CS229895B1 - Analog oxytocinu a způsob jeho výroby - Google Patents
Analog oxytocinu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS229895B1 CS229895B1 CS620582A CS620582A CS229895B1 CS 229895 B1 CS229895 B1 CS 229895B1 CS 620582 A CS620582 A CS 620582A CS 620582 A CS620582 A CS 620582A CS 229895 B1 CS229895 B1 CS 229895B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- gly
- oxytocin
- formula
- phe
- ile
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového analogu oxytocinu chemického vzorce I Gly-Gly-Gly-Cys-D-Phe(Et) -Ile-Gln-Asn-Cya- -Pro-Leu-Gly-NHg (I) kde všechny chirální aminokyseliny jsou konfigurace L s výjimkou p-etylfenylaleninu /Phe(Et)/, který má konfiguraci D. Tento analog oxytocinu vykazuje prodloužený inhibiční účinek vůči uterotonická aktivitě oxytocinu při testu na děloze in vivo. Podstata způsobu výroby analogu oxytocinu vzorce I spočívá v tom, že ee L2-D-p-etylfenylalaninj oxytodn (jehož způsob výroby je popsán v PV 3340-82) acyluje aktivním ■esterem o-nitrobenzensulfenylglycyl-glyeyl- -glyclnu, s výhodou pomocí N-hydroxyeukcinimidesteru, e o-nitrobenzeneulfenylová chránící skupina se odstření působením chlorovodíku v organickém rozpouštědle, nebo se lineární peptld vzorce II Η H I I Gly-Gly-Gly-Cys-D-Phe(Et)-Ile-Gln-Asn-Cya- -Pro-Leu-Gly-NH2 oxiduje sa vzniku dlsulfidové vazby známým způsobem.
Description
Vynález se týká nového analogu oxytocinu chemického vzorce I
Gly- Gly- Gly-Cys-D-Phe(Et) -Ile-Gln-Asn-Cya-Pro-Leu-Gly-NHg (I) kde všechny chirální aminokyseliny jsou konfigurace L s výjimkou p-etylfenylaleninu /Phe(Et)/, který má konfiguraci D.
Tento analog oxytocinu vykazuje prodloužený inhibiční účinek vůči uterotonická aktivitě oxytocinu při testu na děloze in vivo.
Podstata způsobu výroby analogu oxytocinu vzorce I spočívá v tom, že ee L2-D-p-etylfenylalaninj oxytodn (jehož způsob výroby je popsán v PV 3340-82) acyluje aktivním esterem o-nitrobenzensulfenylglycyl-glyeyl-glyclnu, s výhodou pomocí N-hydroxyeukcinimidesteru, e o-nitrobenzeneulfenylová chránící skupina se odstření působením chlorovodíku v organickém rozpouštědle, nebo se lineární peptld vzorce II
Η H
I I
Gly-Gly-Gly-Cys-D-Phe(Et)-Ile-Gln-Asn-Cya-Pro-Leu-Gly-NH2 oxiduje sa vzniku dlsulfidové vazby známým způsobem.
Předostem vynálezu je enelog,oxytocinu s protrehovenýa lnhiblčním účinkem uterotonieké ektivity oxytoeinu při testu in vlvo e způsob jeho výroby.
Analogy oxytoeinu, mající Inhibiční účinky vůči biologickým aktivitám oxytocinu, mohou nalézt uplatnění v lékařské praxi (viz např. čs. AO 226 923 a čs AO 229 893.
Neurohypofysární hormony, jakožto látky peptldického charakteru, podléhej! v organismu enzymatickým·'konverzím (Heuzer K., Berth T.: Chem. listy 21» 1 029 /1980/). Tohoto faktu bylo již dříve využito při přípravě tzv. hormonogenů, tj. látek, z nichž je účinná látka generována až v organismu, např. působením enzymů (Beránková-Ksandrová Z., Bisset O. V.,
Jošt K., Krejčí I., Pliěke V., Rudlnger J., Rychlík I., Sorm P.: Brit. J. Phermecol. ££,
615 /1966/); Lebl M., Berth T., Jošt K.: ColleCt. Czech. Chem. Commun. 43. 1 300 /,978/). Látky, které by věak enzymatickým>'Stěpením uvolňovaly inhibitor hormonu (tedy tzv. inhibitor ogeny) dosud připraveny nebyly.
Zjistili jsme nyní, že vhodnou kombinací strukturních rysů v molekule, tzn. acylací aminokoncové části krátkým peptidickým řetězcem společně se stereozáměnou aromatická aminokyseliny v poloze 2, lze získat analog oxytoeinu (vzorce I), který vykazuje prodloužený inhibiční účinek vůči uterotonieké aktivitě oxytocinu při testu na děloze in vivo ve srovnání s equipotentní dávkou předpokládané generované látky ([2-D-Phe(Bt)]oxytocin).
Podstatou vynálezu je nový enelog oxytocinu vzorce I
Gly-Gly-Gly-Cy8-D-Phe(Et)-Ile-01n-Asn-Cye-Pro-Leu-Qly-NH2 (I) kde všechny chirální aminokyseliny jsou konfigurace L s výjimkou p-etylfenylalaninu /Phe(Et)/, který má konfiguraci D.
Podstatou způsobu výroby nového analogu oxytocinu vzorce I podle vynálezu je, že se [2-D-p-etylfenylelenin]oxytocin (způsob výroby viz AO 226 923) acyluje aktivním esterem o-nitrobenzensulfenylglycyl-glycyl-glycinu, s výhodou pomocí K-hydroxyeukclnimldesteru, a o-nltrobenzensulfenylová chránící skupina se odstraní působením chlorovodíku v organickém rozpouštědle. Jiný možný způsob výroby látky I podle vynálezu je, že se lineární peptid vzorce II
Η H
Gly-Gly-Gly-Cya-D-Phe(EtJ-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Qly-NHj (II) oxiduje za vzniku disulfidová vazby.
Způsob výroby se dále objasňuje v příkladech provedení.
Přiklad 1
K roztoku [2-D-p-etylfenylalenin] oxytocinu (4 mg) v 0,3 ml vody byl přidán roztok N„hydroxysukcinimidesteru o-nitrobenzensulfenylglycyl-glycyl-glycinu (,0 mg) v 0,3 ml dimetylformamldu. Po 2 h míchání při teplotě místnosti bylo přidáno ježtě ,4 mg aktivního esteru triglycinu a roztok byl zalkallzován přidáním 1, jul 1 M NaOH na pH 8. Reakce byla sledována pomocí vysokotlaké kapalinové ehromatografie ne obrácené fázi. Po vymizení výchozí látky (20 h) byl roztok odpařen ve vakuu olejová pumpy pří teplotě místnosti, odparek byl rozpuštěn v metanolu (, ml) a po přidání 1,3 11 HC1 v éteru (60 jul) a po 5 min stání při teplotě místnosti byl roztok opět odpařen.
Odparek byl suspendován v 1 ml 3 M kyseliny octová, přefiltrován a filtrát pe zředění 5 ml vody nanesen na kolonu silikegelu modifikovaného oktadecylovýml řetězci (obsah ,5 9 uhlíku) o rozměrech 50 x 0,9 cm. Eluce byle provedena při průtoku 4 ml/mln následujícím programem mobilní fáze: 0 až 40 min metanol - 0,19 kys. trifluoroetová 40:60, 40 až 60 min lineární gradient do obsahu 609 metanolu. Odpovídající frakce byly zahuštěny ve vakuu a lyofilizovány.
Bylo získáno 2,3 mg látky o Rj. 0,04 (2-butanol - 98% kys. mravenčí - voda; 75:13,5:11,5) 0,03 (2-butenol - 25% vodný amoniak - voda; 85:7(5:7,5), 0,61 (1-butanol - pyridin - kyselina octové - voda; 15:10:3:6). E^1® = 0,32 a Eg1^ = 0,68 (vlhké komůrka, 20 V/cm, pyridinium-acetátový pufr nebo 1 M kyselina octová). Aminokyselinové analýza: Asp 0,99, Glu 1,05,
Pro 0,90, Gly 4,08, Cys 1,29, Ile 0,96, Leu 1,02, Phe(Et) 0,99.
Příklad 2
Vodný roztok látky II, získaný po odštěpení chránících skupin z atomů síry cysteinovýoh zbytků, se oxiduje například působením vodného roztoku KjFe(CN)g a vodný roztok produktu je zpracován dále tak, jak je uvedeno v příkladu 1. Získané látka mála stejné vlastnosti , jeko je uvedeno v příkladu 1.
Claims (3)
1. Analog oxytocinu vzorce I
I----1
Gly-Gly-Gly-Cya-D-PhetEtJ-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NHg (I) kde všechny chirální aminokyseliny jsim konfigurace L s výjimkou p-etylfenylalaninu (/Phe(Et)/, který mé konfiguraci D.
2. Způsob výroby analogu oxytocinu vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, Se ae [2-D-p-etylfenylelanin]oxytooin acyluje aktivním esterem o-nitrobenzensulfenylglycyl-glyoyl-glyoinu, s výhodou pomocí N-hydroxysukcinimidesteru, e o-nitrobenzensulfenylové chránící skupině se odstření působením chlorovodíku v organickém rozpouštědle.
3. Způsob výroby analogu oxytocinu vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se lineární peptid vzorce II
Η H
Gly-Gly-Gly-iy s-D-Phe(Et)-Ile-Gln-Asn-éys-Pro-Leu-Gly-NH, oxiduje ze vzniku disulfldové vazby.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS620582A CS229895B1 (cs) | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Analog oxytocinu a způsob jeho výroby |
| GB08312320A GB2121052B (en) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analogues of neurohypophysial hormones with inhibitory properties |
| DK199983A DK199983A (da) | 1982-05-10 | 1983-05-05 | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
| BE0/210719A BE896685A (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-06 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibritrices. |
| IT21002/83A IT1164212B (it) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoghi di ormoni neuroipofisari con proprieta' inibitorie |
| CH2530/83A CH653346A5 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoga der neurohypophysaeren hormone oxytocin und vasopressin mit inhibierungseigenschaften gegenueber der aktivitaet dieser natuerlichen hormone. |
| FR8307696A FR2526318B1 (fr) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analogues d'hormones neurohypophysaires ayant des proprietes inhibitrices |
| SE8302643A SE460051B (sv) | 1982-05-10 | 1983-05-09 | Analoger av neurohypofyshormoner med inhiberande egenskaper |
| DE19833317092 DE3317092A1 (de) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analoga von neurohypophysaeren hormonen mit inhibierungseigenschaften, ihre herstellung und pharmazeutische mittel |
| NL8301663A NL8301663A (nl) | 1982-05-10 | 1983-05-10 | Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS620582A CS229895B1 (cs) | 1982-08-26 | 1982-08-26 | Analog oxytocinu a způsob jeho výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229895B1 true CS229895B1 (cs) | 1984-07-16 |
Family
ID=5408553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS620582A CS229895B1 (cs) | 1982-05-10 | 1982-08-26 | Analog oxytocinu a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS229895B1 (cs) |
-
1982
- 1982-08-26 CS CS620582A patent/CS229895B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5726287A (en) | Synthesis of cyclic peptides | |
| US5672584A (en) | Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability | |
| JPH0742311B2 (ja) | ＣＨＬ‐Ｃｕの化学的誘導体 | |
| JPH0645639B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| Nestor Jr et al. | [1-. beta.-Mercapto-. beta.,. beta.-pentamethylenepropionic acid] oxytocin, a potent inhibitor of oxytocin | |
| US3980631A (en) | Novel analogs of deamino-vasopressin with a modified disulfide bridge and manufacturing process thereof | |
| CS229895B1 (cs) | Analog oxytocinu a způsob jeho výroby | |
| CA1179328A (en) | Oxytocin analogs and method for preparation thereof | |
| US4203975A (en) | Psychopharmacological peptides suitable for therapeutic administration | |
| Khosla et al. | Synthesis of angiotensin II antagonists containing N-and O-methylated and other amino acid residues | |
| EP0185320B1 (en) | Partially modified, retro-inverso neurotensin analogs | |
| US3960828A (en) | Catalytic hydrogenolysis of protected sulfur containing peptides | |
| EP0151016A2 (en) | Arginine vasopressin antagonists | |
| DE2831271A1 (de) | Neue, in der l-stellung eine alpha -hydroxysaeure enthaltende, angiotensin-ii-antagonistisch wirkende peptide und verfahren zur herstellung dieser verbindungen | |
| US4508645A (en) | Analogs of neurohypophysial hormones with inhibition effects | |
| DE69108192T2 (de) | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von GRF(1-44)NH2. | |
| US3691147A (en) | (4-l-threonine)-oxytocin | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| Žertová et al. | The analogs of 8-D-homoarginine-vasopressin with p-substituted phenylalanine in position 2; Synthesis and some biological properties | |
| Glass et al. | Solid-phase synthesis and pressor potency of [1-deamino-9-ethylenediamine]-lysine-vasopressin | |
| KR20050084489A (ko) | 1-데스아미노-8-디-아르기닐 바소프레신 아날로그 | |
| FI68244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva polypeptidderivat eller syraadditionssalter daerav | |
| NL8301663A (nl) | Analogen van neurohypofysiaire hormonen met remmende eigenschappen. | |
| US4658015A (en) | Polypeptide intermediates | |
| RU2123498C1 (ru) | Защищенные производные вазопрессина |