Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwarza- nia nowych pochodnych fenetanoloaminy, beda¬ cych niezwyMe silnymi srodkami inotiropowymi.Prowadzono wiele badan podstawowych doty¬ czacych pochodnych ^Mfenyloetyloaminy, z których wiele jest aminodwuhydroksyibenzenaimi. Zwiazki te charakteryzuja sie róznorodnym dzialaniem far¬ makologicznym. Na przyklad wystepujaca w natu¬ rze adrenalina jest bardzo silnym lekiem sym- paitylkomimetycznym i silnym stymulatorem pracy serca. Adrenalina znalazla tylko ograniczone za¬ stosowanie przy przywracaniu dzialania serca, na- welt miimo falktu, ze jest jednym z najsilniejszych znanych leków pobudzajacych skurcz tkaniki mie¬ sniowej tetndc i naczyn wlosowatych i podwyzisza silnie skurczowe cisnienie krwi.Podobnie jak w przypadku wiekszosci leków tej Masy, zastosowanie adrenaliny jest ograniczone z uwagi na niepozadane dzialania ubocizne, takie jalk strach, niepokój, drzenie, stan napiecia, gwal¬ towny ból glowy, trudnosci w oddychaniu i palpi¬ tacje, a takze ze wzgledu na krótki okres jej dzia¬ lania.Do innych leków podobnych do adrenaliny za¬ równo pod wzgledem struktury, jak i wlasciwo¬ sci fizjologicznych naleza dwa inne wystepujace w przyrodzie aminodwuhydroksybenzeny, to Jest noradrenalina i dopamina, jak równiez l-/3,4-dwu- hydroksyfenylo/Hz-izopropyloaminoeitanol, bedacy 10 19 lekiem syntetycznym o nazwie izoprotenerol. Ta¬ kie srodki sympatykomdimetyczne sa stosowane po¬ wszechnie do regenerowania kuTczflirwosci w szoku kardiogenicznym. Jednak podobnie jalk inne leki tej klasy, srodki te posiadaja dzialanie uboczne, co w duzym stopniu ogranicza ich przydatnosc kli¬ niczna.Stwierdzono, ze rózne aminodwuhydroksyjbenze- ny posiadaja dodatnie dzialanie inotropowe na miesien sercowy, baz szkodliwego dzialania u- bocznego polegajacego na znaciznym wzroscie szyb¬ kosci tetna lub zaklóceniu rytmu serca lub cisnie¬ nia krwi.Opis patenitowy St. Zjedn. Am. nr 3j987j20O po¬ daje sposób zwiekszania kurczliwosci serca przy zastollowaniu takich zwiazków, jak chlorowodorek dl-3,4-dwuhydrolksy^N-[3-y4-hydroksyfenyao/MHme- tylo-n-propylo]-^"!feneftyaoamkiy, obecnie okreslany powszechnie jako doibutamina. Dolbuftamina nadaje sie dobrze do leczenia zawalów miesnia sercowe¬ go, niewydolnosci krazeniowej prawblkomorowej z obrzekami, przy chirurgicznych zabiegach na sercu z obejsciem serca oraz w chirurgii urazowej.Jednak podobnie jak wiekszosc innych pochod¬ nych katechiny uflega ona szybkiej dezaktywacji w ukladzie biologicznym wskutek dzialania .trans- ferazy Odmetylo^katechinowej. Dobutamdna i leki nalezace do tej samej grupy moga byc wfc)rowa- 118 7553 118 755 4 dzane dozylnie tylko pacjentom przebywajacym w szpitalu.Mimo, ze liczba zwiazków posiadajacych wlasci¬ wosci inotropowe jest znaczna, to stosowanie tych zwiazków jest powaznie ograniczone, ze wzgledu na niepozadane dzialanie uboczne i szybka dez¬ aktywacje metaboliczna.W wielu wypadkach leczenie niewydolnosci kra¬ zeniowej prawokomorowej moze byc przeprowa¬ dzone skutecznie tylko przy zastosowaniu digit-lis i pokrewnych glikozydów naseroowych. Glównie dzialanie fanmakodyinamiczne polega na jego zdol¬ nosci zwiekszania sily skurczu miesnia sercowego.Digitalis jest wiec szeroko stosowane do leczenia zawalów serca. Mimo, ze digitalis i pokrewne mu glikozydy sa szeroko stosowane, to pewna liczba najbardziej niebezpiecznych leków jest równiez stosowana nadal.Wiszystkie sirodki typu digitalis sa toksyczne przy wysokich poziomach dawek. Toksyczne dzia¬ lanie digitalis dla serca moze spowodowac smierc, przy czym wiekszosc zatruc digitalis wynika ze skumulowanego dzialania dawek podtrzymujacych, branych w ciagu stosunkowo dlugiego okresu cza¬ su, albo wskutek stosowania duzej dawki w le¬ czeniu ostrych arytmii przedsionkowych.Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, ze dodat¬ nie dzialanie inoitropowe specyficznej klasy fene- tanoloamin charakterystyczne jest prawie wylacz¬ nie dla jednego izomeru optycznego, gidy inne bio¬ logiczne dzialania, nie wiazace sie aktualnym ce¬ lem stosowania uwarunkowane sa obecnoscia in¬ nych izomerów optycznie czynnych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wiec o- trzymywanie srodków do leczenia stanów obnizo¬ nej kurczliwosci serca przy zastosowaniu optycz¬ nie czynnych pochodnych fenetanoloamin, które sa pozytywnymi srodkami inotropowymi, zasadniczo pozbawionymi innych wlasciwosci biologicznych i które nie powoduja niepozadanych oddzialywan u- bocznych wcale luib powoduja je tylko w malym stopniu.Dzieki tym zwiazkom mozliwe jest leczenie za¬ walu serca przez zastosowanie srodków o bezpo¬ srednim dzialaniu, charakteryzujacych sie natych¬ miastowym rozwijaniem dzialania i nie ulegaja¬ cych szybkiej dezaktywacji po wprowadzeniu do ukladu biologicznego. Zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku zapewniaja niskie ryzyko arytmii i nie - powoduja zwezenia naczyn.Sposób leczenia zawalu za pomoca zwiajzków wytwarzanych wedlug wynalazku stanowi wiac mozliwa alternatywe do zaakceptowania dla tera¬ pii opartej na stosowaniu digitalis.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne fenetanoicanainy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza aitom wodoru lub grupe hydroksylowa, Ra oznacza atom wodoru, grujpe hydroksylowa, alom fluoru, grupe aminokaribonylowa, metyloa- minokarbonylowa, metoksykarbonylowa lub aceto- ksylowa C oraz C oznaczaja asymetryczne atomy * ** o absolutnej konfiguracji stereochemicznej R, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnjach soli tych zwiazków.Korzystna grujpe zwiazków wyltwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa, atom fluoru albo grupe aminokarbonylowa, metyloaminc-karbonylowa lub metoksykarbonylowa.Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, aminokarbonylowa lub metoksykarlbonylowa.Najkorzystniejiszyimi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 ozna¬ cza gru|pe hydroksylowa przylaczona w pozycji 4, a R3 oznacza grupe hydroksylowa przylaczona w pozycji 4 lub grupe aminokarbonylowa przylaczo¬ na w pozycji 4, a takze ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole.'Pochodne fenetanoloaiminy o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga stanowic substancje czynna srodków farmakologicznych za¬ wierajacych ponadto co najmniej jeden farma¬ ceutyczny rozcienczalnik luib nosnik.Szczególnie korzystny srodek zawiera jako sub¬ stancje czynna chlorek RyR^N-[Bn/4-hydroksyfeny- lo/H2-hydroksyetylo ]Jl^metylo-S-M-hydroksyfenylo/- -propyloaminy, a ponadto dowolny rozcienczalnik.Srodek taki nadaje sie szczególnie korzystnie do podawania doustnego, podskórnie lub doodbytni¬ czo.Sposób doprowadzania organizmu do pozadanej kondycja fizycznej polega na podawaniu skutecz¬ nej dawki zwiazku o wzorze 1. Dzieki temu po¬ dawaniu pacjent moze doswiadczac korzystnych skutków cwiczenia fizycznego bez wykonywania rzeczywistej pracy fizycznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku okreslone sa ogólnie jako fenetanolaminy, jednak systematyczne nazewnictwo okresla je ja¬ ko pochodne propyioamkiy, a w szczególnosci ja¬ ko pochodne N-/2nfenylo^-hydroksyetylo/-l-mety- lo-3-fenylopropyloaminy. Jak to zaznaczono we wzorze 1, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja dwa asymetryczne atomy we¬ gla oznaczone jako C i C.* ** Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa izomerami optycznie czynnymi o ogól¬ nym wzorze 1, w którym obydwa asymetryczne atomy wegla maja atasolultna komfiguracje stereo¬ chemiczna R. Pelna dyskusja absoluitnej konfigu¬ racji stereochemicznej oraz nomenklatury przed¬ stawiona jest przez Cahna i in. w Experientia, Tom XII, str. ai^l04 (1956). Konfiguracje stereo¬ chemiczne dwóch asymetrycznych atomów wegla w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa podawane przy nazwach zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Tak wiec, typowy zwiazek wytwarzany sposobem we¬ dlug wynalazku okreslany bedzie jako: R,R-iN-{i2- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 118 755 € -/4-hydrQfksyfettiylio/-2-hydroksyeitylo]-ljm'eltyl<)-3-/4- -ainmokarbonylOHfenylo/faropyloamina.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze optycznie czynny tlenek styrenu o wzorze 2, w kt6ryim Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z optyciznie czynna lnmetylo- -3-fenyloipropyloamina o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie. I tak na przyklad, tlenek styrenu, taki jak Rntlenek 2-ftLuoroistyre- mu, mozna poddac reakcji z w przyblizeniu rów- nomolowa iloscia aminy, takiej ja'l£ R-(l.-imety11o- -3-yH-m.etylcaminckarbcnylofenyloyipropyloamina, w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak etanol, dioksan, toluen lub dwumetyloformamid.Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze okolo 50—12'0°C, w której reakcja zwykle do¬ biega do konca w ciagu okolo 6—\10 godzin. Pro¬ dukt, optycznie czynny zwiazek o wzorze 1, wy¬ odrebnia sie cd razu przez proiste usuniecie roz¬ puszczalnika reakcyjnego, a dalsze oczyiszczanie moze byc realizowane, gdy zachodzii potrzeba, zwyklymi m©t~d"mi, takimi jak chromatografia i krystalizacja.Ze wzgledu na to, ze .zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa pochodnymi feneta- noloaminy, maja one charakter zasadowy dzieki obecnosci grupy aminowej. Jako takie, zwiazki te maja zdolnosc tworzenia soli z dowolnym kwa¬ sem nieorganicznym i organicznym. Okreslenie „farmakologicznie dopuisizczalna sód" odnosi sie do tych addycyjnych soli fenatanoloaminy z kwasa¬ mi, które moga byc wprowadzane do organizmu bez powodowania niepozadanych skutków ubocz¬ nych, które mozna by przypisac dzialaniu danego kwasu uzytego do utworzenia soli. Podczas gdy rodzaj poszczególnych kwasów uzyitych do utwo¬ rzenia farmakologicznie dopuszczalnej soli nie ma decydujacego znaczenia, to sól wytworzona przy uzyciu takiego kwasu musi nadawac sie do przy¬ jecia pod wzgledem farmaceutycznym. Do kwa¬ sów ogólnie stosowanych do tworzenia soli zwiaz¬ ków o wzorze 1 naleza kwasy nieorganiczne, ta^ kie jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy, azotowy itp. oraz kwasy organiczne, talkie jak octowy, maslowy, cytry¬ nowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, mle¬ kowy, metanosulfonowy, p^toluenosulfonowy itp.Podobnie jak wiekszosc soli amin, farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 charakteryzuja sie wysoce krystaliczna struktura stala, co umozliwia ich latwe oczyszczanie przez krystalizacje z powszechnie stosowanych rozpu¬ szczalników, takich jak etanol, metanol, aceton, woda i inne. Sole fenetanolaminowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa czesto korzysitny- mii srodkami leczniczymi, gdyz latwo jest wy¬ twarzac z nich sroidki do podawania doustnego^ kito pozajelitowego. Jest oczywiste, ze sól addy¬ cyjna fenetanoloaminy z kwasem moze byc latwo przetwarzana w wolna amine, droga reakcji z za¬ sada, nip. taka jak roztwór wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu lub weglanu sodu.Korzystna grupe zwiazków wytwairzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia te fenetano- laminy o wzorze 1, w których jeden lub obyd¬ wa pierscienie fenolowe podstawione sa grupa hydroksylowa. Przy wytwarzaniu takich feneta- nolamin pozadane moze byc przeprowadzenie grup hydroksylowych w grupy dla ich zabezpieczenia w czasie reakcji chemicznych. Pozwala to uni¬ kac jakichkolwiek zaklócen, które moga byc po¬ wodowane obecnoscia wolnych fenolowych grup hydroksylowych.Femolowe grupy hydroksylowe mozna zabezpie¬ czac przy pcmocy calego szeregu powszechnie sto¬ sowanych odpowiednich grup zabezpieczajacych.Stosowanie takich grup zostalo opisane szcze¬ gólowo przez E. Haslamiu w pracy „Proitective 1B Groups in Organie Chemiistry" J. F. W. McOmis, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. 1OT3, roz¬ dzial 3. Do powszechnie stosowanych girup zatoez^ pieczajacych naleza grupy tworzace etery, takie jak grupa benzylowa, metylowa, metoksymetylo- wa, trójmetyloisililowa; grupy tworzace estry, ta¬ kie jak octan, benzoesan, 2#,2-trójcnliorooctan, fe¬ nylosulfonian, itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja unikalne dzialanie prowadzace do zwiekszenia sily pompowania krwi przez serce, nie wywolujac przy tym niekorzystnych stanów, ogólnie obserwowanych przy stosowaniu powsze¬ chnie znanych leków nasercowych.Innymi slowy, zwiazki o wzorze 1 wykazuja 30 skuteczne dziialanie zwiekszajace skurczliwosc ser¬ ca, nie powodujac istotnego spadku cisnienia krwi, ani istotnej zmiany szybkosci tetna. Zwiazki te maja dodatkowo unikalne wlasciwosci farmako¬ logiczne, wynikajace z natychmiastowosci ich dzia¬ lania, oddzialywuja one bezposrednio-, nie powo¬ dujac zwezenia naczyn, wywieraja nieznaczne lub nie wywieraja zadnego dzialania na centralny sy¬ stem nerwowy, a ryzyko spowodowania arytimii wskutek ich stosowania jest male.Z uwagi na to, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku posiadaja unikalne dzia¬ lania biologiczne stwierdzono, ze moga byc one stosowane w celu doprowadzania pacjenta do za- 45 danej kondycji fizycznej. Stosowane w opisie o- kreslende „pozadana kondycja fizyczna" stanowi synonim zwiekszonej zdolnosci oksydacyjnej mies¬ nia szkieletowego.Wiadomo jest, ze cwiczenia fizyczne wywieraja 50 korzystny wplyw na ludzi chorych na niedroz¬ nosc naczyn obwodowych lub wiencowych. Wy¬ nikiem takiego treningiu fizycznego jest to, ze miesien szkieletowy adaptuje sie w taki sposób, ze moze lepiej wykorzystac dostepna naplywaja- 53 ca krew. Z fizjologicznego punktu widzenia tre¬ ning fizyczny powoduje wzrost liczby lub wy¬ miaru albo równoczesnie obu tych parametrów mitochondrii, zwiekszajac ta droga zdolnosc mies¬ nia szkieletowego do wykorzystywania tlenu. To 60 z kolei pozwala miesniowi na wykonywanie wiek¬ szej pracy przy takim samym lub mniejszym natezeniu przeplywu krwi.Dlatego ograniczenie przeplywu krwi powodo¬ wane choroba naczyn zasilajacych miesien szkie- •3 letowy staje sie mniejszym utrudnieniem. Co7 118 755 8 wiecej, ze wzgledu na to, ze miesien szkieleto¬ wy wymaga mniejszego doplywu knwi, zadania serca ulegaja zmniejszeniu, dzieki czemu zapo¬ trzebowanie na przetlaczanie kirwi przez serce jest równiez zmniejszone. Ponadto ograniczenie przeplywu krwi wskutek abstrakcyjnej choroby naczyn wiencowych w sercu staje sie mniej uciaz¬ liwe.Dalszym pozytywnym skutkiem treningu fizy¬ cznego jest spadek szybkosci tejtna. Szybkosc tet¬ na stanowi o liczbie przyrostów cisnienia knwi w ciagu miniulty w rezultacie pracy serca i oczy¬ wistym jest, ze zmniejisz-enie szybkosci tejtna ob¬ niza wymagane natezenie przeplywu krwi przez serce.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku powoduja ta¬ kie same seroowo-naczyniowe procesy adaptacji, jakie towarzysza treningowi fizycznemu, a mia¬ nowicie zwiekszona zdolnosc oksydacyjna mies¬ nia szkieletowego, zmniejszone zapotrzebowanie na ilosc krwi przeplywajacej przez serce i znacz¬ ne zmniejszenie szybkosci tetna, zarówno w cza¬ sie spoczynku, jak i w czasie wykonywania czyn¬ nosci fizycznych, na przyklad przy chodzeniu,:i bieganiu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku reprezentuja istotny postep w tej dziedzinie, gdyz wielu ludzi potrzebujacych treningu fizycz¬ nego nie jest w stanie go przeprowadzac wsku¬ tek trudnosci natury fizycznej, artretyzmu, cho¬ roby naczyn obwodowych, albo choroby serca, to jest w sytuacjach, w jakich trening móglby wy¬ wolac lub zaostrzyc symptomy zawalu serca. Przez stale leczenie przy pomocy zwiazku wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku mozna osiag¬ nac efekty towarzyszace cwiczeniom fizycznym.Sposób leczenia zawalów serca polega na po¬ dawaniu w celu zwiekszenia skurczliwosci serca skutecznej dawki zwiazku o ogólnym wzorze 1, pacjentowi cierpiacemu na zawal serca wskutek stanu obnizonej skurczliwosci serca i niedosta¬ tecznego dzialania komór sercowych, albo niedo¬ statecznego dzialanfa przeponijpowujacego, badz tez pacjentowi podejrzanemu o postepujacy zawal ser¬ ca wskutek niedostatecznego pompujacego dziala¬ nia serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc przetwarzane w srodki, które dogodnie jest podawac doustnie miejscowo, do¬ odbytniczo lub pozajelitowo. Sa one zazwyczaj podawane w postaci nietoksycznej, farmakologi¬ cznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.W poszczególnych przypadkach droga podawania srodka moze byc rózna, co zalezy od aktuailnego stanu pacjenta, który ma byc leczony. W przy¬ padkach ostrych zawalów serca, spowodowanych silnym obnizeniem skurczliwosci serca, moze byc korzystnym podawanie pochodnej fenetanoloami- ny o wzorze 1 dozylnie dopóty, dopóki nie na¬ stapi poprawa dzialania pompujacego serca, a na¬ stepnie pacjent moze byc podtrzymywany srod¬ kami podawanymi domiesniowo lub doustnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane ponadto w srodkach przeznaczonych do podawania doustnie, w pastyl¬ kach podjezykowych, jako czopki doodbytnicze, jako aerozole w odmierzonych dawkach i przez ¦ skóre. Te ostatnie z wymienionych dróg poda¬ wania srodków wedlug wynalazku sa szczegól¬ nie korzystne pnzy profilaktycznym leczeniu nie¬ dostatecznego dzialania komór sercowych, do cze¬ go zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dobrze sie nadaja.Przy podawaniu dozylnym sposób leczenia za pomoca zwiazków o ogólnym wzorze 1 wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku przewidulje podawanie optycznie czynnej fenetanoloaminy w dawkach okolo 0,01—10 //gyikgyiminute do czasu przywrócenia do normalnego poziomu sily kur¬ czacej miesien sercowy. Wlew dozylny z taka predkoscia kontynuuje sie do. czasu, gdy pacjent zacznie wykazywac objawy ulgi, po czym pred¬ kosc wlewu dozylnego mozna zmniejszyc na przy¬ klad do okolo 0,0!1—(ID /jg/kg/110 minut lub do potrzebnego poziomu.Terapie podtrzymujaca mozna przeprowadzac, gdy to jest pozadane, przez wstrzykiwanie do¬ miesniowo okolo 5^90 fjg/fkg wagi ciala, 1—4 razy dziennie, lub w miare potrzeby okreslonej sta¬ nem leczonego serca oraz tolerancje wykazywa¬ na przez pacjenta. Terapie podtrzymujaca dogod¬ nie jest prowadzic równiez przez podawanie dro¬ ga doustna kapsulek zawierajacych dostateczna ilosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wy¬ nalazku, w takich ilosciach, aby efektywna daw¬ ka wynosila okolo 5^90 //g^kg wagi ciala.Z uwagi na charakterystyczna wysoka rozpu¬ szczalnosc w wodzie addycyjnych soli zasad fe- netanoloaminowych o ogólnym wzorze 1 z fcwa- sami, korzystnie jest przy podawaniu doustnym stosowac srodki zawierajace fenetanoloamine w postaci takiej wlasnie farmakologicznie dopusz¬ czalnej soli.Szczególnie korzystnym sposobem leczenia przy pomocy zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku jest na przyklad po¬ dawanie dawki skutecznej dla zwiekszenia sily pompowania miesnia sercowego R,RnN-[B-/4-hydro- fosyfenylo/H2nhydroksyetylo ]-iinmetylo-S-M-lhydro- ksyfenylo/prOpylooaimiiny w postaci soli chlórowo- dorkowej. Zwiazek talki nadaje sie idealnie do podawania doustnego, podjezykowego, doodbytni- czego lub przez skóre w dawkach okolo 5—'ISO ^ug/kg pacjentowi cierpiacemu na zawal serca, al¬ bo profilaktycznie pacjentowi, u którego podej¬ rzewac mozna rozwój zawalu serca wskutek nie¬ dostatecznego dzialania pompujacego serca.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w sposobie doprowadzania pacjenta do pozadanej kondycji fizycznej przez podawanie skutecznej dawki fenetanolaminy wy¬ twarzanej sposobem wedlug wynalazku. Sposób ten zapewnia osiagniecie fizjologicznych skutków cwiczen fizycznych u pacjentów niezdolnych lub nie chcacych podjac takiego treningu metodami fizycznymi. Omawiany sposób polega na poda- 15 20 25 30 W 40 45 50 55 60118 755 10 waniu zwiazku o ogólnym wzorze 1 pacjentowi, w dawkach okolo 5 /4g/lkg — 200 //gyikg.Zwiazek korzystnie jest podawac na poczatku w stosunkowo malej daiwce, na przyklad okolo 5—10 fMgMg, 1M2 razy dziennie przez Okres- okolo jednego luib dwóch tygodni. Efektywna dawke nastepnie zwieksza sie do wartosci okolo 10—20 ^g/ikg, 1—2 razy dziennie, w ciaigu okolo jednego do dwóch tygodni. Nastepnie dawke leku zwiek¬ sza sie w regularnych odstepach czasu dopóty, dopóki niie osiagnie sie maksymalnego stopnia przystosowania fizycznego, bez niekorzystnego zwiekszania szybkosci tetna. Taka procedura zwie¬ kszania dawki moze byc realizowana przy poda¬ waniu efektywnych ilosci takiego zwiazku, jak bromek R,R-N-yi2-fenylo-2-hydiroksyetylo/-il-mety- lo-3-/4-aniinokarbonylofenylo/|propyloam)iny.Korzystnie jest podawac zwiazek doustnie, przy dawce poczatkowej okolo 10 pg/kg. Alternatyw¬ nie mozna taki zwiazek podawac na sikore w po¬ staci kremu, przy dawce poczatkowej okolo 1,0— —20 /Ug/kg. Wielkosc dawki, niezaleznie od ro¬ dzaju obranej drogi stopniowo podwyzsza sie, az do osiagniecia zadanego stopnia adaptacji orga¬ nizmu. Dawka takiego zwiazku jako bromek R,R- -N-/2-fenylo-2-hydiroksyetylo/-lnmetylo-3-/4-amino- karbonylofenyloTIpropyloaminiowy mozna osiagnac przy podawaniu doustnym na przyklad górna war¬ tosc graniczna okolo 60—90 ^t/g/lkg, rozlozona na okolo jedna do czterech porcji w ciagu kazdego dnia. Dawkowanie takie kontynuuje sie w miare potrzeby dla podtrzymywania pozadanych skut¬ ków adaptacji fizycznej. Taka terapia podtrzy¬ mujaca moze byc realizowana przez podawanie leku w ilosci okolo 60—00 //g/kg, okolo jeden do czterech razy w tygodniu, w miare potrze¬ by.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna dowolnymi znanymi metodami na¬ dawac postac preparatów, które wygodnie jest podawac doustnie, dozylnie, domiesniowo, przez skóre, podjezykowo, doodbytniczo, w postaci aero¬ zoli, przez jame ustna itd. Fenetanoloamine o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub sold ad¬ dycyjnej z kwasem mozna mieszac z powszech¬ nie stosowanymi rozcienczalnikami i nosnikami, 10 takimi jak skrobia, sacharoza, dekstroza, wlókno celulozowe, sorbitol, mannitol, glikol propyleno¬ wy, ciekla parafiina, krzemian wapnia, krzemion¬ ka, poliwinylopirolidon, maslo kakaowe, metylo¬ celuloza, hydroksybenzoesan metylu, mleczan ety¬ lu, trójoleinian sorbitanu itp. • Srodki farmakologiczne moga zawierac wiecej niz jedna substancje czynna wytworzona sposo¬ bem wedlug wynalazku, jak równiez mniej ak¬ tywne inotropowo izomery optyczne, takie jak izomery S, R. Srodki takie zawieraja na ogól okolo 04—l'0*/o wagowych substancji czynnej.Srodkom mozna nadawac dogodna do podawa- 15 nia doustnego postac kapsulek, saszetek, kapsu¬ lek oplatkowych i innych. Alternatywnie mozna srodki formowac w prasie, otrzymujac tabletki odpowiadajace dawkom jednostkowym. Dla wpro¬ wadzania dozylnego najkorzystniej jest rozpusz- 20 czac zwiazki o ogólnym wzorze 1 w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, takim jak izotoniczny roz¬ twór soli lub glikozy albo wyjalowiona woda.Skutecznosc dzialania inotropowego pochodnych fenetanoloaminy wytwarzanych sposobem wedlug 25 wynalazku Okreslono ilosciowo w oparciu o pró¬ by z psami w stanie narkozy i psami w stanie swiadomym. Psom wszczepiono uprzednio prze¬ tworniki sercowo-naczyniowe. Mierzonymi para¬ metrami byly szybkosc tetna, cisnienie naczynio¬ we, wydatek serca oraz pochodna cisnienia w lewej komoorze, bedaca wskaznikiem kurczliwosci serca. Próby, wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja silne bez¬ posrednie dzialanie inotropowe, ujawniajace sie 35 praktycznie natychmiast po podaniu i nie dzia¬ laja na a-receptory. Jak wspomniano wyzej, izo¬ mery RyS nie wykazuja w zasadzie dzialania ino¬ tropowego, wykazuja one jednak dzialanie po¬ budzajace zanik tkanki tluszczowej u otylych zwierzat, bez powodowania niekorzystnych efek¬ tów sercowych i sa dlatego przydatne jako leki przeciw otylosci. Unikalne i nieoczekiwane róz¬ nice dzialania farmakologicznego, jakie obserwuje sie u R,R-fenetanoloamin wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku i izomerów R,S zilustro¬ wane sa w tablicy U. 30 40 49 ^ Zwiaizek 1 R,R-N-[BnM^hydroksyfeny -nydrOksyetylo]Al-metylo^3-/4- -hydroksyfenyilo/propyloamjina R*R-N-[2-/4-hydroksyfenylo/-2- khydrdksyetylo ]-4Hmetylo-3-/4- -hydroksyfenylo^propyloamina R,R-N-/2-fenylo-fi-nydrokByetyio/ Ul-metylOH3-/4-hydroksyfenyló/- -propyloamina Tablica Skutecznosc w dzialaniu na skurczliwosc serca, EDl5ó .2 0,3(2 11 6 1 Zmiana szybkosci tetna, uderzen/lminute przy 3 15 15 15 ] Zmiana cisnienia .krwi w Pa przy ED50 4 — 665 — 266 ^1729 |118 755 11 12 Tablica 1 (ciag dalszy) 1 ,;1 R,S-iN-[2-fenylo-a-hydroksyetylo] -1-metylo-3-/4^minokaribonylo- fenylo/-propyloamina [R,R-N-i/!2-{fenylo-2-hydroksyetylo/ -1nmetylo-3-/4-aimanokarbonylio- fenylo/lpropyloamina RyS^-^-tfenylo^-hydroksyetylo/ -1-metylo-3-M-aminokarbonylo- |fenylo/propyloamina 2 350 7 'U984 <(EDmax) i 3 18 15 24 •(EDmax) 4 ^2660 '+ 399 ^3990 (EDmax) *) EDmax oznacza, ze 50% wzrost s#y skurczliwosci nie mógl byc osiagniety. Maksymalny przyrost osiagniety przy podanej dawce wynosil w przyblizeniu 45'%.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku poddawano równiez próbom dla sprawdze¬ nia ich dzialania jako srodków poprawiajacych kondycje fizyczna. W typowym doswiadczeniu grupie dziesieciu psów wszczepiono do lewych komór sercowych miniaiturowe przetworniki cis¬ nienia, co umozliwialo dokonywanie pomiarów szybkosci tetna, cisnienia skurczowego i pochod¬ nej cisnienia lewokomorowego, stanowiacej wskaz¬ nik kurczliwosci serca. Psy byly tresowane tak, aby umialy chodzic po kieracie w ksztalcie cy¬ lindra ze stopniami. Piec psów wybierano loso¬ wo dla podania zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, np. chlorku R,R-(N-[2-/4-hydro- ksyfenylo/-2-hydrotasyetylo]-ilHmiettylo-3-/4-hydTok- syfenylo/lpropyloaminy. Zwierzeta doswiadczalne o- trzymywaly kapsulki napelnione roztworem soli w ciagu pierwszego tygodnia trwania próby. W ciagu drugiego i trzeciego tygodnia psy otrzymy¬ waly poddawany próbie zwiazek w dawce 10 ^ug/lkg, dwa razy dziennie. Dawke zwiekszano do 40 //g/kg dwa razy dziennie w czwartym tygodniu i do 60 //g/kg dwa razy dziennie w tygodniach od piatego do jedenastego. Inne piec psów otrzy¬ mywalo kapsulki wypelnione roztworem soli w ciagu calego okresu badan. Jeden raz w kaz¬ dym tygodniu okreslano reakcje zwierzecia ma cwiczenie na kieracie. Dane spoczynkowe uzy¬ skiwano pozwalajac psom na lezenie na kiera¬ cie przed jego uruchomieniem. Nastepnie uru¬ chamiano kierat z predkoscia 3,5 kmAjodzine, przy czym psy chodzily z ta predkoscia w plaszczyz¬ nie poziomej przez 5 minut i nastepnie w cia¬ gu 5 minut przy nachyleniu 20%. W czasie jede¬ nastego tygodnia takiej próby psy mialy mozli¬ wosc chodzenia przy nachyleniu 40%, fto dawa¬ lo dostateczny stres dla podwyzszenia poziomu kwasu mlekowego i aminodwuhydrobenzenów w plazmie. Przed kazdym cwiczeniem i w ciagu 2 minut po zakonczeniu cwiczenia pobierano prób¬ ki krwi z zyly szyjnej.Po uplywie kilku tygodni psy byly poddawane narkozie i wykonywano pomiary dzialania komór sercowych i przeplywu krwi przez miesien szkie¬ letowy oraz poziomu eozymów. Wyniki wykaza- 20 25 35 50 55 60 65 ly, ze u psów, którym bylo podawane placebo nie obserwowano w czasie doswiadczenia istot¬ nych zmian szybkosci tetna, natomiast szybkosc tetna zarówno w stanie spoczynku, jak i przy wykonywaniu cwiczen byla znacznie obnizona u psów otrzymujacych zwiazek wytwarzany sposo¬ bem wedlug wynalazku. Ponadto przeplyw krwi przez miesien szkieletowy byl znacznie obnizo¬ ny, ze wzgledu na zwiekszona zdolnosc miesnia do wykorzystywania tlenu, co wykazala znacznie zwiekszona aktywnosc sukcynodehydrogenazy. Dal¬ szy dowód posiadania przez zwiatzek wyltwarzany sposobem wedlug wynalazku wlasciwosci polep¬ szajacych kondycje fizyczna stanowily wyniki po¬ miarów poziomu kwasu mlekowego i noradrena¬ liny w krwioobiegu. W czasie cwiczenia na kie¬ racie stezenie kwasu mlekowego i noradrenaliny w krwi bylo znacznie nizsze u psów o kondycji poprawionej za pomoca zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, niz w przypadkach gdy psy otrzymywaly tylko placebo. Wyniki te sa przedstawione w tablicy 2 i 3.Ze wzgledu na zdolnosci powodowania przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku takiego samego skutku w organizmie, jaki osiaga sie przez cwiczenia fizyczne, zwiazki te moga byc zastosowane do poprawy fizycznej kondycji zwie¬ rzecia niezdolnego lub nie chcacego wykonac cwiczenia fizycznego, a takze moga byc uzywane do daiiszej poprawy kondycji fizycznej zwierzecia wykonujacego cwiczenia fizyczne. Najkorzystniej czyste izomery R,R wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie w dawce okolo 5—00 ji/g/kg, 1—4 razy dziennie czlowiekowi pragnacemu uzy¬ skac dobra kondycje fizyczna. Ze wzgledów eko¬ nomicznych przy poprawianiu kondycji zwierzat takich, jak psy i konie wyscigowe korzystne moze byc stosowanie wszystkich czterech optycznych izomerów w postaci mieszaniny.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Do roztworu 30 g dl-l^metylo- -3-/4-fluorofenyloyipropyloamdny w 3O0 ml izopro- panolu wkrapla sie mieszajac roztwór 24 g tlen¬ ku styrenu w izopropanolu. Po zakonczeniu tej13 118 755 Tablica 2 14 Pisy otrzymujace chlorek R,R- -N-[2-/4-hydroksytfenylo/-2-fliy- droksyetylo]-l-imetylo-3-Al-hy- droksyfenylo/lpropyloaiminy Pisy otrzymujace placebo Kwas mlekowy 'we krwi (mg°/o) w stanie spoczynku w stanie cwiczenia (P<0,01 5,2 6 6,3 HO Noradrenalina tw plazmie (ipikogramy/ml) w stanie . lspoczynku w istanie cwiczenia K<0,05 1235 1270 &Q0 380 Tablica 3 Psy otrzymujace chlorek R,R- -N-[2-/4-hydroksy£enyIo/-l2-hy- droksyety'loMHmetylo-3-/4-hy- droksyfenyilo/lpropyloatminy Psy otrzymujace placebo Przeplyw krwi przez miesien szkieletowy (iml/imin) (tooo g) p<0,O.l I3v5 3£ Aktywnosc sukcy- nodehydrogenazy (/^Myimgpyiminute) p 3,3 2 Szybkosc tejtna (liczba uderzen/mi¬ nute w temperaturze 200°C) w spoczynku przy chodzeniu tp<0,01 1515 (85 150 170 operacji mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mie¬ szajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po schlodzeniu roz¬ tworu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usuwa sae przez odparowanie, otrzymujac stano¬ wiaca produkt amine w postaci oleju. Olej roz¬ puszcza sie w eterze etylowym i do roztworu eterowego dodaje chlorowodór; wytracona sól przeikrystaiizowuje sie kilkakrotnie z acetonu, o- trzyimujac stala substancje o bialym zabarwieniu, stanowiaca chlorek RyR-N-/l2-[fenylo/H2-hydrOiksy- etylo-1-metylo-3-^4-fluoroienylo/propyloaminy zmie- szany z O'dpowiednim izomerem Sj. Temperatura topnienia produktu wynosi 141—(142°C. Mieszani¬ ne izomerów poddaje sie badaniu dla okreslenia dzialania biologicznego. Moze byc ona uzywana bez rozdzielania, badz tez alternatywnie moze byc ona rozdzielana znanymi sposolbanii.Przyklad II. Do utrzymywanego w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszanego roz¬ tworu 12 g R-Hmetylo-3-/4-aminokarbonylofenylo/ /propyloaminy w 100 ml etanoiki wkrapia sie w ciagu 30 minut roztwór 8,3 g R-tlenku styrenu w 25 ml etanolu. Po zaikfonczeniu dodawania tlen¬ ku styrenu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwroitna w ciagu 6 godzin i nastepnie schladza do tempera- 40 45 50 55 60 65 tury pokojowej. Usuniecie rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem daje 8y3 g produktu w postaci stalej suJbsitancji. Wy¬ tworzona tym sposobem stala sufbstancje przekry- stalizowuje sie trzykrotnie z metanolu, otrzymu¬ jac 4,5 g R,R^N-^2nfenyilo-2-hydroksyetylo/-lHme- tylo-3-M-aminokarfoonylofenylo/propyioaminy o temperaturze topnienia 150—(1i5i20C.Analiza elementarna dla CigH^N^: Obliczono: C 73,05, H 7,74, N 8,97 Stwierdzono: C 73,02, H 7„S0, N 8,715.Wytworzona w ten sposflb amine przetwarza sie w jej sól chlorowodorowa przez reakcje z chlorowodorem w eterze etylowym otrzymujac chlorek R,R-N-l/12-fenylo-2-hydroksyetylo/-meitylc*- ^3-/4-aminokarbonylofenyilo/lpropyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 256—h258°C. [«]d ^1<6£°, [a]m —3i8^° (MeOH) Analiza elementarna dla C^I^si^C^Cl: Obliczono: C 65,41, H 7^22, N 8,03 Stwierdzono: C 65,40, H 7,00, N 7,90.Przyklad III. Roztwór 4,0 g tlenku R-o-flu- orostyrenu w 25 ml etanolu wkrapia sie w cia¬ gu 30 minut do ogrzewanego^ w temperaturze wrzenia roztworu 5,0 g R-l-metylo-3-^4-am)inokar- bonylotfenyio/propyloaminy w 1010 ml etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze118 755 15 16 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, a nastepnie goracy roztwór przesacza sie i na¬ stepnie oziebia do temperatury 0°C i przetrzy¬ muje w tej temperaturze w ciagu 12 godzin. Pro¬ dukt wykrystalizowany z roztworu odzyskuje sie przez odsaczenie i przskrystalizowuije ze swiezego etanolu, otrzymujac 2,8 g R^R-N-fa-^-fluorofenylo- -,2-hydroksyetylo]-lHmetylo-3~/4-aimi.nokarfbonylofe- nylo/propyloaminy o temperaturze topnienia 1*60— —jliQ20C. [a]D —7,1°, [a]365 -.11,3° (MeOH) 'Analiza elementarna dla C^H-aNoO^F: Obliczono: C 69,07, H 7,02, N 8,48 Stwierdzono: C 69,02, H 6,84, N 8,ai.Wytworzona w taki sposób zasade aminowa przetwarza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem droga reakcji z chlorowodo¬ rem w eterze etylowym, otrzymujac chlorek R,R- -N-[i2-/!2-diluorofeny!lo-2-hydroksyetylo]-1-anetylo^3- -M-aminokarlbonylofenyloTlpropyloaminy o tempera¬ turze topnienia 228—i2Q0°C.[«]D -^14,8°, [«]365 ^38,6° (MeOH).Analiza elementarna dla Ci9H24N20201F: Obliczono: C 62,38, H 6,34, N 7y66 Stwierdzono: C 62,19, H 6,28, N 7,55.Zastrzezenia patentowe stereochemicznej konfiguracji R, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze 5 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, 10 ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza girupe hydroksylowa w pozycji 4 pierscienia fenylowego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe aminokarboriylowa w pozycji 4 15 pierscienia fenylowego'. 3. Sposób wedlug zastrz. 1„ znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza ajtom wodoru, a R2 oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 4 pierscienia fenylowego, poddaje sie 20 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 4 pierscie¬ nia fenylowego. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- netanoloaminy o ogólnym wzorze 1<, w którym 25 Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylo¬ wa, R3 oznacza grupe acetolksyiowa, a C i C ¦1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- netanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lug fLuoru, R2 oznacza atom wodoru lufo grupe hydroksylowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluo¬ ru albo grupe aminokarbonylowa, metyloamino- karbonylowa lub metoksykairibonylowa, a C i C oznaczaja asymetryczne atomy wegla o absolutnej 30 35 oznaczaja asymetryczne atomy wegla o absolut¬ nej stereochemicznej konfiguracji R, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oz¬ nacza atom wodoru, a takze farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R3 ma wyizej podane znaczenie.OH CH, QGHCH2NHCHCH2CH2-\ R* RJ Wzór i Q^^H2 2 Rt CH, Yizót 2 HZN-CH-CH2CH2-\J R, Wiór 3 DN-3, zam. 92/83 Cena 100 zl PL