CS225850B2 - Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines - Google Patents
Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS225850B2 CS225850B2 CS794629A CS462979A CS225850B2 CS 225850 B2 CS225850 B2 CS 225850B2 CS 794629 A CS794629 A CS 794629A CS 462979 A CS462979 A CS 462979A CS 225850 B2 CS225850 B2 CS 225850B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compounds
- phenyl
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- -1 hydroxy, fluoro, aminocarbonyl Chemical group 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FPECOSYBIOUTMG-CQSZACIVSA-N (2r)-4-(4-phenylmethoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound C1=CC(CC[C@H](N)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FPECOSYBIOUTMG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000009943 skeletal muscle blood flow Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WSKYXSVLAFGEJW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WSKYXSVLAFGEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJLBHTNCHZROBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxobutyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PJLBHTNCHZROBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPECOSYBIOUTMG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)butan-2-amine Chemical compound C1=CC(CCC(N)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FPECOSYBIOUTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQZYXCXBBCEAQ-YJJYDOSJSA-N 4-[(3R)-3-[[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino]butyl]phenol Chemical compound C([C@@H](C)NCC(O)C=1C=CC(O)=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 YJQZYXCXBBCEAQ-YJJYDOSJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241001330642 Oenone Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- PJDGYPBPSAMHPD-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OCN PJDGYPBPSAMHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových fenethanolaminů, které jsou účinnými inotropními látkami.
V poslední době se věnuje velká pozornost beta-feřyrlttyyaaminům a jejich derivátům, z nichž značná část patJří do skupiny katecholamint. Tyto sloučeniny mají celou řadu farmakologických účinků. Naříklad přírodně se vysledující katecholamin epinefrin je siným sympatomlmetidým prostPddkern a silně povzbuzuje srdeční činnost. Tato látka má však pouze omezené pouuití při obnově srdeční činnosti v případě zástavy srdce, přestože jde o látku s nejsilnějším známým účinkem, která silně zvyšuje systolický krevní tlak. Toto omezení má svou.příčino v nežádoucích vedlejších účincích, jako jsou strach, úzkost, třes , pocit napěti, bolest hlavy, příliš vysoký krevní tlak, obluzení, dýchácť obtíže a bušení srdce. Kromě toho má tato látka poměrně krátkou dobu účinku.
Z dalších látek, podobných ep^c^i-nu pokud jde o strukturu i o fyziologické vlastnosti je nutno uvést dva ' další přírodně se vyskyt^ící ketecholaminy, ^reptne^^ a dopamln a ze syntetických sloučenin isoproterenol. . Tyto sympatomimmtické látky se obvykle pžívají k obnově srdečního stahu při srdečním šoku. Tyto látky však maaí stejně jako ostatní látky téhož typu vedlejší účinky, které popřípadě ohrožuj i život a tím omeezuí jejich klinické pouužtí.
Bylo zjištěno, že-některé katecholamiiy maaí kladný inotropní účinek na srdeční sval, aniž by současně měly vliv na podstatné zvýšení počtu tepů za minutu nebo aniž by porušovaly srdeční! rytmus nebo měnniy krevní tlak. V US patentu č. 3 987 200 ' je popsán způsob zvýšení stežLivo^l^ii srdečního svalu podáváním sloučenin typu H-3,'-dhhydroxy-N- [3-(4-hydrolyfenyl)-1-metýl-n-przpyl]-beta-fenet^yгlamiihydrochtoril. Tato sloučenina se nyní nazývá dobutamin. Dobutamin se hodí k léčbě infarktu myokardu se srdečním selháním, dále k léčbě srdeční slabosti, v srdeční chirurgii a při úrazu. Na druhé straně je tato látka jako většina delších katecholových derivátů rychle Zaktivována v biologickém systému působení katechol-O-meehtttraisferázt. Z tohoto důvodu je pouužtí dobutaminu a příbuzných sloučenin prozatím omezeno na podávání n^rožHní infuzí hospitaizzvaným nemocným.
Je tedy zřejmé, že přestože je známa celá řada sloučenin s Zotropními vlastnostmi, je pouužtí těchto sloučenin velmi omezené vzhledem k nežádoucím vedlejším účinkům a vzhledem k tomu, že v organismu dochází k velmi rychlé inaktivaci těchto sloučenin. V mnoha případech léčby srdeční slabosti je možno dosáhnout žádoucího účinku pouze při použití digital^u a příbuzných srdečních glykosidů. Hlavní farmakodynamické účinky látek tohoto typu spočívají ve schopnooti zeeílit srdeční stah. Diiiialis je - z tohoto důvodu široce používán při léčbě srdečního selhání. Přestože se Hgitalis a příbuzné -glykosidy široce poujivvjj,:.:2Zttávvjí jedněmi z iejnebezpečnnnSíct látek, které se běžně - podávvaí. Všechny tyto látky jsou toxické ve vysokých dávkách. Toolcita těchto látek může způsobbt smrt zejména proto, že - většina otrav těmito látkami je způsobena jejich nahromaděním při podávání udržovacích dávek po poměrně dlouhou dobu a také při používání velkých dávek při léčbě těžkých arytmbí.
Nyní bylo neočekávané zjištěno, že - p^o^i^tivní inotropní účinek některých sloučenin ze skupiny fenethanolaminu je nutno téměř výlučně připsat jednomu optickému isomaru, kdežto druhý z těchto isomerů nemá žádné biologické účinky nebo má biologické účinky odlišného typu. Je tedy možno léčit stavy, při nichž dochází k zeslabení srdečního stahu podáváním opticky aktivních fenethanolamZových derivátů s pozitivním inotropním účinkem, přičemž ' uvedené látky jsou v podstatě prosté jirých biologických účinků.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových fenethanolaminů, které maaí. pozitivní inoti^opní účinek, avšak nezpůsobuj žádné nebo jen malé vedlejší účinky. Podáváním těchto látek je možno léčit srdeční selhání. Sloučeniny podle vynálezu maaí přímý okamžžtý účinek a nejsou rychle Zaktivovány v biologcckém systému. Riziko vzniku arytmle je při podáváni těchto látek nízké a nedochází k smrštění cév. Jde tedy o látky, které mohou při léčbě srdečního selhání nahradit Hgitalis a příbuzné sloučeniny.
Některé typy fenethanolaminových derivátů jsou zvláště vhodné k léčbě stavů, při nichž je snížena stažlivoét srdečního svalu a ke zpracování na farmaceutické přípravky, které se používají ve svrchu uvedených případech, spojených zejména s nedostatečnou srdeční činností. Uvedenými látkami je také možno ovlivnit celkový stav biologického systému. Jde zejména o opticky aktivní fenthanolaminové deriváty s pozitivním inotropním účinkem, které je možno vyjáddit obecným vzorcem I
kde
A znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
Rg znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, aminokarbonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, metho^karbonylovou skupinu nebo acetoxyskupinu,
С a C znamenají asymetrické atomy uhlíku s absolutní stereochemickou koirfigiurací R, s tím omezeném, íe alespoň jeden ze - ^Ьз^^пп^ R, a Rg znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Výhodnou sloučeninou jsou zejména ty látky svrchu uvedeného obecného vzore» v nichž Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, aminokarbonylovou skupinu, mmthylaminokarbonylovou skupinu nebo metho^ykarbonylovou skupinu.
Dalším výhodným typem sloučeniny podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rg znamená hydroxyskupinu a Rg znamená hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu.
Nejvý^c^jší skupinou* sloučenin jsou ty látky, v nichž
A znamená atom vodíku,
Rg znamená atom vodíku nebo 4-hydroxyskupinu a
Rg znamená 4-hydroxyskupinu nebo 4-a^^nokajrbo^l^ovou skupinu, jakož i z farmaceutického hlediska- přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutický přípravek, který obsahu je jako účinnou látku ftaethjnolодia obecného vzorce I nebo některou z jeho z farmaceutického hlediska přijatenrých solí spolu s alespoň jedním farmaceuticlým nosičem nebo ředidlem. Zvláště výhodný farmaceutický přípravek obsahuje jako účinnou - látku R,R,-N-[2-(4-hydroxyf einrl) -2-hydro:ixretlh^l] -1 -meUh (4-hydroxyf enyl) prsρylaminiumcihorid ve směsi s některým z farmaceutický přijatelrých řediděl nebo nosičů.
Přípravky tohoto typu jsou zvláště vhodné k perorálnímu, trcrnsdermálnímu·nebo rektálnímu poc^s^i^zí.
Přípravky podle vynálezu je možno užívat k ovlivnění biologických systémů tak, že se jejich prostřednictvím podá účinná látka sloučenin svrchu uvedeného vzorce. Tyto sloučeniny jsou schopné ovlivnit biologický systém tak, jakoby zkoumaná osoba jíž se přípravek podává vykonávala tělesná cvičení, a to bez jakéhokoliv pohybu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno definovat svrchu uvedeným obecným .vzorcem . Jde o ftaethaaslamiae, podle systematického zařazení o propylaminové deriváty, zvláště N-(2feny! nebo substituovaný feayl-2-hydrs:χe^tyl)-1-mmt^he-3-(tubttiSovaaý feael)propyl1miae. Jak je zřejmé ze svrchu uvedeného obecného vzorce obsahují tyto látky dva asymeericCé atomy uhlíku, označené jako £ a g*. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy opticky aktivní isomery svrchu uvedeného obecného vzorce, jejichž oba asymeerické atomy uhlíku mají absolutní stereochemickou konfiguraci R. Podrobné názvosloví, týkajcí se absolutní stereo chemické konfigurace - je možno nalézt v publikaci Cahn a další, v Exppeientia, sv. XII, strany 81 až 124 (1956). Stereochemická konfigurace obou asymetrických uhlíkových atomů ve sloučeninách podle vynálezu se v názvu těchto sloučenin uvádí vždy na prvním místě. Typickou sloučeninou podle vynálezu je tedy možno oznaait R,R-N-[[-(4-lhlLdiupleetl)-2-ihУd,iuplethl----eethll-3-(4-aminokarbonylfeny1)propylamin.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty fetethjtlolaeiny svrchu uvedeného obecného vzorce, v nichž jeden fenylový kruh nebo oba tyto kruhy nesou hydropylovou skupinu. V případě přípravy fetthanulaeitů s jednou nebo více hydropylovými skupinami na fenolovém kruhu může být žádoucí provádět reakci tak, . aby byly tyto skupiny v průběhu reakce chráněny a nedošlo tak k vedlejším reakcím, které by mohly být způsobeny přítomnost volných hydropylových skupin na fenylovém kruhu. Tyto skupiny je možno ctaráxit některou z běžných, k tomuto účelu užívaných skupin. Použití těchto skupin je podrobně popsáno v pubbikaci E. Haslém PíoSective Groups In Organic Chhmistry, J. F. W. Metale, Ed., Plenům Press, New York,
N. Y. 1973, kapiSola 3. Příkladem běžně užívaných ochranných skupin mohu být skupiny . tvořící ether, například benzyl, meetyl, iitho:!pymietyl, nebo . skupiny tvořící ester, například aceSáS, benzoáS, 2,2,2-tiichluiacetát, fetyltžlfutáS a příbuzné skupiny.
Typickým příklddem způsobu výroby feteShjtlolaeiúu podle vynálezu, v němž jeden nebo oba substituenty Rg a Rj znamce^í hydropyskupinu, je postup, v jehož . prvním stupni se připraví chráněný derivát hydroχyfenylpiOpylaiinu. Je možno například uvést v reakci mee^hl-2-(3-hydroэpfennI)θthylketot e benzylehlwidem ze běžných podmínek pro alkyleci za vzniku 2~(3-betzuylo:prfentl)ethylketutu. Tento keton se uvede v reakci s amoniakem za vzniku iminu, který se redukuje za vzniku propylaminu, v tomto případě l-meetyl-^-^-benzyl(UprfeInУL)pi opyl aminu. Aain se dělí běžným způsobem pro získání opticky aktivního R-isomeru. R-1-eeetyl-3-(3-betzylupyfetll)propllaeit se pak uvádí v reakci s opticky . aktivním derivátem kyseliny manilové, například s kyselinou R^-^-beBzyloxyfenyD-^-hydropyoctové. Produktem této reakce je ^ppovídajcí amid, R,R-N-[2-(4-betzylupyfenll)-2-llrdropy-1-oPuethyll-l-methyl^-í Зbbenzllopyfetyl)propllaeit. Redukcí kerbutlluvé skupiny amidu reakcí s ' dvořanem nebo podobným redukčním činidlem se získá dvojnásobně chráněný fetethanolaeit. Dvě benzylové ochranné skupiny se snadno odstraní hydrogenací za přítomnost Rjteluva niklu, čímž se získá výsledný produkt podle vynálezu, v tomto případě R,R-N- [2-(4-hydropyfety1)-2-hydrupyetlhгl]-1-eee^hrl-3-(3-hydro:pl^ernl.)propylαmin.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno získat tak, že se zbaví ochranných skupin sloučenina obecného vzorce V ' ( <4>
kde
Rp £ a gt naí svrchu uvedený význam, Qj . a Qg stejné nebo různé znamenai ochranné skupiny na hydгoplluvých skupinách, nebo může jeden z těchto substituentů znamenaS atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rg a/nebo R^ znamená hydropyskupinu a tato sloučenina se popřípadě dále zpracuje k zavedení sufabSituentů v^mzerých výše a/nebo se převede na.sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Povaha ochranných skupin ve významu Q, a Qg je známa. Ochranné skupiny tohoto typu jsou podrobně popsány ve svrchu uvedené publikaci ProSecSive Groups in Organ ic ΦοιΙθ^ι. Výhodným významem pro . substitu^ty Q, a Qg jsou benzylové skupiny, které je možno snadno od d sraní běžnou hydrogenolýzou.
Protože sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty fenethanolaminu, mají zásaditou povahu vzhledem k přítomnosti aminoskUpiny. To znamená, že tyto látky mohou tvořit soli s · celou řadou anorganických a organických kyselin. Tyto soli je možno.zpracovávat na farmaceutické přípravky. Pod pojmem soli, přijatelné z farmaceutického hlediska · se rozumí' adiční sůl' fenethanolaminu s kyselinou, kterou je možno užít v biologickém·systému·bez vyvolání nepříznivých vedlejších účinků, které by bylo možno připsat .působení kyseliny, která byla užita k tvorbě soli. Povaha kyseliny, užité k tvorbě soli, přijatelné z ·hlediska farmaceutického není rozhodu, jjcí, avšak sůl, vzniklá · tímto způsobem musí být z farmaceutického hlediska přijatelná.
Kyselinami, běžně užívanými ke tvorbě těchto solí jsou nap příklad anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, . bromovodíková,· fosforečná, sírová, chloaistá, dusičná a příbuzné kyseliny. Z organických kyselin.je možno uvést kyselinu octovou, máselnou, citrónovou, maleinovou, jantarovou, fumarovou, mléčnou, .methansulfonovou, p-toluensulfonovou a příbuzné kyseliny.
Jako většina solí ·s aminy jsou soli podle vynálezu charakCeristicCé vysoce krystalické pevné látky, které je možno čistit překrystaoovéním z běžných rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, aceton, voda a podobně. Jak bude dále.podrobněji popsáno, jsou fenethanolaminové soli podle vynálezu výhodné pro zpracování na · farmaceutické přípravky, vhodné zvláště pro peaoaální a paaenteaální podtárin.. Je zřejmé, že tyto adiční soli fenethanolaminu s kyselinami je možno snadno převést na volné aminy jednoduchou reakcí se zásadou, například s vodným roztokem hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného. '
Ze sloučenin ·podle vynálezu jsou typické zejména ty látky, které budou dále uvedeny:
R,R-N- [2-(3-hydroэχУlněS)-2-hydroSlset}hrl]-1-mee}hrS-3-( 4-hy drozdí enyl)propylamin,
R, R--N- [2- (4-hydroxyf enyl >-2-llsdaoxsttlsl] -1 -meeýl-3- (3-hydrsχyfeěyl) propylamin,
R,R-N- [2-(4-hydrs:χrfe]ný)-1-2-hsdroxsethyl'] -1 -methyS-3“(3-meehoxχScrronySffrnS)propylamin,
R,R-N- [2-(2-llusaltěyS) -2-hydroxyethyl] -1 -methyy-3- (^hydro^fenyl) propylamin,
R,R-N- [2-(2-llusrleěyl)-2-hydroxyethyl] -1 -met^hS-3-(4-methoxχScaboknSfenyS)propylamin,
R,R-N- [2-(4-hsdгsxyfelnгS)-2-hydrs:ιχfst^hУl]-1-mmeIvS-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin,
R,R-N- [2-(3-hydroэχfenyS)-2-hydroxyethyl] -1 -meelhS-3-(3-mmehosχУcaronnSflenS) propylamin,
R,R-N- [2-f en^^l-2-hydirox^<^1th^jLl ·-1 -metlh^-J-(4-meehylaminěkcaboněSfenyl) propylamin,
R,R-N- [2-(4-hsdrsxyfenyl)-2-hsdroxyethsl] -1-methyl-3-(4-methoχykcabokěSfennS )propylamin,
R,R-N- [2-(3-hydroJQrfennl)-2-hydroзχfetlvlL -1-mee^lrS-3-(4-llαsaltnsS)pbkpylamin,
R,R-N- ^-^-fluorf eěyl)-2-lydroxsethsl] -1-metJhrS-3-(4-aminokcabonnSferěyl)ρrspyljmin,
R,RtN- [2-( 2-llusaleěyS)-2-hydaoχsethyl] -1-metlhS.-3-(4-metlχslaminokaabonnlfenyl)paspylamin,
R,R-N- [2- ( -2-hydao3qretlýl] -1 -meethS-3-(4-hydaoxyf ern^) propyl aminiumbromid,
R,R-N- [2-leěyl-2-hsdasxystlhS.]-1-meelhS-3-(4-aminokarbonySprspyl)prspylaminiumacetát,
R,R-N- [2-(2-llusalenyS)-2-hydrsxyethsl] -1-met^lrS-3-(4-aminokaabornrlfeěχ1)propyljminiumchloaid,
R, R-N- [2- (4-h^<^irox^f eny li^-hydroxy ethyl] -1 -mmetvS-3- ( 3-hsdaoxsf eny 1) pr opylaminivmoxollát,
R, R-N- [2-( 3-1у<1гозх^erny. )-2-hyd]r^^^I^Ii^S-L -1 -meejvS-3-(4-mmehokyУкjboknSf eenS) paopylaminiummlsSát, c ' ' '
R, R-N- [2- ( 3—1<с1*ьоэхг^<гг1у S ) -2-hydroxyethyl] -1 -methhS-3- (^meeřhlaminnkkaboonSfennS) propχlamiěiumbenězát,
R, R-N- [2- (З^ма^^уУ )-2-lsdroxyetlyl] -1 -meellrS-3-ftnslprkpyljlminěшn-ppttlueenslfonát, б
R,R-N- [2-(4-hydroxyfsnyl) — 2-hydroxy ethyl] -1-metlhl-3-(4-aminokarbonylfeinl)propylaminiumfosfát)
R,R-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2~hydboxiethyl] -1-fmtlhl-J-U-hydrooxfferyDpbOpylafiyiufoaftaleosulOooát)
R,R-N- [2-(4-hydroxfenyl)-2-hydboxiethyl] -1 -m etthl-3- (4-hldboxyfeyil)p)bopylafiyiumisoOutyiát)
R,R-N- [2-(3-hydboxyftyy1)-2-hydboxitthyl] -1-metlhl-3-(4-afinokaabooyl)etiyrl).pbopylam iniitnfiiabt,
R,R-N- [2-(2-fltobftyil)-2-lyrdboxitthil] -1-f etthl-3-(4-f ithooxlabbooylf etyl)ibopylamiyitmbbofid a
R, B-N- [2-(3-hydboxyftyi1)-2-hidboxitthil] -1-metlhi-3-(4-fluobftoyl)pbOiyllmioiuf-p-ObomellyllSU10ooát.
Sloučtoioi podlt vynáltzu jt ttdy možyo užít a'léčbě soížtoé sttžlivooti sbdtčoího svalu otOo pro ctlkové ovlivnění tělesného stavu biologického systému, tak, žt st tito sloučtoioi zpracují ya farmaceutické přípravky, obj^t^J^v^ujíCí ftotthEyolamio oOtcyého vzorct I spolu s vhodrým farmactuticlým oosičem otOo řtdidltm. Sloučtoioi, vyboOtoé.způsobem podlt vynáltzu mm jí zcela zvltětoí účiotk v tom smyilu, žt zvyšuj sílu sbdtčoího stahu, avšak otovlivňují další fuokct, jak tomu obvyklt jt při používání běžoých léků podobodho tipu. JiMk řtčtoo, sloučtoioi podlt vynáltzu mej účiotk oa ' zvýšení srd^o^o stahu, avšak otzpůsobuj podstatoý poklts kbtvoího tlaku aoi iod8tltoou změnu sbdtčoí Οπ^^ct. Sloučtoioi podlt vynáltzu jsou mimoto zctla zvltštoí také proto, žt maaí okammi^tý a přímý účiotk, způsobí vasokaorttiaci, způsobuj jto otiatboý otOo žádoý vliv oa ústřtdoí oti^vový systém a otbezpečí abitmit při jtjich používání jt jto vtlmi mmlé.
Sloučtoioi, vyrob^é způsobem podlt vynáltzu mmaí zctla zvltštoí biologické účioki také v tom smmslu, žt jt možoo jich užít'k ovliioěoí ctlkového tělesného stavu. Pod tímto pojn^m st rozumí vztstup oxidačoí schopnooti aostebyího svalu. Součatyě st uzotvá, žt tělesyé cvičtoí přízoiiě ovlivňuj těle8rý stav ělověaa., /kttbý trpí uztvěbem iβbi0tbУÍch otbo koronárních Výsadkům tohoto tělesného ctičtoí jt, žt kositimí sval st přizpůsobí a můžt pak l^épt využívat krti, kttbt v toučasyé době svalem protéká.. Z fyziologického h^d^ka těltsoá cvičtoí způsobujt zvýštoí počtu otbo zvýštní velikosti mitochonodií otbo oboj a tím zvyšujt schopnost ao8tebyího svalu využívat kyslík. To oa druhé straoě zoemeoá, žt sval můžt vykonávat větší mnyOství práct při tomtéž otbo olšším k^voím průtoku. Zorněná ' to, žt tyížeyí ' krtvoího průtoku, způsobné Uperným oyemocněyím již ao8ttbyí sval tak otovlivňujt. Mimoto v případě, žt pbáct kosttboího svalu vyžadujt oižší krtin! pnůtok,. tyíží st i požadavki oa sbdečyí čiooost a tím i požadavky sbdtčoího svalu oa krtvní průtok. Z tohoto důvodu jt soížto:í kbtvoího průtoku přízoiié i v případě · uzávěru s^^oích t^to.
Další výhody, spojtoé s těleným cvičtoím jsou ztjméoa tyížtoí tbdečoí Οι^^ι, kttbé strnoví počtt ttpů za minutu, při oichž srdct zvyšujt krtio! tlak a jt;přIooztré, žt syížeyí tbdečyí Οη^^ tyižuje i požadavky oa kbtiní průtok srd^o^o svalu. Jt přtkvap^u^zícií, žt sl^oučtoioi, vyrob^é způsobem podlt vynáltzu mm j oa sbdct ttotýž účiotk jako těletyé cvičtyí, a to z^méM pokud jdt o zvýštní oxidační schopnooti s^ičo^o i aosttboího svalu, soížtyé požadavki oa kmoí průtok tbdtčyíni a · podstatoý poklts sbdtčoí fbtkvtoct, a to jak v klidu, tak v průběhu tělesyé aktivity, jako jt oapříklad chůzt otbo běh. Sloučtyioi, vibobtoé způsobem podlt vynáltzu ttdi zylfeeylí iod8tltoý pokrok,·protožt ctít řada lidí, kttří potřtOují těletyé cvičtoí jsou otschopni cvičit vzhledem k růziým oyemocnёyím, jako jsou ^příklad záoěti kloubů, oyemocnёní periOn^ích ttpto otOo iážoá s^ičo! choroba, takžt Оу cvičtoí mohlo zbooSí^ přízoaky choroby otOo srd^o^o stihání. Právě u těchto osob jt možoo dlouhodobý přízoi^iý účiotk tělesného cvičtoí dlouhodobým podtito^ sloučtoio podlt vynáltzu.
V případě léčby sbdtčoího ^tatoí st podává dávka sloučto^ podlt iynáltzu, kttrá účiooě zvyšujt sílu srd^o^o stahu, a to zejméyl yemocyým, jtjichž sbdtčoí stl^h^é^í' jt způsob^o sníženou silou srdečního stehu a nesprávnou funkcí komor nebo nemocným, u nichž je pravděpodobná, .žé do .jde k srdečnímu selhání vzhledem k nedostatečné . síle srdečního stahu. Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat běžným způsobem na farmaceutické přípravky pro perorální, místní, rektální nebo parenterální podání, typické je jejich míšení s netoxickými farmaceutickými nosiči při současném podání těchto látek ve formě z farmaceutického hlediska přijatených adičních solí s kyselinami. Cesta podání se může měěnt v závislosti na různých podmínkách.
V případě těžkého srdečního selhání při akutně snížené síle srdečního stahu může být žádoucí podávat fenethanolamin podle vynálezu nitrožilně až do zásadního zlepšení, pak je možno sloučeniny podle, vynálezu nitro svalově nebo perorálně. Mimoto je možno zpracovávat tyto látky na různé typy pastilek nebo čípků, aerosolů nebo mstí a krémů. Tyto cesty podání jsou zvláště výhodné v případě profylaktického podávání při nedostatečné činnooti komor, protože v tomto případě je podávání sloučenin podle vynálezu zvláště výhodné.
Při nitrožilním podávání se podává opticky aktivní fenethanolamin, vyrobený způsobem podle vynálezu rychlostí 0,01 až 10 tak dlouho, až dojde ke zvýšení síly stahu srdečního svalu. V infúzi touto' rychlostí se pokračuje tak dlouho,' až se nemocnému uleví, pak je možno rychlost infdze snížit například na rychlost 0,01 až 10 jig/kg/10 minut nebo podle potřeby.
Při udržovací léčbě je možno užít nitrosvalových injekcí v dávce 5 až 90 /ig/kg 1 až 4x denně nebo tak, jak to vyžaduje závažnost srdečního onemocnění a podle toho, jak nemocný lék snáší. Udržovací léčba se s výhodou provádí perorálním podáváním kapssí, které obsíahijX účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu, a to obvykle 5 až 90 /ig/kg. Vzhledem k tomu, že adiční soli felěthаlolаíilů podle vynálezu - s kyselinou jsou charakteeistické, vysoce rozpustné látky, jsou pro p^j^-o]^i^:Lií podání vhodné. Zejména farmaceutické přípravky obsahující felethsnolaíil podle vynálezu ve formě adiční solí s kyselinami.
Ze sloučenin podle vynálezu je výhodné pro zvýšení síly srdečního stahu zejména podávání R,R-N- [2— (4-hydroxyf enyl) ^-hydroxy etl^l] -1 -^1^1-3- (4-hydroxyf enyl) propy:iamLnu ve formě hydro chloridu. - Tato sloučenina se s výhodou podává ^^irurálně, sublinguálně, rektálně nebo dermálně v dávce 5 až 150 /ig/kg nemocným se srdečním selháním nebo profylakticky nemocným, jímž srdeční selhání hrozí vzhledem k nedostatečné síle srdečního stahu. .
Jak již ' bylo uvedeno, je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu použít také k celkovému ovlivnění tělesného stavu nemocného podáváním účinných dávek fasatUssolaminu podle vynálezu. Při tomto podávání dojde - k podobnému fyziologckkému účinku, jaký je možno vyvolat tělesrým cvičením, s to zejména u lidí, kteří nemohou nebo nechhějí dosáhnout příznivého stavu těleným cvičením.
V tomto případě se poúáávSí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu v dávce 5 až 200/ig/kg. S výhodou se tyto látky podávaSí ze začátku - v poměrně nízké dávce, například v dávce 5 až 10 /ig/kg jednou nebo dvakrát denně po dobu 1 nebo 2 týdnů.
Tato dávka psk se zvýší na 10 - až 20 /ig/kg jednou nebo dvakrát denně po 1 nebo 2 týdny. Pak se dávka účinné látky znovu pravidelně zvyšuje tsk dlouho,- až se dosáhne ^χί^Ι^^ účinku na tělesný stav bez nepříznivého účinku ns seůeční frekvenci. Výhodnou sloučeninou pro toto - pouužtí je například R,R-N--22fβnyl-2-Uydrlxyéěhyl)-1-íetUyl-3-(4-аíislkаrbonslfenyl)propySíminjmlbroíid. Tato látka se s výhodou podává sarlrálsě v počáteční dávce 10/ig/kg. Je také možno tuto látku podávat dermálně ve formě krému v počáteční dávce 1,0 až 20 вд/kg. Dávka se v každém a uvedených případů postupně zvySuje- tak dlouho, až se dosáhne žádaného ovlivnění tělesného stavu. Při podávání - R,R-N--2-feISΓl-2-Uydroχyethyl)-1-íetUyl-3-(-síminokαrbosylesnylSplspylímSnjímbroíidu je možno dosáhnout nejvyšší dávky 60 až 90 /Ag/kg v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách, podávaných - až čtyřikrát denně.
Tuto dávku je možno ponechat podle potřeby к udržení žádaného vlivu na tělesný stav nemocného. Po celou tuto dobu je možno podávat dávky 60 až 90 jig/kg jeden ež čtyřikrát týdně.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat běžnými způsoby na přípravky, podávané perorálně, ůitrožilně, nitrosvalově, dermálně, sublinguálně, rektálně, ve formě aerosolu, pastilek a podobně. Při výrobě farmaceutických přípravků se fenethanolaminy, vyrobéné způsobem podle vynálezu mísí ve volně formě nebo ve formě adiční soli s kyselinami s běžně užívanými ředidly nebo nosiči, jako jsou například škrob, sacharóza, dextróza, celulóza, sorbitol, manitol, propylenglykol, kajbalný parafin, uhličitan vápenatý, kysličník křemičitý, polyvinylpyrrolidon, kakaové máslo, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát, ethyllaktát, sorbitan trioleát a příbuzné nosiče·
Přípravky s obsahem sloučenin podl$ vynálezu mohou obsahovat jednu nebo více těchto látek a také farmakologicky méně inotropně účinné isomery, například S,R-isomery. Přípravek obvykle obsahuje 0,1 až 10 hmotnostních % účinné látky. Přípravek s obsahem fenethanolaminu je možno plnit do kapslí nebo zpracovávat na pastilky a podobně pro perorální podání. Je také možno směs lisovat na tablety. Pro nitrožilní podání je nejvýhodnější rozpustit fenethanolamin ve vhodném rozpuuštědle, například v isotonickém roztoku chloridu sodného nebo glukózy nebo ve sterilní vodě.
Fenethanolaminy, vyrobené způsobem podle vynálezu byly vyhodnoceny na inotropní účinek u anestetizovaných paů i u psů v bdělém stavu s implantovaným přenosovým zařízením. Byla měřena srdeční frekvence, arteriální tlak, srdeční výstup a podíl tlaku v levé komoře, který je měřítkem síly srdečního stahu. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu jsou silně inotropní, mají přímý účinek s okamžitým nástupem a přáznivé trvání účinku a neovlivňují alfa-receptory.
Jak již bylo uvedeno, účinné jsou zejména R,R-fenethanolaminy svrchu uvedeného vzorce, kdežto R,S-isomery Jsou v podstatě prosté inotropního účinku. R,S-isomery jsou však účinné v tom smyslu, že mohou způsob.it snížení množství tukové tkáně u obézních osob bez ovlivnění srdeční činnosti a je tedy možno jich užít proti otylosti. Rozdělení farmakologického účinku mezi R,R-fenethanolaminem a R,S-isomery je uvedeno v následující tabulce I.
Tabulka I
Sloučenina Kontraktilita srdečního Změna srdečního Změna krevního svalu /ig/kg ED^q tepu stahy/min tlaku v Pa při při ed50 ed50
| R.R-N- [2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)pro pylamin | 0,32 | 15 | -667 |
| R,S-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfепуГ) propylamin | 11 | 15 | -267 |
| R.S-N-(2-fenyl-2rhydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamin | 350 | 18 | -2 666 |
| R.R-N-[2-fenyl-2-hydroxyethvl]-1-methyl-3-74-hydroxyfenyl)propylamin | 6 | 15 | -1 733 |
| R.R-N- (2-f enyl-2-hydroxy ethyl) -1-methyl-3-7 4-aminokarbonylfenyl)propylamin | 7 | 15 | +400 |
| R,S-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyl)propylamin | 1 984 , (ED )1 4 max' | 24 (EDmax> | -4 000 ^max^ |
к 'Em max znamená, že 50% vzestup kontraktility nebylo možno dosáhnout. Mximální vzestup při uvedené dávcebyl přibližně 45 %.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají' své použití také jako látky, ovlivňující celkový tělesný stav. V .typickém pokusu byly skupině 10 psů implantovány miinetwrní trensducery do levé komory k měření srdeční frekvence, sys^l-ického tlaku a ' tlaku v levé komoře, který je měřítkem síly srdečního stahu. Psi pak byli cvičeni na chůzi po nekonečném pásu. Pět psů náhodně volených pak bylo vybráno jako pokusná skupina, jíi byly podávány sloučeniny podle vynálezu, například R,R-N-[2-(4-]lydroJirfennlL-2-lydroliryerhrУ]-1-methУL3-(4-lydroзirfenyl)prnpylaminiumchllnid. ,
Pokus byl prováděn tak, že v průběhu prvního týdne byly podávány i pokusné skupině kapsle, plněné roztokem chloridu sodného. Druhý a třetí týden byla pokusná skupina ošetřena perorální dávkou 10 /íg/kg dvakrát denně.. Čtvrtý týden byla dávka zvýšena na 40 ^ug/kg dvakrát denně a pátý až jedenáctý týden bylo podáváno 60 jug/kg dvíOsrát denně· Kontrolní» skupina dostávala kapsle, plněné roztokem chloridu sodného všech jedenáct týdnů.
Jednou týdně bylo - vyhodnoceno chování zvířat při cvičení na nekonečném pásu a stav srdeční činnosti, Klidové hodnoty byly získány ležením psů- na nekonečném pásu před jeho spuštěním. Rryhlost pásu byla 3,5 km za hodinu a v případě, že při této bychlooti nebylo dosaženo žádného rozdílu po 5 minutách, byl pás na 5 minut skloněn na 20 %, jedenáctý týden byl pro všechny páy pás skloněn na 40 %, čímž bylo způsobeno dostatečně zatížení kosterních svalů pro vzestup kyseliny mléčné v krevní plazmě i pro vzestup obsahu ketechol.aminu v krvi. Krevní vzorky byly odebírány přdd kažcým cvičením a po 2 minutách až do dokončení cvičení z jugulární žíly.
Po několika týdnech byli psi anestetizováni a bylo provedeno měření funkce srdečních komor a krevního průtoku kosterním svalem i měření obsahu enzymu. Výsledky ukázní, že v případě psů, jimž bylo podáváno placebo nedošlo k podstatné změně srdeční činnosti v průběhu pokusu, kdežto srdeční frekvence klidová i při cvičení byla podstatně snížena u psů, jimž byly podávány sloučeniny podle vynálezu. Mimoto byl podstatně snížen krevní průtok kosterním svalem vzhledem k tomu, že schopnost svalu využlíva-t kyslík byla podstatně zvýšena, jak bylo možno prokázat zvýšenou účinnootí dehydrogenázy kyseliny jantarové. Další důkaz ovlivnění celkového tělesného stavu pokusných zvířat bylo možno získat měřením mn^žív! kyseliny mléčné a v krevním oběhu. V průběhu tělesného cvičení na nekonečném pásu byla koncentrace mléčné a torepitefritž v krevním oběhu statistiky významně nižší u psů, jimž byla podávána sloučenina podle vynálezu než u psů, jimž bylo podáváno pouze placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mohou způsobit v biologickém systému týž výsledek, jaký je možno dosáhnout těleným cvičením, je možno použít sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu k ovlivnění celkového tělesného stavu u osob, které nemohou nebo nechtějí provádět k tomuto účelu tělesná cvičení nebo je možno tyto látky užít k ovlivnění celkového tělesného stavu i u osob, které tělesná cvičení provádějí. V tomto případě se s výhodou podávaaí čisté R,R-isomery sloučenin podle vynálezu v dávkách, pohybižícícl se v rozmezí 5 až 90/ug/kg, tyto dávky se podávvaí jeden až čtyřikrát denně osobám, u nichž je žádoucí ovlivnit celkový tělesný stav. Z ekonomického hlediska může být žádoucí užít všechny čtyři optické isomery ve směsi v případě, že má být zlepšen tělesný stav zvířat, například psů' a dostihových koní.
о <л о ьií\ m m СО
Q.
A4 а О Ф ♦>н
Д <п о о V а cm* rn o o CM
SO o
CM
Vyyniez bude osvětlen následujícími příklady. .
Příprava 1
Příprava kyseliny dl-4-(bnnzyooy))mandlové
Roztok 5,0 g kyseliny dl-4-tydroxjmandlové, 11,0 g henzylchloridu a 10,0 g uhličitanu draselného v 50 ml metthanolu se zahřívá za stálého míchání . na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin· R^f^a^^i^zí směs se zchledí na teplotu místnooti a zředí se 50 mililitry vody. Vodný roztok se dvakrát pro^je 50 ml benzenu a pak se odyseí koncentrovanou tyselino: chlorovodíkovou. Vodný kyselý roztok . se třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, promíjí’ se vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. '
Rozppoátědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž - se získá 5,7 g pevné látky, která se nechá překrystalovat ze 300 ml toluenu, čímž se získá 5,33 g kyseliny dl-4-(bnnzyooxy)mandlové o teplotě tání 153 až 155 °C.
Annlýza pro ^ρ^Η14Ο4 vypočteno: C 69,76, H 5,46 %, nalezeno: C 69,96, 'H 5,33 %.
P říprvva 2
Dělení kyseliny dl-4-(bnnzyooy))mandlové. k získání kyseliny R(-)-((4-tenzy0o:y))maedlsvé
K roztoku 185,6 g dl-^-bbenzyoojy^mandlové ve 2 500 ml ethylacetátu se při teplotě 80'°C za stálého míchání najednou přidá 43,6 g R(+)-alfa-шtthylbeezylαшinu. Reakční směs se zchladí na teplotu a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se čersvým ethylacetátem. Pak se tato pevná látka nechá dvakrát ořtkrystalsíat z 90% roztoku ethanolu ve vodě, čímž - se získá 91,4 g soli R(+)-alfa-mettylbenzylaminu s kyselinou R(-)-4-(tenzy0o:y))maedlovsu o teplotě tání 208,5 až 209,5 °C. [“]d *83,°°, N355 -155,3° (шet^uanes.).
Analýza pro C23H25NO4 vypočteno: C 72,80, H 6,64, N 3,69 %, nalezeno: C 72,95, - H 6,83, N 3,95 %·
K míchané - suspenzi 91,4 g svrchu uvedené soli v 2 000 ml ethylacetátu se přidá
150 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. tyselý vodný roztok se odddlí a organická vrstva se pro^je vodou a pak se vysuŠX. Rooppoštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá 54,5 g kyseliny R(-)-4-(benzySoJy))шαndlové, to - jest kyselina R(-)-2-(4-benzylooyfeeyl)22-hydroxyoctOíá o teplotě tání 155 až 161 °C.
[a] D -102,2°, [“I365 -410,6° (ι^Ιμ^).
Aialýza pro CjjH^O^ vypočteno: C 69,76, H 5,46 %; nalezeno: C 69,67, H 5,41 %.
Příprava 3
Příprava dl-1-methy1-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminu
Roztok 40,0 g meeihl-Z-n-benzyloxyfenyDethyrlketonu, připraveného benzylací odpovídajícího 4-hydroxyťernyderivátu a 160 ml bezvodého amoniaku ve 300 ml ethanolu se zahřívá na 75-°C e za stálého míchání 2 hodiny. Po zchlazení reakční na teplotu míítnosti se najednou přidá 4,0 g Raneyova niklu, načež se reakční smés míchá při teplotě 25 °C 12 hodin ve vodíkové atmosféře, při tlaku 2,1 MPa.
Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpuutí ve 120 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, z tohoto roztoku se produkt vyeráží jako hydrochlorid. Uvedená sůl se oddělí filtrací a nechá se překrystalovat z mmthanolu a toluenu, čímž se získá 36,2 g dl-1-metly1-3-(4-benzylnχyfenyl)propylamnniumchloridu o teplotě tání 195 až 197,5 °C.
PPÍpraveé .
Příprava R-1-meethУ.-3-(4-hyeroxyfenyl) propylaminu
Roztok 1,83 g R-1-meethrl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminiumchloridu o teplotě tání 176 až 178 °C, získaný z volné báze působením kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se hydrogenuje - 0,5 g 5% palladia na aktivním uilí. Po odstranění katalyzátoru a rozpouštědla se tímto způsobem získá 1,21 g pevného produktu. Po překrystalování ze smmsi acetorntrilu a ethanolu se získá 0,82 g R-1-meellrl-3-(4-lydroxyfenyl)propylamnniumcЫ.oridu o teplotě tání 204 až 206,5 °C.
[a]jj +8,1° (Methano). .
Analýza pro O^H^CINO vypočteno: C 59,55, H 8,00, N 6,94 %, nalezeno: C 59,56- H 7,88, N713 %.
Příprava 5
Dělení el-1-meelцrl-3-(4-benzylnxyfenyl)propylaminu k získání R-(-)-1-me thy 1-3-( ^benzyloxyf einl )propyl aminu
Roztok 62*9,3 g el-1-methyl-3-(4-benzyloxyfeayl)pnoρyaeminiumchlorids se převede pa volný amin reakcí s 95 g hydroxidu sodného ve 400 ml vody. Volný amin, se pak rozpuutí ve 2 000 ml meelцУ.eаchloridu a roztok se přidá k roztoku 328 g kyseliny D-d-mandlové v - 1 000 ml mmeilhaaolu. Sůl kyseliny mandlové s , aminem se vyaráží z roztoku a nechá se třikrát překryštelovat z mmthanolu, čímž se získá 322 g soli ^seliny R-mmndlové s R-1-methy1-3-(4-beazylnxyfeayl)propyamπlinem o teplotě tání 166 až 167 °C.
[a]D -30®, [M365 -119° (meThanno).
Tato sůl byla převedena na volný R-1-mβethУl-3-(4-benzyloxyfenyl.ρropylamia reakcí s vodným roztokem hydroxidu sodného.
Příprava 6
B-1 -mmethrl- 3- (4-αminaOeeroonlf f т^У ) propylαmiaiumcCLlorid
Z 280 g 50% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji se odstraní olej aěknlikanáobblýfm probytím hexanem. Hexan se pak nahradí 1,5 - litru dimethylfomiamidu a směs se míchá a chladí na ledové lázni, přičemž se pomalu přidává 950 g ethylacetoacetátu. Po skončené reakci hydrldu sodíku se přidá roztok 314 g kyseliny elfa-brom-p-toluolové v 500 ml dimethylformamidu. Ledová lázeň se odstraní a'směs se míchá ještě 18 hodin při teplotě 25 °C, pak se vlije do vody, okyselené 3 N kyselinou chlorovodíkovou a výsledná ‘směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se slijí, promjí se vodou a vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným-Rozppoštédlo a přebytek ethylacetoacetátu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 500 g olejovité kapaliny·
Tento surový olejovitý produkt se smísí s 1,2 litry ledové kyseliny ' octové, 140 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 750 ml vody a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětrým chladičem 3,5 hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a vzniklý odparek se rozpustí ve směsi etheru a xylenu a promyje·se vodou. Pevná látka, získaná po odstranění rozpouštědla se nechá dvakrát překrystalovat ze směsi ethanolu a vody, čímž se získá 111 g 4-(4-karboxyfenyl)-2-butanonu o teplotě tání 120,5 až 123 °C.
Analýza pro C 1H12°3 vypočteno: C 68,74 H 6,29 %, nalezeno: C 68,99, H 6,10 %.
Směs 9,50 g 4-(4-karOoxyfenyl)-2-bstanonu, 100 ml benzenu, 15,7 g oxalylchloridu a jedna kapka diřethylformamidu se míchá a zahřívá 2 hodiny na teplotu 50 °C.
směs se pak míchá ještě 18 hodin při teplotě 25 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpuutí v 50 ml dioxanu a pak se za stálého míchání pomalu přidává ke 300 ml koncentrovaného hydroxidu amormáho, zchlazeného na 0 °C. Pak se směs míchá ještě 1 · 1/4 hodiny, načež se zředí vodou na objem 1 litru. Pevný podíl se oddělí filtrací, pro^je se vodou, vysuší se a nechá se překrystalovat ze smmsi mmehanolu a etheru, čímž ee získá 4,1 g 4-^-aminokaabonnyfenny^S-butanonu o teplotě tání 144 až 146 °C. Annaytický vzorek o teplotě tání 149 až 150 °C se získá dvojím překrystalováním ze smmsi mmthanolu a etheru.
Analýza pro C Hi3MO2 vypočteno: C 69,09, H 6,85, N 7,32 %, nalezeno: C·68,98, H7.10, · 38,99%.
Směs 61,8 g 4-arinokaabonnУL’enyl-2-0utanonu, 39,2 g R-(+)-afa--mellyllfetnzylarinu,
0,5 g ρ-tnluensulkonkvé kyseliny a ·600 ml toluenu se míchá a současně zahřívá na teplotu varu pod zpětiým chladičem. 5 ml vody, která vznikne v průběhu reakce se aztktropně odstraní.
Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 500 ml mmthanolu a hydrogenuje za přít^c^m^c^^ti 25 g Raneyova niklu jako katalyzátoru při teplotě Г^по^!.
Po odstranění katalyzátoru filtrací a po odstranění rozpouštědla odpařením za·sníženého tlaku se odparek mzpuutí v mmthanolu a přidá se přebytek kyseliny chlorovodíkové. Získaná pevná látka se nechá překrystalovat z mmthanolu, čímž se získá 42,1 g produktu, který se nechá ještě dvakrát krystalizovat ze smmsi mmthanolu a acetonitrilu, čímž se · získá 34 · g R,R-H-(alfa-retlhylOenzyl)-1-rethyl-3-44-arinkarbonylfenyl)propylerinismchloridu o teplotě tání 256 až 257 °C. Г“]в +79,2° (^11.1^-).
Roztok 33 g svrchu uvedené soli v 860 ml ethanolu s obsahem 5 g 5% palladia na aktivním uhlí se hydmgenuje 6 hodin při teplotě 50 °C. Kaalyzátor · se · odstraní filtrací a rozpouštědlo se ddpaiří ze sníženého tlaku, čímž se získá surový pVodiuct, z něhož se několikanásobným překrystaoováním ze směsi ethannu a ethylacetátu získá 8,2 g R-1-meeivl-3-(4-amineka^^y^eny!^ropylaminiumchloridu o teplotě tání 241 až 242 °C. [«Jp +7,9°.
Aiaaýza pro C^H^ClNgO vypočteno: C 57,76, H 7,49, N,12,25 %, nalezeno: C 58,01, H 7,32, N12,13%.
Příklad 1
R,R-N- [2- (4-benzylouxrf ernl)-2-hydroxy— 1 -oxoetlyl] -1 -metthl-3- (4-benřylojxrfeinrl) propýlamin
Roztok 93,9 g R-1-meeřhy—3-(4-benzyloxyfenyl)propylamin v 500 ml N,N'-di-methylfrraamidu s obsahem 63,0 g 1-hydroiqy)bnnooriazolu a 104,6 g kyseliny R-2-(4-bennylo3qrffnnll-2-lydroxyoctové se ochladí na teplotu 0 °C a míchá a současně se po kapkách přidává v průběhu 1 hodiny roztok 83,6 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarboů^imidu ve 300 ml dimethylforaamidu. Pak se reakční směs míchá 12 hodin při teplotě 3 °C a pak se zředí 10 ml vody, míchá se další hodinu a pak se zchladí na -30 °C v lázni o ledu a acetonu. Pek se reakční směs zliltruje k odstranění dicyklolexylmočoviny, filtrát se zahuutí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku.
Kmcetrovaný roztok se zředí etlylacetátem a pro^je se nasycezým vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou, 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a znovu vodou· Organické vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž ee získá výsledný produkt jako bílá pevná: látka. Tato bílá látka se nechá překrystalovat z acetonitrilu a pak z methiaiolu, čímž se získá 159,7- g R,R-N--22-4-bennylo:xrfennl)-2-lidro]xri1-oxoeeihy.]-1-menthl-1-(4-benzlloxylenyl)propylадinu o teplotě tání 145 až 148 °C· [a]p -15,9° , [a] 365 -50,1° (metthaino).
Analýza pro C32H33MO4 vypočteno: C 77,55, H 6,71, N 2,83 nalezeno: C 77,04, H 6,84, N 2,53 %·
P ř ' í k 1 a a 2
R,R-H- [2- (^beMylo^feinrl) -2-lydrojqretihrl] -1-и.П111-3- (4-benzy loxyfernl) propýlamin
K roztoku 10,0 g R,R--(--2--4-b·nnylo:χllnnll-2-llldroyl11-ooonhll]-l--»βthll-Зз-4-ЬβniyloxylenyDpr opyl aminu v 500 ml čerstvě destioovanélo tetrihydroiuranu v dusíkové atmosféře se po kapkách přidá v průběhu 40 minut 41 ml 2 M komppexu boranu a dimeethlsullidu v tetraly&roluranu. směs se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C a pak se za stálého míchání zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětný^ chladičem. Po zchlazení reakční ' směěi na teplotu 25 °C se směs míchá ještě 18 lodin, načež se přebytek boranu rozloží tak, že se po částech přidá 400 al meehtanlu. Pak se rozpouštědlo z reakční směěi odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitý produkt. Tacto získáná olejovitá kapalina se rozpustí ve 250 ml horkého methanolu a ' po zahuštění objemu na 125 ml počne produkt z roztoku krUtHzovat. Kritalický produkt se odděěí filtrací a nechá se dvakrát překryitalovat z methanolu, čímž se získá 6,65 g R,R-N-[2--4-bennoloxyl,ennl)-2-lldro5χletlrlL-1-mentwl-3“(4-benolloxlleniDprepy laminu o teplotě tání 119 až 123,5 °C.
Ta^to vytvořený amin se rozpustí v methanolu a roztok se přidá k etherovému roztoku tyeeliny chlorovodíkové, čímž se získá 6,49 g R>R-N-[2-(4-bnnzylo:χylenyl)-2-lldroзχгlt}lrl]-1-metlll-3-(4-bnnzy0o;lfnn]lLl)roPlyaaminSадclloridu o teplotě tání 214,5 až · 216 °C. l alp -30,2® (MetUano).
Analýza pro C4gH4 6K°3Cl vypočteno: C 74,19, H 7,00, N 2,70, Cl 6,84 «, . ' nalezeno: C 74.20, H 6,98, N 2,65, Cl 6,бв %.
Příklad 3
R, R-N- (2- (4-hydroxyfenyl )-2-hydroxyethyl] -1 -methyl-3- (4-hydroxyf enyDpropylaminiumchlorid
Směs 51,6 g R,R-N-[2-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyethyl]- 1-<methyl-3-( 4-benzyloxyf enyl)propylaminiumchloridu a 5,0 g Raneyova niklu ve 2 litrech ethanolu a 2 litrech ethylacetátu se míchá při teplotě 25 °C 4,5 hodiny ve vodíkové atmosféře při tlaku 0r042 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje к odstranění zbytku Raneyova niklu a filtrát se zahustí na olejovitou kapalinu odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Olejovitá kapalina se pak nechá krystalizovat z čerstvého ethanolu a diethyletheru, čímž se získá 29,8 g R,R-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylamlniumchloridu o teplotě tání 176 až 176,5 °C za rozkladu, [a]D -22,7°, -71,2° (3,7 mg/ml methanolu)·
Analýza pro C18H24N03C1 vypočteno: C 63,99, H 7,16, N 4,15 %, nalezeno: C 63,70, H 7,26, N 4,32 %.
P ř í к la d 4
R,R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumchlorid
10,0 g R-1-methy1-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminu se acyluje reakcí s 6,37 g R-2-fenyl-2-dichloracetoxyacetylchloridu v dichlormethanu za přítomnosti 5,0 g hydrogenuhličítánu sodného, čímž se po chromatografickém čištění získá 7,5 g R,R-N-(2-fenyl-2-dichloracetoxy- 1-oxoethyl)-1-methyl-3-( 4-benzyloxyf enyDpropylaminu o teplotě tání 131 až 134 °C.
Takto získaný amid se dále čistí krystalizací z 500 ml diethyletheru a 100 ml dichlormethanu, načež se směs uvede v reakci s 50 ml 1 M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu na dobu 18 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a přebytek diboranu se rozloží přidáním 4 ml vody, reakční směs se zředí 30 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a pak se ještě na hodinu za stálého míchání zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Pak se reakční směs zchladí na 40 °C a alkalizje se přidáním 50 ml 5 M hydroxidu sodného, načež se zředí 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá pevný produkt. Tato pevná látka se nechá překrystalovat ze 70 ml ethanolu a pak se uvede v reakci s chlorovodíkem v diethyletheru, čímž se získá 5,72 g R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminiumchloridu o teplotě tání 188,5 až 191 °C.
Analýza pro θ25Η30Μθ2θ!
vypočteno: C 72,89, H 7,34, N 3,40, Cl 8,61 Ž, nalezeno: C 73,12, H 7,43, N 3,57, Cl 8,84
Roztok 5,0 g R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-benzyloxyfenyl)propylaminiumchloridu ve 100 ml methanolu s obsahem 500 mg 5% palladia na aktivním uhlí se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku 0,385 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu a acetonu, čímž se získá 3,08 g R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-gethyl-3-(4-hydroxyfenyD-propylaminiumchloridu o teplotě tání 177,5 až 178,5 °С.Га]р? c -28,8°, [a] 27¾ -67,7° (5,980 mg/5 ml methanolu).
Analýza pro C;8Η24Μθ201 vypočteno: C 67,17, H 7,52, N 4,35, 0111,02%, nalezeno: 0 66,91, H 7,26, N 4,35, 0111,65 %.
Příklad 5
R,R-N- [2- (3-f luprfeny* > -2-hydroDqreethll] -1 -metJtyl-3- (4-hydrooxf ern1) propylaminiumchlorid
10,20 g kyseeirnr'N-o-fluormenndooé ser uvedd v reeach s 1 5,30 v R-1-meteyl-3-(44benzy1oxyfenyl)pr opy laminu e dime-tlylformamidv zn přítomnooSi 8,10 g 1-lytooxytenzyoteayolv n ' 12,36 g N,N'odicyyiolexylC:nreodiimidu, čímž ee po . izolaci n čištění získá 24,6 g R,R-N- [2-(21flvoefdoyl)o2olydro:qy11b·oxoe thyl] 11ored^lr1-3-(4-ednzylo:χyfenyl)propylamiov.
Takto získaný amid ee redukuje reakcí e 16,1 g ltlhiшaaUmlinUιсιhydridu e 800 ml diet^li!^™ způsobem podle příkladu 1. Přebytek redukčního činidla ee rozloží taC, že ee C reakční scCsí přidá 17 ml vody, 13 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec ještě 59 ml vody. Pak en reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získaný odparek ee rozpustí v ěldtlyletleru a ethanolu a přidá ee k toztoku chlorovodíku v diet^la!^^. Vy srážená pevná látka ee oddělí filtrací, usuší a nechá překrývalovat ze směsi ethanolu a diet^^t-heru, čímž ee získá R,R-N- [2_-(2ofiuorf6011)22-11^0X10 ntlyl]-1-retlyl-34(0enoyyi0oyynOyil)eo,O1ilmiinVιшhlloeid o teplotě tání 176 až 177 C.
Analýza pro C2j H29NO2FC1 vypočteno: k 69,84, H 6,βθ N 3,26 F 4,42· Cl 8,55 %, nalezeno: C 70,04 , H 6,84 N 3,44 F 4p^(, Cl 8» 55 %.
Roztok 9,8 g takto získaného hydrochloridEminu se rozpustí ve 140 ml ethanolu s obsahem 2,0 g 5% palladia na aktivním lili a směs se hydrogenujn 5,5 hodiny při 25 °C jři tlaku vodíku 0,35 М’а. Reakční směs ee pak zfilmuje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku, čímž ee získá 7,8 g produktu vn formě pevného hydrochloridu. Pevná sůl en nechá překrystalovat z ethanolu, ěietl1ietleru, ethylacetátu a ethanolu a pak ' en převede na volný amin reakcí s uhličitole»r sodným. Volný amin en rozpustí v čerstvém diet^^t^™ a etherový roztok ee zředí roztokem chlorovodíku v diet^^t-heru. Krstalická pevná látka, která se tímto způsobem se odddlí filtrací, usuší a nechá překrystalovat z čerstvého ethanolu a ěietlyietleru, čímž se získá R,R-N-b2-12-fluoefdoyl)-2l^yrdeoxyetlyl]-1-rntly 1-3-( ^^-^hy^droxyfen^DpropylamIntumсЫюгid o teplotě tání 180 až 183 °C.
[a]D -20,1®, M365 60,6® (149,132 ад/5 ml г.Икпю1).
AnaLýza pri C18H23M02PCL
| vypočteno: nalezeno: | (s 63,62v C 63,91 v | И 6,82v H7,12v | N41l2v N 4,35v | F 5^9 v F 5»36v | Cl 10,43 S, Cl 106^3 *. |
| Bříkla | d 6 |
R,R-M- [2-(3-lydгoJχrfn!nP1)o2-lydrlxy ethyl] — 1-гсПОГо 3-(4о1у 0^2x1*6101)0^0^118^^1^111^0 rát
Způsobem podle příkladu 4 en redukuje 8,7 g R,R-M- [2-(3-110X1103X11101)-2·^ idiome etoxy 1-ex··tlyl]-1-rnth1i-3-(0enonzy0oxynoIyilPeloPУlminu reakcí ee 65 ml 1 N roztoku dibirenu v tntrahydeoϊUιrnou. Po úplné redukci amidu, což jn možno přikázat ^^00^01^^1 na tenké vrstvě se rozloží přebytek dibiranu tak, žn en k rnakční scCsí pi kapkách přidá 20 ml vidy a 40 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové. Kielá reakční směs ee pak alkalizuje přidáním 50 rl 5 N hydroxidu sodného. Produkt en extrahuje ethylacetáter a primyjd ee roztokem
225650 chloridu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 7,3 g R,R-N- [2-(3-benzyloxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-benzylexyfenyl)propylaminu. Takto vzniklý amin se převede na hydrochlorid, který se nechá křystělovat ze směsi methanolu a ethylacetátu a má teplotu tání 138 až 141 °C. -24,9° (methanol).
Analýza pro C32H36NO3C1 vypočteno: C 74,19, H 7,00, К 2,70 í, nalezeno: C 73,34, H 7,06, N 2,91 %.
Roztok 4,68 g takto získaného hydrochloridu aminu ve 120 ml methanolu s obsahem 25 ml ethanolu se hydregenuje při tlaku 0,42 MPa 6 hodin při teplotě 55 °C za přítomnosti
1,0 g 5% palladia na aktivním uhlí. Produkt se izoluje filtrací reakční směsi a odpařením rozpouštědla z filtrátu· Zbývající olejová kapalina se rozpustí v ethylacetátu a roztok se alkalízuje přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného?
Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vodou, a pak se vysuší. Odstraněním rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získá 2,5 g pěnovitého produktu. Tento produkt se rozpustí v 600 ml ethylacetátu a roztok se zředí 800 ml diethyletheru 8 obsahem 1,10 g kyseliny fumarové.
Vzniklá sraženina se oddělí filtací a usuší, čímž se získá 2,6 g R,R-N-[2-(3-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumfumarátu.
| Analýza pro | θ22^27^θ7 | ||
| vypočteno: | C 63,30, | H 6,52, | N 3,36 %, |
| nalezeno: | C 62,02, | H 7,62, | К 3,03 %. |
| P ř í к 1 a | d 7 |
Příprava tablet o hmotnosti 2 mg účinné látky
Složkamg
R,R-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] -1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminiumacetát2 laktóza98 kukuřičný škrob10 pasta z kukuřičného škrobu5 stearan vápenatý2 hydrogenfosforeČnan vápenatý28
Tablety se připraví tak, že se spálu důkladně promísí účinná látka, kukuřičný škrob, laktóza a hydrogenfosforeČnan vápenatý. Pak se z kukuřičného škrobu připraví 10% pasta ve vodě a tato pasta se pak přidá ke svrchu uvedené směsi a výsledné směs se znovu důkladně promíchá. К takto získané směsi se pak přidá stearan hořečnatý a vzniklá směs se lisuje na tablety. Obdobným způsobem je možno připravit také tablety, které obsahují 4, 6 nebo více mg účinné látky·
Příklade
Příprava pastilky pro transbukální podání
R,R-N-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-(4-aminokarbonylfenyDpropylaminiumoxalát 5 mg laktdza ethanol
150 mg ml
Účinná ' látka a laktóza se rozpustí v ethanolu a roztok se vloží do dutiny pastilky, která je vyrobena z pryže, například guarové, tragaku t o vé, nebo akáciové pryže, z meUhrlcelulózy a podobně. Pak se ethanol Odstraní odpařením, čímž v dutině pastilky zbývá v pevné formě směs aktivní lnotropní sloučeniny a laktózy. Pastilka se pak podá perorálně, přilne ke sliznici ústní a pomalu uvolní účinnou látku.
Příklad 9
Příprava farmaceutického prostředku pro místní podání
Složkamg
H,H-N- (2-fenyl-2-tVdroxyethy1) -1 -mmtiwl- 3- (4-hydroxyethfDpropylaminiumchhorid20 cetylalkohol1 000 laurylsíran sodný.50 kapalný silikon600 mmttylparaben30 sterilní voda2 000
Složky se smísí při teplotě 50 °C a nechají se ztuhnout. Přípravek se vtírá do kůže v dávce, kterou je možno příznivě ovlivnit celkový tělesný stav biologického systému.
Příklad 10
Příprava čípků
Složkamg
H,H-N- [2- (2-fluorfenyl) -2-hydroxye thfl] -1 -mmtthrl“ 3-(3-iyrdroxyf enyl) -propylimin15 theobrominový . olej -1 800
Svrchu uvedené sloučeniny se smfaf při teplotě 60 °C a pak se nechají zchladnout ve formě na čípky. ' Každý čípek má hmooost 2 g, čípky je možno podávat, jednou denně nemocným, kteří trpí sníženou sílou srdečního stahu.
Claims (2)
- P Ě E DUÍ I VYNÁLEZU1. Způsob -výroby no-tf<og R,R---(22fβnol-2-hydroзχeelhl)“1·methУl-3-folyrPPгopylíminových derivátů obecného vzorce I kde R1H2 ziaM^e^r^á aomm vodku nebo aomm flooru, znamená aoom vodkku nebo řyrdroxyr skupinu, znamená atom vodíku, hyΔгoxyakupior, atom fluoru, aminokarboIOflovor skupinu, mmthylaminokiarborlovou skupinu, methojqrkarbonylovou skrpiLol nebo acetoxyskupinu znamenají asymetrické atomy uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R1 a Rg znamená atom vodíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných sol.í těchto sloučenin, vyznačující s tím, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V (V) kdeRl, C a mají svrchu uvedený význam aQj a Q2 stejné nebo různé znamenají ochranné skupiny na hydroxylové skupině nebo znamená jeden z těchto substituentů atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž Rg a/nebo R^ znamená hydroxylovou skupinu a tato sloučenina se popřípadě podrobí dalšímu zpracování vedoucímu к zavedení substituentů vyznačených výše a/nebo se převede na sůl přijatelnou z farmaceutického hlediska.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V, v němž R^ znamená atom vodíku, a Qg mají význam, uvedený v bodu 1 a skupiny QjO- a QgO- se nacházejí v poloze 4 fenylových jader, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku a R? a znamenají hydroxylové skupiny v poloze 4 fenylových zbytků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92166778A | 1978-07-03 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225850B2 true CS225850B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=25445784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794629A CS225850B2 (en) | 1978-07-03 | 1979-07-02 | Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0007205A1 (cs) |
| JP (1) | JPS559098A (cs) |
| AR (2) | AR221884A1 (cs) |
| AT (1) | ATA463779A (cs) |
| AU (1) | AU4849079A (cs) |
| BE (1) | BE877391A (cs) |
| BG (4) | BG31492A3 (cs) |
| CA (1) | CA1145766A (cs) |
| CS (1) | CS225850B2 (cs) |
| DD (1) | DD145265A5 (cs) |
| DK (1) | DK269079A (cs) |
| ES (4) | ES482154A1 (cs) |
| FI (1) | FI792079A7 (cs) |
| FR (1) | FR2430408A1 (cs) |
| GB (1) | GB2029407A (cs) |
| GR (1) | GR72939B (cs) |
| IL (1) | IL57673A0 (cs) |
| LU (1) | LU81455A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190860A (cs) |
| PH (1) | PH15040A (cs) |
| PL (3) | PL118755B1 (cs) |
| PT (1) | PT69841A (cs) |
| RO (1) | RO77729A (cs) |
| SU (1) | SU936804A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA793298B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| DK268779A (da) * | 1978-07-03 | 1980-01-04 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminer |
| JPS57116300A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | Noise elimination in radiation image recording reproduction |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| US4690951A (en) * | 1983-01-31 | 1987-09-01 | Eli Lilly And Company | Growth promotion |
| US5643967A (en) * | 1983-01-31 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | Growth promotion |
| US4562206A (en) * | 1983-12-23 | 1985-12-31 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Orally effective inotropic compounds |
| IT1204416B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Midy Spa | Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini |
| US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
| US5135955A (en) * | 1988-04-25 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Propanamine derivatives |
| WO1995011223A1 (fr) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Tokyo Tanabe Company Limited | Nouveau compose d'arylethanolamino(aryl)propanol |
| AU2001294378A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Dsm N.V. | Process for the preparation of enantiomerically enriched amines |
| WO2005036980A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Eli Lilly And Company | Liquid formulations of ractopamine |
| WO2007143336A2 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-13 | Stirling Products Limited | Use of ractopamine enantiomers |
| US20070282010A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of Accelerating Muscle Growth, Decreasing Fat Deposits and Improving Feed Efficiency in Livestock Animals |
| WO2009073051A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Bridge Pharma, Inc. | Use of rr/sr-ractopamine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE894396C (de) * | 1944-05-21 | 1953-10-26 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von 1-(o-, m- oder p-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-aethanen |
| DE1182245B (de) * | 1961-01-23 | 1964-11-26 | Philips Nv | Verfahren zur Herstellung eines uterospasmolytisch wirksamen linksdrehenden 1-(4'-Hy-droxyphenyl)-2-(1"-methyl-3"phenylpropylamino)-propanols |
| DE1543918A1 (de) * | 1966-01-28 | 1970-01-08 | Troponwerke Dinklage & Co | 1-[m-Hydroxyphenyl]-2-[1-methyl-3-phenylpropyl-(1)-amino]-aethanol-(1) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| NL6610530A (cs) * | 1966-07-27 | 1968-01-29 | ||
| DE2044573A1 (en) * | 1970-09-09 | 1972-03-23 | Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Köln-Mülheim | 1-(hydroxyphenyl)-2-(1-phenyl-2-methylpropyl or 4-methylpentyl - -(2)-amino)-ethanols and their salts - betasympathicomometic |
| DE2413102C3 (de) * | 1974-03-19 | 1980-09-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan |
-
1979
- 1979-06-26 IL IL57673A patent/IL57673A0/xx unknown
- 1979-06-26 DK DK269079A patent/DK269079A/da unknown
- 1979-06-26 CA CA000330555A patent/CA1145766A/en not_active Expired
- 1979-06-27 NZ NZ190860A patent/NZ190860A/xx unknown
- 1979-06-27 PH PH22699A patent/PH15040A/en unknown
- 1979-06-28 PT PT69841A patent/PT69841A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 SU SU792784252A patent/SU936804A3/ru active
- 1979-06-28 AU AU48490/79A patent/AU4849079A/en not_active Abandoned
- 1979-06-29 FR FR7916991A patent/FR2430408A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-07-02 RO RO7998010A patent/RO77729A/ro unknown
- 1979-07-02 GB GB7922951A patent/GB2029407A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-02 BG BG045314A patent/BG31492A3/xx unknown
- 1979-07-02 BG BG045315A patent/BG31493A3/xx unknown
- 1979-07-02 LU LU81455A patent/LU81455A1/xx unknown
- 1979-07-02 BE BE1/9442A patent/BE877391A/fr unknown
- 1979-07-02 FI FI792079A patent/FI792079A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-02 BG BG045313A patent/BG31491A3/xx unknown
- 1979-07-02 EP EP79301280A patent/EP0007205A1/en not_active Withdrawn
- 1979-07-02 CS CS794629A patent/CS225850B2/cs unknown
- 1979-07-02 GR GR59489A patent/GR72939B/el unknown
- 1979-07-02 JP JP8489279A patent/JPS559098A/ja active Pending
- 1979-07-02 BG BG044170A patent/BG31376A3/xx unknown
- 1979-07-03 ES ES482154A patent/ES482154A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 DD DD79214068A patent/DD145265A5/de unknown
- 1979-07-03 AT AT0463779A patent/ATA463779A/de not_active Application Discontinuation
- 1979-07-03 PL PL1979227656A patent/PL118755B1/pl unknown
- 1979-07-03 ZA ZA793298A patent/ZA793298B/xx unknown
- 1979-07-03 AR AR277164A patent/AR221884A1/es active
- 1979-07-03 PL PL1979227655A patent/PL118515B1/pl unknown
- 1979-07-03 PL PL1979216812A patent/PL117514B1/pl unknown
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490211A patent/ES8105263A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 ES ES490213A patent/ES8105265A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 ES ES490212A patent/ES8105264A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-21 AR AR284013A patent/AR225653A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS225850B2 (en) | Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| EP0428434A2 (fr) | Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2002081453A1 (fr) | Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| LU81300A1 (fr) | Derives d'hydantoine,procede pour leur preparation et application de ces composes comme medicaments | |
| EP1386908B1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| JPS59108749A (ja) | ５−｛（ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔（ｒ）−（１−メチル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝サルチルアミドまたはその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法 | |
| EP0047536A2 (en) | Substituted propylamines | |
| CH617697A5 (cs) | ||
| EP0060179A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques à action anorexigène | |
| EP0024960B1 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| EP0133176B1 (fr) | Composition pharmaceutique ou vétérinaire destinée à combattre des troubles ischémiques cardiaques | |
| DK166878B (da) | Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser | |
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| DK172834B1 (da) | Benzyldimethylsilylmethanaminer og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| LU87129A1 (fr) | Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament | |
| CH643243A5 (fr) | Cis- et trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines et leurs derives, utiles notamment en medecine veterinaire comme antidepresseurs. | |
| BE1005612A5 (fr) | Derive de la dichloroaniline. | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0061406B1 (fr) | Dérivés d'acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique | |
| EP0007716A1 (en) | R-N-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropyl amines, their formulations, use and preparation | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3021187B2 (ja) | 新規なフェニルアセトアミド誘導体およびその製法 | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| FR2462426A1 (fr) | Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament |