NL8301663A - Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen. - Google Patents

Description

r

ff.o. 31 817 I

Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen

De uitvinding heeft betrekking op analogen van neurohypofysiaire hormonen, oxyticine en vasopressine» die remmende effecten met betrekking tot de uterotonische en pressor-activiteit van natuurlijke hormonen vertonen. Het gebruikelijke structuurkenmerk van al deze analogen 5 is de aanwezigheid van een aromatisch hydrofoob D-aminozuur op de plaats 2. Dit structuurkenmerk is in hoofdzaak verantwoordelijk voor de remmende effecten, terwijl andere wijzigingen van de structuur van het molecuul het remmende effect meer uitgesproken maken of de hoedanigheid ervan veranderen.

10 Het is bekend, dat neurohypofysiaire hormonen diverse biologische activiteiten bezitten (Handbook of Experimental Pharmacology, deel XXIII. Neurohypophysial Hormones and Similar Polypeptides. B. Berde, Ed.; Springer-Verlag, Berlin 1968), die in de geneeskunde worden toegepast. Verbindingen, die een aantal van deze activiteiten teniet 15 doen (remmen) zijn in bepaalde gevallen ook nuttig.

Gevonden werd dat dergelijke verbindingen Kunnen worden verkregen door invoeren van een aromatisch hydrofoob D-aminozuur in het molecuul van neurohypofysiaire hormonen in plaats van een tyrosinerest op de plaats 2. In vergelijking met eerder gepubliceerde analogen (Rudinger 20 J., Krejcï I. in "Handbook of Experimental Pharmacology, deel XXIII.

Neurohypophysial Hormones and Similar Polypeptides" (B. Berde, Ed.), biz. 748-801, Spinger-Verlag, Berlin 1068; Sawyer W.H., Grzonka Z., Manning M.: Mol. Cell. Endocrinol. 22, 117-134 (1981)), zijn de verbindingen volgens de uitvinding meer doelmatige remmende middelen met de 25 mogelijkheid van kwalitatieve wijzigingen van biologische activiteiten (bijv. een langdurig remmend effect).

De uitvinding heeft betrekking op analogen van beurohypofysiaire hormonen met de algemene formule van het formuleblad, welke volgens bekende methoden van de organische chemie (enige synthesewegen worden 30 weergegeven in de uitvoeringsvoorbeelden) kunnen worden bereid, in welke formule alle aminozuren tot de L-reeks behoren en het met een * aangegeven aminozuur tot de D-reeks behoort en waarin r! en r2 een waterstofatoom en/of een methylgroep voorstellen, R^ een waterstofatoom of een triglycylaminogroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een 35 methyl-, ethyl- of ethoxygroep voorstelt, R^ de groep S-CH2 of S-S

8301663 2 r » t voorstelt, χΐ een isoleucine- of fenylalaninerest voorstelt, X2 een leucine- of lysinerest voorstelt en X3 een glyciceamiderest of een hy-droxylgroep voorstelt.

De volgende verbindingen kunnen in het bijzonder worden genoemd: 5 Verbinding R1 R2 R3 R4 R5 X1 X2 X3

Ia E E E H S-CH2 Ile Léu GlyNH2

Ib Η Η H OC2H5 S-CH2 Ile Leu GlyNH2

Ic Η Η H CH3 S-CH2 Ile Leu GlyNH2 ld Η Η H C2H5 S-CH2 Ile Leu GlyNE2 10 Ie Η H E C2H5. S-S Ile Leu GlyNH2

If Η H NH2 C2H5 S-S Ile Leu GlyNH2

Ig CH3 CH3 NH2 C2H5 S-S Ile Leu GlyNH2

Ih E H NH2 C2E5 S-S Phe Lys GlyNH2

Ii E E Gly-Gly-Gly-NE C2B5 S-S Ile Leu GlyNE2

15 Ij E E H CE3 S-CE2 lie Leu 0B

Alle bovengegeven analogen vertoonden sterke remmende effecten. De tabel bevat getalswarden van deze activiteiten, waarbij pA2 de negatieve logaritme met het grondgetal 10 van een rem-constante volgens de relatie 20 pA2 = -log-5- A50B - 1 is, A50 waarin B de concentratie van de inhibitor (in mol per liter) is, A50 de concentratie van een agonistische verbinding (oxytocine) is, 25 welke leidt tot 50% van het maximale effect, en A3qb de concentratie van een agonistische verbinding is die 50% van het maximale effect bij aanwezigheid van een inhibitor met concentratie B geeft. (Eg-gens P., Schwartz I.L., Walter R.: J. Gen. Physiol. j^2, 465 (1968)).

8301663 p ♦ 3

Tabel pA2-waarden bij de proef met een geïsoleerde uterus van de rat Verbinding pA£

Ia 8,26 5 Ib 7,54

Ic 8,73 ld 8,73

Ie 8,06

If 8,15 10 Ig 8,09

Ih 7,05a

Ii 6,14^

Ij 8,8 15 a) De negatieve logaritme met het grondgetal 10 van de concentra tie van de analoog, welke leidt tot onderdrukking van het biologische effect van vasopressine (d.w.z. van de bloeddruk in een rat, waaruit de ruggegraat is verwijderd) tot 50% van de oorspronkelijke respons (Schild H.O.: Brit. J. Pharmacol. Chemother. _2, 189 (1947)); bij de in 20 vivo proef wordt als het bloedvolume van de rat 6,7 ml per 100 g rat aangenomen (Nestor J.J., Ferger M.F., du Vigneaud V.: J. Med. Chem. 18, 284 (1975)).

b) De analoog heeft een langdurig remmend effect met betrekking tot de uterotonische activiteit van oxyticine bij de in vivo proef met 25 de uterus in vergelijking met de equipotentiële dosis van de aangenomen gevormde verbinding ([2-D-p-ethylfenylalanine]oxytocine). Het remmende effect blijft zelfs behouden wanneer de glycine-amiderest van het molecuul wordt verwijderd (verbinding Ij); het is bekend dat dit type van vervanging endocriene activiteiten elimineerd (Tsjechoslowaakse oc-30 trooiaanvragen PV 2803-82, PV 2099-81 en PV 8301-82), hetgeen zeer gunstig is voor de toepassing van inhibitoren. Acylering van de primaire cf-aminogroep met een korte peptideketen gaf een inhibitor met een langdurig effect. Dit langdurige effect wordt veroorzaakt door een daaropvolgende enzymatische splitsing van het toegevoegde deel van het mole-35 cuul, hetgeen gepaard gaat met de geleidelijke vorming van de inhibitor, d.w.z. toepassing van het principe van het hormonogene effect (Berankova-Lsandrova Z., Bisset G.W., Jolt K., Krejci I., PliHka V.,

Pudinger J., Rychlfk I., £orm F.: Brit J. Parnacol. 26, 615-632 (1S66)) op het gebied van inhibitoren.

8301663 * ► 4

De werkwijze voor het bereiden van analogen van neurohypofysiaire hormonen wordt in de volgende voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I

[2-D-fenylalanine]deamino-6-carba-oxytoxine 5 o-Nitrobenzeensulfenyl-D-fenylalaninyl-isoleucyl-glutami-nyl-asparaginyl-S-(S-carboxyethyl)homocysteïnyl-propyl-leucyl--glycineamide (150 mg) werd opgelost in dimethylformamide (4 ml), een oplossing van waterstofchloride in ether (3,2M, 0,4 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 minuten bij omgevingstemperatuur 10 bewaard. Het na toevoeging van ether geprecipiteerde hydrochloride van het octapeptide werd opnieuw met ether geprecipiteerd uit dimethylformamide, gefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd. Vervolgens werd het opgelost in dimethylformamide (4 ml), gemengd met hydroxy-benzotriazool (181 mg), gekoeld op 0°C en aan dit mengsel werd dicyclo-15 hexylcarbodiïmide (200 mg) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur bij 0°C en gedurende 1,5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd.

De afgescheiden ureumkristallen werden afgefiltreerd, de oplossing werd in methanol gebracht (150 ml), op 45°C verwarmd en de pH van het mengsel werd ingesteld op 8,5 door toevoeging van N-ethylpiperidine. Het 20 mengsel werd gedurende 2 uren op 45°C verwarmd en vervolgens tot een klein volume geconcentreerd. Het produkt werd geprecipiteerd door toevoeging van ether, gefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd (140 mg). Een deel van het produkt (30 mg) werd opgelost in een mengsel van methanol en water (1:1, 10 ml), aangebracht op een kolom met met 25 octadecylketens gemodificeerde silicagel (50x0,9 cm) en geëlueerd met een mengsel van methanol en 0,05 gew.procents trifluorazijnzuuroplos-sing in water (55:45). De fractie, die een verbinding met k = 7,3 bevatte, werd onder verminderde druk geconcentreerd en gelyofyliseerd, wat 6,5 mg van de verbinding gaf, welke volgens hoge-druk-vloeistof-30 chromatografie en dunne-laag-chromatografie in vier oplosmiddelsystemen zuiver was. Voor C^HgyNjjOuS^^O (994,2) berekend: 53,16% C, 7,2% H, 15,50% N; gevonden: 52,88% C, 7,39% H, 15,29% N. Analyse van aminozuren: Asp 1,04, Glu 1,05, Pro 0,95, Gly 1,04, Ile 0,94, Leu 1,05, Phe 0,98, Hcy^IfyCOOH) 0,97.

35 Voorbeeld II

[2-D-o-Ethyltyrosine]deamino-6-carba-oxytocine o-Nitrobenzeensulfenyl-D-O-ethyltyrosyl-isoleucyl-glutami-nyl-asparaginyl-S-(6-carboxyethyl)homocysteïnyl-propyl--leucyl-glycineamide (130 mg) werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I 40 gecycliseerd. Het ruwe produkt werd verkregen in een hoeveelheid van 8301663 • ·» 5 135 mg en een deel ervan (30 mg) werd opgelost in een mengsel van methanol en water (4:6), aangebracht op een kolom met met octadecylke— tens gemodificeerde silicagel (50x,09 cm) en geëlueerd met een mengsel van methanol en 0,05 gew.procents trifluorazijnzuuroplossing in water 5 (1:1). De fractie, die een verbinding met k = 26,3 bevatte, werd gecon centreerd en gelyofyliseerd, wat volgens hoge-druk-vloeistofchromato-grafie en dunne-laag-chromatografie een zuivere verbinding (6,2 mg) gaf. Voor C4gH7jN],i.022S«4H20 (1074) berekend: 51,43% C, 7,4% H, 14,34% N; gevonden: 51,27% C, 7,65% H, 10 14,08% N. Analyse van aminozuren: Asp 1,02, Glu 1,03, Pro 1,00, Gly 1,04, Ile 0,93, Leu 0,98, Tyr (Et) 0,41, Tyr 0,56, Hcy(C2H4C00H) 0,92.

Voorbeeld III

[2-D-p-MethylfenylalanineIdeamino-6-carba-oxytocine 15 o-Nitrobenzeensulfenyl-D-p-raethylfenylalanyl-isoleucyl--glutaninyl-asparaginyl-S-( f3-carboxyethyl)homocysteïnyl--propyl-leucyl-glycineamide (220 mg) werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I gecycliseerd. Een deel van het ruwe produkt (30 mg) werd analoog aan de werkwijze van voorbeeld I gezuiverd. De fractie, die een 20 verbinding met k = 13,6 bevatte, werd onder verminderde druk geconcentreerd en gelyofyliseerd, wat volgens hoge-druk-vloeistofchromatografie en dunne-laag-chromatografie een zuiver produkt (7,3 rag) gaf. Voor C45H69N11°11S*3H2° (1°26) berekend: 52,67% C, 7,37% H, 15,01% N; gevonden: 52,40% C, 7,61% H, 14,83% N. Analyse van amino-25 zuren: Asp 1,00, Glu 1,00, Pro 1,05, Gly 1,01, Ile 0,91, Leu 1,04,

Phe(Me) 0,99, Hcy(C2H4COOH) 0,99.

Voorbeeld IV

[2-D-p-Ethylfenylalanine]deamino-6-carba-oxytocine o-Nitrobenzeensulfenyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl-30 -glutaminyl-asparaginyl-S-(S-carboxyethyl)homocys teïnyl-pro- lyl-leucyl-glycineamide (200 mg) werd gecycliseerd en een deel van het produkt (30 mg) werd op dezelfde wijze als in voorbeeld I gezuiverd, wat 5,3 mg van een volgens hoge-druk-vloeistofchromatografie en dunne-laag-chromatografie zuivere verbinding gaf.

35 Voor (1055) berekend: 52,21% C, 7,52% H, 14,56% N; gevonden: 51,90% C, 7,54% H, 14,41% N. Analyse van aminozuren: Asp 1,01, Glu 1,03, Pro 0,94, Gly 0,99, Ile 0,92, Leu 1,05,

Phe(Et) 1,00, Hcy(C2H4C00K) 0,95.

40 8301663 6

Voorbeeld V

[2-D-p-Ethylfenylalanine]deamino-oxytocine S-Benzylmercaptopropionyl-D-p-ethylfenylalanyl-isoleucyl--glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteïnyl-propyl-leucyl-5 -glycineamide (50 mg) werd opgelost in vloeibare ammoniak en met een staaf natrium gereduceerd totdat een blauwe kleur, die gedurende 1 minuut stabiel was, werd verkregen. De blauwe kleur werd weggenomen met een druppel azijnzuur en het mengsel werd gelyofyllseerd. Het gely-ofyliseerde produkt werd opgelost in 0,1M HC1 (8 ml), verdund tot 10 100 ml met water en ingesteld op een pH van 7 door toevoeging van 0,1M NaOH. Vervolgens werd een oplossing van i^FeCCN)^ (25 mg in 5 ml water) in verloop van 20 minuten toegevoegd terwijl de pH gedurende deze periode op 7 werd gehouden. Het mengsel werd een verdere' periode van 40 minuten op omgevingstemperatuur gehouden. Vervolgens werd de pH in-15 gesteld op 4 door toevoeging van azijnzuur en de oplossing werd aangebracht op een kolom met met octadecylketens gemodificeerd silicagel (25x0,4 cm) onder toepassing van een hoge-druk-pomp. De kolom werd gewassen met water en de peptiden werden geëlueerd met een mengsel van ethanol en 0,05 gew.procents trifluorazijnzuuroplossing in water 20 (80:20). Het eluaat werd geconcentreerd onder verminderde druk en gely- ofyliseerd, weer opgelost in een mengsel van methanol-water (1:1, 8 ml), aangebracht op een kolom met met octadecylketens gemodificeerd silicagel (50x0,9 cm) en geëlueerd met een mengsel van methanol en 0,05 gew.procents trifluorazijnzuuroplossing in water (65:35). De frac-25 tie, die een verbinding met k * 16,6 bevatte, werd onder verminderde druk geconcentreerd en gelyofyliseerd, wat 8,6 mg produkt leverde, dat volgens hoge-druk-vloeistofchromatografie en dunne-laag-chromatografie zuiver was. Voor C45H69NUO11S2.4H2O (1076) berekend: 50,22% C, 7,21% H, 14,32% N; gevonden: 49,94% C, 7,24% H, 14,18% 30 N. Analyse van aminozuren: Asp 1,02, Glu 0,97, Pro 0,89, Gly 1,00, Cys 0,53, Ile 0,91, Leu 1,00, Phe(Et) 1,00.

Voorbeeld VI

[2-D-p-Ethylfenylalanine]oxytocine NK-Benzyloxycarbonyl-S-benzylcysteïnyl-D-p-ethylfenyl-35 analyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteïnyl- -propyl-leucyl-glycineamide (200 mg) werd op dezelfde wijze als in voorbeeld V gereduceerd en geoxideerd. De na het cycliseren verkregen oplossing werd aangebracht op een kolom met carboxylgroepen bevattende kationenuitwisselaar (30 ml), de kolom werd gewassen met 0,25 gew.pro-40 cents azijnzuur en de peptiden werden geëlueerd met 50 gew.procents a- 8301663 * 7 zijnzuur. Een deel van het door lyofyliseren verkregen produkt (eenderde) werd opgelost in een mengsel van methanol en water (1:1, 8 ml), op een kolom met met octadecylketens gemodificeerd silicagel (50x0,9 cm) gebracht en geëlueerd met een mengsel van methanol en 0,1M ammoniumace-5 taatoplossing in water (60:40) met een pH van 7. De fractie, die een verbinding met k = 21,1 bevatte, werd onder verminderde druk geconcentreerd, en gelyofyliseerd, wat 16,3 mg van het produkt gaf, dat volgens hoge-druk-vloeistofchromatografie en dunne-laag-chromatografie zuiver was» Voor C1115) 10 berekend; 50,61% C, 7,05% H, 15,07% Nj gevonden: 50,36% C, 6,81% H, 15,23% N. Analyse van aminozuren: Asp 0,96, Glu 0,98, Pro 1,02, Gly 0,96, Cys 1,73, Ile 1,06, Leu 1,03, Phe(Et) 1,02.

Voorbeeld VII

[1-Penicilamine, 2-D-p-ethylfenylalanine]oxytocine 15 N^Eenzyloxycarbonyl-S-benzylpenicilaminyl-D-p-ethylfenyl- analyl-isoleucyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteïnyl-propyl-leucyl-glycineamide (200 mg) werd op dezelfde wijze als in voorbeeld V gereduceerd en geoxideerd. Het mengsel werd na het cycliseren analoog aan de in voorbeeld VI beschreven werkwijze opgewerkt en gezuiverd, met 20 als uitzondering dat een 65 gew.% bevattend mengsel als loopmiddel werd gebruikt. Het volgens zowel hoge-druk-vloeistof-chromatografie als dunne-laag-chromatografie zuivere produkt werd verkregen in een hoeveelheid van 8,2 mg. Voor C47H74N12©χ1S2·3H20.C2H4O2 (1161) 25 berekend: 50,67% G, 7,29% H, 14,47% N; gevonden: 50,78% C, 7,43% H, 14,31% N. Analyse van aminozuren: Asp 0,98, Glu 1,00, Pro 0,89, Gly 1,00, Ile 1,03, Leu 1,02, Phe(Et) 0,97, Cys+Pen 1,48.

Voorbeeld VIII

[2-D-p-Ethylfenylalanine,8-lysine]vasopressine 30 K-Benzyloxycarbonyl-S-benzylcysteïnyl-D-p-ethylfenyl- alanyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteïnyl-propyl-N^-p-tolueensulfonyllysyl-glycineamide (100 mg) werd in vloeibare ammoniak (40 ml) met natrium gereduceerd totdat een blauwe kleur werd gevormd, die gedurende 60 seconden stabiel was. Deze kleur 35 werd vervolgens weggenomen door toevoeging van azijnzuur en de oplossing werd gelyofyliseerd. Het residu werd opgelost in 0,1M HCl (10 ml), verdund met water tot 200 ml en ingesteld op pH 7. Ka toevoeging van K3Fe(CN)g oplossing tot een gele kleur bleef werd deze pH gedurende deze pH gedurende 1 uur onder roeren gehandhaafd. De oplossing werd 40 vervolgens aangebracht op een carboxylaat bevattende kationenuitwisse- 8301663 8 laar; de kolom werd gewassen met 0,05 gew.procents azijnzuur en geëlu-eerd met 50 gew.procents azijnzuur. Het produkt werd gelyofyliseerd, opgelost in 10 ml water, aangebracht op een kolom met met octadecylke-tens gemodificeerd silicagel (afmetingen van de kolom 50x0,9 cm), en 5 geëlueerd met een mengsel van methanol en 0,1 gew.procents trifluora-zijnzuuroplossing in water (40:60). De desbetreffende fracties werden gelyofyliseerd. De zuiverheid van het produkt werd onderzocht door dunne-laag-chromatografie (4 oplosmiddelsytemen) en papier-electrofore-se (2 buffers met verschillende pH). Analyse van aminozuren: Lys 1,07. 10 Asp 1,03, Glu 0,92, Pro 0,94, Gly 1,04, Cys 1,84, Phe 1,06, Phe(Et) 0,92.

Voorbeeld IX

Na-Glycyl-glycyl-glycyl[2-D-p-ethylfenylalanine]oxytocine

Een oplossing van N-hydroxysuccinimide-ester van o-nitrobenzeen-15 sulfenylglycyl-glycyl-glycine (10 mg) in 0,3 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan een oplossing van [2-D-p-ethylfenylalanine]oxytocine (4 mg) in 0,3 ml water. Na gedurende 2 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd een verdere hoeveelheid actieve ester van triglycine (14 mg) toegevoegd en werd de oplossing basisch gemaakt (pH 8) door toevoeging 20 van 11 ul 1M NaOH. De reactie werd gevolgd door middel van omgekeerde— fase hoge-druk-vloeistofchromatografie. Nadat de uitgangsverbinding was verdwenen (20 uren) werd de oplossing met behulp van een rotatieverdam-per bij omgevingstemperatuur onder verminderde druk ingedampt, het residu werd opgelost in methanol (1 ml), 2,3M HC1 in ether (60 yl) werden 25 toegevoegd, de oplossing werd gedurende 5 minuten bij omgevingstemperatuur bewaard en weer ingedampt. Het residu werd gedispergeerd in 1 ml 3M azijnzuur en gefiltreerd. Het filtraat werd verdund met 5 ml water, aangebracht op een kolom met met octadecylketens gemodificeerd silicagel (afmetingen van de kolom 50x0,9 cm), en onder de volgende omstan-30 digheden geëlueerd: de beweeglijke fase methanol- 0,1 gew.procents tri-fluorazijnzuuroplossing in water (40:60) gedurende 40 minuten en vervolgens een lineaire gradiënt naar een methanolgehalte van 60 gew.% gedurende 20 minuten, stromingssnelheid 4 ml/min. De desbetreffende fracties werden onder verminderde druk geconcentreerd en gelyofyliseerd, 35 wat 2,3 mg produkt gaf, dat op grond van chromatografie (dunne-laag— chromatografie, hoge-druk-vloeistofchromatografie) en electroforese zuiver was.

Analyse van aminozuren: Asp 0,99, Glu 1,05, Pro 0,90, Gly 4,08, Cys 1,29, Ile 0,96, Leu 1,02, Phe(Et) 0,99.

8301663 9

Voorbeeld X

[2-D-p-Kethylfenylalanine, 9-desglyclneamide]deamino-6-carba-oxytocine [2-D-p-Methylfenylalanine]deamino-6-carba-oxytocine (2,5 mg) werden opgelost in 50 yl methanol en 300 yl 20mM fosfaatbuffer met 5 pH 7,7. Er werd 2,5 mg chymotrypsine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 12 uren bij 37°C geïncubeerd. De reactie werd gevolgd door middel van hoge-druk-vloeistofchromatografie. Nadat de uitgangsverbinding was verdwenen werd het reactiemengsel aangebracht op een kolom (25x0,4 cm) met met octadecylketens gemodificeerd silicagel en geëlu-10 eerd met een mengesel van methanol en 0,05M ammoniumacetaat met pH 7,0 (40;60) als de beweeglijke fase. De verbinding met de formule van het formuleblad, welke volgens dunne-laag-chromatografie in vier oplosmid-delsystemen en volgens hoge-druk-vloeistofchromatografie in twee oplos-middelsystemen chromatografisch zuiver bleek te zijn,, werd door lyofy-15 liseren verkregen in een hoeveelheid van 1,6 mg. Analyse van aminozuren: Asp 0,96, Glu 0,98, Pro 1,02, Hcy(C2H4C02H) 0,93, Ile 1,03,

Leu 1,03, Phe(Et) 1,05.

8301663

Claims (2)

1. Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen met de algemene formule van het formuleblad, waarin alle chi- 5 rale aminozuren tot de L-reeks behoren en het aromatische aminozuur op de plaats 2, aangegeven met een sterretje*, tot de D-reeks behoort, en waarin R1 en R2 een waterstofatoom en/of een methylgroep voorstellen, r3 een waterstofatoom, een aminogroep of een triglycylaminogroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een methyl-, ethyl- of ethoxygroep 10 voorstelt, R^ de groep S-CH2 of S-S voorstelt, een rest van i- soleucine of fenylalanine voorstelt, X2 een rest van leucine of lysine voorstelt en X^ een glycine-amiderest of een hydroxylgroep voorstelt.

2. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door een gehalte aan een a-naloog van een neurohypofysiair hormoon volgens conclusie 1. 15 --000--- 8301663 * R1

2 I 5 „ R —C-R5-CH2 R— CH-CO-NH-CH-CO-X1—öln-Asn-NH-CH-CO-Pro-X^-X ^ C!H9 Φ V 8301663