBJND-AVGNSLFASA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-1-[(2S)-2-amino-4-sulfanylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N[C@@H](CCS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N JGLCYGDOFQBJND-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 108700027018 deaminooxytocin Proteins 0.000 description 1
- GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N demoxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N 0.000 description 1
- 229960000477 demoxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Předmětem vynálezu jsou analogy oxytoci,nu s inhibičnlm účinkem, obsahující v poloze 2 aromatickou aminokyselinu D-konfigurace a způsob jejich výroby.
Je známo, že neurohypofysární hormony mají řadu biologických aktivit, pro které jsou používány v medicíně. V určitých případech by byla vhodná látka s inhibičním účinkem vůči některé z aktivit. Použití by mohly nalézt např. při různých komplika2 cích v období gravidity a při vlastním porodu.
Nyní bylo zjištěno, že analogy oxytocínu, obsahující v poloze 2 zbytek fenylalaninu nebo fenylalaninu substituovaného v p-poloze, který má konfiguraci D, mají schopnost inhibovat uterotonlckou aktivitu oxytocinu. Podstatou vynálezu jsou tedy analogy oxytocínu podle vynálezu mající obecný vzorec I
2? £
R~ C-*-R -- (jH*
R~ C H-C O-N H-C H- CO“ ILe-GLa-Asrx-NH-CH-CO-Pro te u-GLy-NHz ČHZ (I) kde R1 a R2 je H nebo CH3, R3 je H nebo NH2, R4 je H nebo alkyl o jednom až třech uhlících nebo alkoxyl s 1 až 2 uhlíky, R5 je skupina S—S nebo S—CH2, aminokyselina označená hvězdičkou je D-konfigurace a ostatní chirální aminokyseliny mají konfiguraci L.
Podstatou způsobu výroby nových analogů oxytocinu vzorce I, kde R5 znamená S—S podle vynálezu je, že se lineární peptid vzorce II
SH
R-C-ť
CH,
R~CH~C0~NH~CH~C0~ILe~GLt2~Azrí~N H-CH-CO—Pro-Leu-GL^-NH^
(ll) kdo R1 až R4 mají stejný význam jako ve vzorci I, oxiduje za vzniku disulfidové vazby. Jiný možný způsob výroby analogů podle vynálezu je, že se lineární peptid vzor ce III
I ·
C H~~ CO~ Pro~L eur GL (til) kde R4 má stejný význam jako ve vzorci I, podrobí cyklizací pro vytvoření peptidové vazby mezi aminoskupínou aromatické aminokyseliny a karboxylovou skupinou S-karboxyethylhomocysteinového zbytku.
Hodnoty pA2 pro některé z připravených látek při testu na krysím uteru jsou uvedeny v (tabulce I. Hodnota pA2 odpovídá zápornému logaritmu inhibiční konsttasntny podle vztahu kde B je koncentrace inhibitoru (M), A50 je koncentrace agonisty vedoucí k 50%' maximálnímu účinku a A50fl je koncentrace agonisity vedoucí k 50%' maximálnímu účinku za přítomnosti inhibitoru B (Eggena P., Schwartz I. L., Walt&r R.: J. Gen. Physiol, 52, 465 (1968]].
pA2 = — log _B
A50B
A50
Tabulka I
Hodnoty pA2 v testu na krysí děloze
Látka vzorce Rl R2
I Η H
I Η H
I Η H
I Η H
I Η H
I Η H
I CH3 ch3
Způsob výroby analogů oxytocinu se dále objasňuje v příkladech provedení.
Příklad 1 [2-D-Fenylalaninjdeamino-6-k'arba-oxytocin o-Nitrobemzensulfenyl-D-fenylalanyl-isoleucyl-glutaminyl-asparagiinyl-S- (β-karboxyethyl) homocysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamid (150 mg) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (4 ml) a po přidání roztoku chlorovodíku v etheru (3,2 M; 0,4 ml) stála vzniklá směs 6 min při teplotě místnosti. Přidáním etheru byl vy srážen hydrochlorid oktíapeptidu, který byl ještě jednou přesrážen z dimethylformamidu a etheru, odsát a vysušen ve vakuu. Pa'6 byl rozpuštěn v ďmethylformamidu (4 ml) a po přidání hydroxybenzotriazolu (181 mg) a ochlazení na 0 °C byl ko směsi přidán dicyklohexylkarbodiimid (200 mg). Roztok byl míchán 1 h při 0 °C a 1,5 h při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly močoviny byly odsáty a roztok byl vnesen do methanolu (150 ml) zahřátého na 45 °C a pH směsi bylo upraveno přídavkem N-ethylpiperidinu na 8,5. Směs byla zahřívána 2 h na 45 °C a poté zahuštěna na malý objem. Přídavkem etheru byl vysrážen produkt, který byl odsát a vysušen ve vakuu (140 mg). Část produktu (30 miligramů) byla rozpuštěna ve směsi methanolu a vody (1 : 1; 10 ml) a nanesena na kolonu Partisilu ODS—2 (50 x 0,9 cm).
Eluce byla provedena směsí 55 % methanolu s 0,05% vodnou kyselinou .trifluoroctovou. Frakce obsahující látku o k = 7,3 byla zahuštěna ve viakuu a lyofilizována. Bylo získáno 6,5 mg látky čisté podle HPLC i TLC ve čtyřech systémech.
Pro C44He7NuOuS . 2 H2O (994,2) bylo vypočteno:
53,16 % C, 7,20 % H, 15,50 % N; nalezeno:
52,88 % C, 7,39 % H, 15,29 % N.
Aminokyselinová analýza: issp 1,04, Glu 1,05, Pro 0,95, Gly 1,04, Ile
R3 R-* R5 pA2
| H | H | S—CH, | 8,26 |
| H | 0C,H5 | S—CH, | 7,54 |
| H | ch3 | S—ch2 | 8,73 |
| H | c,h5 | S—CH, | 8,73 |
| H | c2h5 | s—s | 8,06 |
| NHa | c2h5 | s—s | 8,15 |
| nh3 | C2H5 | s—s | 8,09 |
| 0,94, | Leu 1,05, Phe 0,98, Hcy | (02Η4ΟΟΟΗ) |
0,97.
Příklad 2 [2-D-0-Ethyltyrosin]deamino-6-karba-oxytocin o-Nitrobe«nzensulfenyl-D-O-ethyltyrosyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S-(/S-karboxyethyl)homocysteimyl-prolyl-leucyl-glycinamid (130 mg) byl cyklizován stejným způsobem jako v příkladu 1. Bylo získáno 135 mg surového produktu, jehož část (30 miligramů) byla rozpuštěna ve směsi methanol — voda (4 : 6) a nanesena na kolonu Partisilu ODS—2 (50 x 0,9 cm). Eluce byla provedena směsí methanolu a 0,05% kyseliny trifluoroctové (1 : 1). Frakce obsahující látku ok — 26,3 byla zahuštěna a lyofilizována. Bylo získáno 6,2 mg látky čisté podle HPLC i TIC.
Pro CífjHnNnO^S . 4 H2O (1074) bylo vypočteno:
51,43 % C, 7,41 % H, 14,34 % N; nalezeno:
51,27 % C, 7,65 % H, 14,08 % N.
Aminokyselinová analýza:
Asp 1,02, Gen 1,03, Pro 1,00, Gly 1,04, Ile
0,93, Leu 0,98, Tyr (Et) 0,41, Tyr 0,56, Hcy (C2H4COOH) 0,92.
Příklad 3 [ 2-D-p-Methylfenylalanin] deamino-6-karba-oxytocin o-Niltrobenzensulfeinyl-D-p-methylfenylalnnyl-isoleucyl-glutaminyl-aspariaginyl-S- (/3-karboxyeíthyl) homocysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamid (220 mg) byl cyklizován stejným způsobem jako v příkladu 1. Část surového produktu (30 mg) byla čištěna stejným způsobem jako v příkladu 1. Frakce obsahující látku o k = 13,6 byla zahuštěna ve vakuu a lyofilizována. Bylo získáno 7,3 mg látky čisté podle HPLC i TLC.
22S923
Pro C45H69NX1OUS . 3 H20 (1026) bylo vypočteno:
52,67 % C, 7,37 % H, 15,01 % N; nelezeno:
52,40 % C, 7,61 % H, 14,83 % N.
Aminokyselinová analýza:
Asp 1,00, Glu 1,00, Pro 1,05, Gly 1,01, Ile
0,91, Leu 1,04, Phe (Ma) 0,99, Hcy (C2H4COOH) 0,99.
Příklad 4 [ 2-D-p-Ethylf enylalanin] deamino-6-karba-oxytocin o-Nitrobenzensul'fenyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S- (/3-kiarboxyethyl) homocysteinyl-pr olyl-leucyl-glyclmamíd (200 mg) byl cyklizován a část (30 mg) produktu byla čištěna stejně jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,3 mg látky čisté podle HPLC i TLC.
Pro C46H71NuOuS . 4 H2O (1058) bylo vypočteno:
52,21 % C, 7,52 % H, 14,56 % N; nalezeno:
51,90 % C, 7,54 % H, 14,41 % N.
Aminokyselinová analýza:
Asp 1,01, Glu 1,03, Pro 0,94, Gly 0,99, Ile
0,92, Leu 1,05, Phe (Et) 1,00, Hcy (C2H4COOH) 0,95.
P ř i k 1 a d 5 [2-D-p-Ethytfenylalanin]deamiino-oxytocin
S-Benzylmerkaptopropionyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamid (50 mg) byl rozpuštěn v kapalném amoniaku a redukován sodíkovou tyčinkou do dosažení modrého zbarvení stálého 1 minutu. Modré zbarvení bylo odstraněno přidáním kapky kyseliny octové a směs byla lyofilizována. Lyofilizát byl rozpuštěn v 0,1 M HC1 (8 ml), roztok byl zředěn na 100 ml vodou a přídavkem 0,1 M NaOH bylo pH upraveno na 7. Poté byl během 20 minut přidán roztok K3Fe(CN)6 (25 mg v 5 ml vody) za stálého udržování pH na hodnotě 7. Směs byla míchána ještě 40 minut při teplotě místnosti. Poté bylo pH upraveno na hodnotu 4 přídavkem kyseliny octové a roztok byl vnesen pomocí vysokotlaké pumpy na kolonu Separonu SI—C—18 (25 x 0,4 centimetrů). Kolona byla promyta vodou a peptidy byly eluovány směsí 80 % methanolu a 0,05% vodné kyseliny trifluoroctové. Eluát byl zahuštěn ve vakuu a lyofilizován. Lyofilizát byl znovu rozpuštěn ve směsi methanolu a vody (1 : 1; 8 ml), nanesen na kolonu Partisilu ODS—2 (50 x 0,9 cm) a eluován směsí methanolu a 0,05% kyseliny trifluoroctové (65 : 35). Frakce obsahující látku o k = 16,6 byla zahuštěna ve vakuu a lyofilizována. Bylo získáno 8,6 mg látky čisté podle HPLC i TLC.
Pro C45H69NXXOX1S2. 4 H2O (1076) bylo vypočteno:
50,22 % C, 7,21 % H, 14,32 % N; nalezeno:
49,94 % C, 7,24 % H, 14,18 % N.
Aminokyselinová analýza:
Asp 1,02,. Glu 0,97, Pro 0,89, Gly 1,00, Cys
0,53, Ile 0,91, Leu 1,00, Phe (Et) 1,00. Příklad 6 [ 2-D-p-Ethylf enylalanin ] oxytocin
N^-Benzyloxykarbomyl-S-benzylcysteinyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl-glutaninyl-aspiaraginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamid (200 mg) byl redukován a oxidován stejně jako v příkladu 5. Cyklizační roztok byl nanesen na kolonu Amberlitu CG—50 (30 ml), kolona byla promyta 0,25% kyselinou octovou a peptidy eluovány 50% kyselinou octovou. Část lyofilizací získaného produktu (1/3) byla rozpuštěna ve směsi methanolu a vody (1 : 1, 8 ml) a nanesena na kolonu Fartisiliu ODS—2 (50 x x 0,9 cm). Eluce byla provedena směsí methanolu (60% ) s 0,1 M octanem amonným (40%) o pH 7. Frakce obsahující látku o k = 21,1 byla zahuštěna ve vakuu a lyofilizována. Bylo získáno. 16,3 mg látky čisté podle HPLC i TLC.
Pro C45H70Nx2OxxS2 . 2 H2O . C2H4O2 (1115) bylo vypočteno:
50,61 % C, 7,05 % H, 15,07 % N; nalezeno:
50,36 % C, 6,81 %.H, 15,23 % N.
Aminokyselinová analýza:
Asp 0,96, Glu 0,98, Pro 1,02, Gly 0,96, Cys
1,73, Ile 1,06, Leu 1,03, Phe (Et) 1,02.
Příklad 7 [ l-Peuicilamin-2-D-p-ethylif enylalanin ] oxytocin
NK-Benzyloxykarbonyl-S-benzylpenicilaminyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-leucyl-glycinamid (200 mg) byl redukován a oxidován stejným způsobem jako v příkladu 5. Cyklizační směs byla zpracována a čištěna stejně jako v příkladu 6, s tou výjimkou, že pro eluci bylo použito směsi obsahující 65 % methanolu. Bylo získáno 8,2 miligramů látky čisté podle HPLC i TLC.
2 ¢ -9.2 .3
Pro C47H74N12OhS2.3 H2O . C2H4O3 (1161) Aminokyselinová-analýza:
bylo Asp 0,98, Glu 1,00, Pro 0,89, Gly 1,00, Ile
1,03, Leu 1,02 1,02, Phe (Et) 0,97, Cys + vypočteno: + Ρθη 1,48.
50,67 % C, 7,29 % H, 14,47 % N;
nalezeno:
50,78 %' C, 7,43 % H, 14,31 % N.
Claims (3)
- PftEDMÉT vynalezu1. Analogy oxytocinu obecného vzorce I kde R1 a R2 je H nebo CH3, R3 je H nebo NH2, R4 je H nebo alkyl o jednom až třech uhlících nebo alkoxyl s 1 aiž 2 uhlíky, R5 je S—S nebo S—CH2, aminokyselina označená hvězdičkou je D-konfigurace a ostatní chirální aminokyseliny mají konfiguraci L.
- 2. Způsob výroby analogů oxytocinu obecného vzorce I, kde R5 znamená vazbu S—S -a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1, vyznačený -tím, že se lineární peptid vzorce IISHCH?SHR-C-R131 * , R-CH-CO-NH-CH-CO-ILe-GLn-Azn-NH-CH-CO-Pro-Leu-GLy-NH^ (II) kde R1 až R4 mají stejný význam jako ve vzorci I, oxiduje za vzniku disulfidové vazby.
- 3. Způsob výroby analogů oxytocinu obec12 ného vzorce I, kde R5 má význam S—CH2 a ostatní substituenty mají v bodě 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se lineární peptid vzorce III-O ΠλNH-CH-ČO-Pro-LeurGLy-Nl·^ tun kde R4 má stejný význam jako ve vzorci I, podrobí cyklizaci pro vytvoření peptidové vazby mezi aminoskupinou aromatické aminokysellny a karboxylovou skupinou S-karboxyethylhomocysteinového zbytku.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823340A CS226923B1 (cs) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby |
| GB08312320A GB2121052B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analogues of neurohypophysial hormones with inhibitory properties |
| DK199983A DK199983A (da) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
| BE0/210719A BE896685A (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibritrices. |
| IT21002/83A IT1164212B (it) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoghi di ormoni neuroipofisari con proprieta' inibitorie |
| CH2530/83A CH653346A5 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoga der neurohypophysaeren hormone oxytocin und vasopressin mit inhibierungseigenschaften gegenueber der aktivitaet dieser natuerlichen hormone. |
| FR8307696A FR2526318B1 (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibitrices |
| JP58079460A JPS58222060A (ja) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | 阻害作用を有する下垂体後葉ホルモン類似体 |
| SE8302643A SE460051B (sv) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoger av neurohypofyshormoner med inhiberande egenskaper |
| DE19833317092 DE3317092A1 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analoga von neurohypophysaeren hormonen mit inhibierungseigenschaften, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
| NL8301663A NL8301663A (nl) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS823340A CS226923B1 (cs) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226923B1 true CS226923B1 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=5373159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823340A CS226923B1 (cs) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222060A (cs) |
| CS (1) | CS226923B1 (cs) |
-
1982
- 1982-05-10 CS CS823340A patent/CS226923B1/cs unknown
-
1983
- 1983-05-09 JP JP58079460A patent/JPS58222060A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6340440B2 (cs) | 1988-08-11 |
| JPS58222060A (ja) | 1983-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4271068A (en) | Process for the manufacture of cystine-containing peptides | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| DE2060969C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden | |
| US4604378A (en) | Basic V1 -vasopressin antagonists | |
| US3472832A (en) | Peptides related to caerulein | |
| US4110322A (en) | Peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE1518318C3 (de) | Desamino hoch 1 -Arg hoch 8 -Vasopressin | |
| US4405607A (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| US4203975A (en) | Psychopharmacological peptides suitable for therapeutic administration | |
| SU1445560A3 (ru) | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CS226923B1 (cs) | Analogy oxytocínu s inhibičnlm účinkem a způsob jejicb výroby | |
| HU199881B (en) | Process for producing new basic peptides with vasopressin antagonist effect | |
| AT389704B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten | |
| CH658661A5 (de) | Peptidverbindungen. | |
| US4018753A (en) | Polypeptides with ACTH-like activities | |
| Klausner et al. | Synthesis of the vasoactive intestinal peptide (VIP): IV. The sequence 14–28 | |
| US3826796A (en) | P-glu-his-leu-arg-pro-gly-nh2 and intermediates | |
| DE2327396A1 (de) | Synthetisches polypeptid und verfahren zur herstellung desselben | |
| US4018754A (en) | Novel polypeptides having ACTH-like action | |
| JPS6131120B2 (cs) | ||
| DE2519656A1 (de) | Neue peptide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4508645A (en) | Analogs of neurohypophysial hormones with inhibition effects | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| CH499497A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Polypeptide | |
| US4272432A (en) | Claudogenic-interceptive nonapeptide |