CS225537B1 - Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby - Google Patents
Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS225537B1 CS225537B1 CS655982A CS655982A CS225537B1 CS 225537 B1 CS225537 B1 CS 225537B1 CS 655982 A CS655982 A CS 655982A CS 655982 A CS655982 A CS 655982A CS 225537 B1 CS225537 B1 CS 225537B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- hydroxy
- pentanoate
- manufacture
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- -1 2- (2-chloroethylcarbamoyl) amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylurea Chemical compound NC(=O)NCCCl BITBMHVXCILUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká antineoplasticky účinného ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl) amino-4-oxo-6-hydroxy-3>4-dihydropyriraidin-5-yl/pentanoátu vzorce I,
(Uih WbJtf (i) jakož i způsobu jeho výroby.
Látka vzorce I je derivátem kyseliny 5'-(2-araino-4-oxo-6-hydroxy-3»4-dihydropyrimidin-5-yl)p®utanové (Československé autorské osvědčení Č. 176667), která vykázala některé farmakologické vlastnosti, využitelné při léčbě nádorových onemocnění zvířat i lidí (Semonský M. a sp. s Cancer chemotherapy, Part 2, 8, 1976, s. 107, Collection Czech.Chem.Commun. 45.3583 (1980)} Semonská S.: Sborník IX. Ostravského chemického symposia, 3. sekce, 1980, s. 22) a která je považována za modulátor biologické odpovědi farmak, podaných s ní v kombinaci. Struktura látky vzorce I představuje derivát ÉF-súbstituované N-(2-chlorethyl)močoviny, kde substituce na atomu N'představuje zbytek pyrimidinového antimetábolitu. Látka vzorce 1 byla testována na antineoplastickou aktivitu obvyklým screeningovým postupem in vivo, za užití experimentálních transplantovatelných nádorů u myší (Crockerův sarkom S 180, ascitický
225 537 sarkom Sa 137, Krebsův ascitický sarkom Kr 2) a krys (Yoshidův ascitický nádor Y) způsob testování viz například Jelínek V.: Neoplasma 12. 469 (1965)? J, 146 (1960).
Látka vzorce I vykázala v dávce 50 mg/kg s.c. prodloužení přežití myší s nádorem S 180 o 19 %, u nádoru Sa 37 o 56 % při současném zmenšení velikosti nádoru o 12 % a u nádoru Kr 2 hodnotu totálního ascitokritu 72 % ve srovnání s kontrolní skupinou. V dávce 100 mg/kg s.c. snižovala velikost nádoru Sa 37 o 41 %, pří hodnotě totálního ascitokritu 72 %. Při perorálním podání dávky 200 mg/kg u nádoru Kr 2 snižovala velikost nádoru o 17 % při hodnotě totálního ascitokritu 80 %, ve srovnání s kontrolní skupinou. Srovnáním antineoplastické aktivity látky vzorce X s aktivitou kyseliny 5-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) pentanovou vyplynula vyšší aktivita testované látky vzorce I, způsobená přítomností 2-ohlorethylkarbaraoylového zbytku v molekule.
Látka vzorce I, i když sama vykazuje zajímavý antineoplastický účinek, je zároveň vhodným meziproduktem pro synthesu dalších látek s potenciálním antineoplastickým účinkem.
Podle vynálezu se látka vzorce I připravuje tím způsobem, že se nechá reagovat látka vzorce II
(tt-Jv IMtlr (II) s 1 až 2 molekvivalenty 2-chlorethylisokyanátu vzorce III, ci-oh2-oh2-n=o=o (III) výhodně s 1,1 molekvivalentem, v prostředí inertního rozpouštědla,
- 3 '
225 537 výhodně v dimethylformamidu, v rozmezí teplot od 20 °G až do teploty varu reakční směsi.
Po ukončení reakce se reakční směs zpracuje oddestilovaním inertního rozpouštědla a surový produkt se přečistí krystalizací.
K přípravě substituované 2-chlorethylmočoviny lze použít i jiných postupů, běžně používaných v synthetické organické chemii, avšak použití 2-chlorethylisokyanátu přináší značné výhody v jednoduchosti provedení reakce.
Jako inertní prostředí pro provedení reakce lze použít jakékoliv prostředí nereagující s látkou vzorce II nebo III, a reakci je možné provádět v homogenní i heterogenní fázi. Průběh v homogenní fázi vyžaduje taková prostředí, v nichž se látka vzorce II rozpouští, to znamená látky typu dimethylformamidu, dimethylacetamidu, hexamethylfosfortriamidu, tetramethylmočoviny a podobně. Použití dimethylformamidu je dávána přednost z ekonomických důvodů a vzhledem k příznivým fyzikálně chemickým vlastnostem.
Látka vzorce II je látka známá a snadno vyrobitelná podle
Československého autorského osvědčení č. 2.45 55*+·
Způsob výroby látky vzorce I vyplyne z následujícího příkladu provedení, který však rozsah vynálezu nikterak neomezuje.
Ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát.
K roztoku 10,2 g (0,04 mol) ethyl 5-(2-amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pentanoátu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 100 °0 4,6 g (0,044 mol) 2-chlorethylisokyanátu a reakční směs se míchá při téže teplotě 5 hodin. Po oddestilování dimethylformamidu zá vakua vodní pumpy se vzniklý odparek vyvaří v 90 % vodném roztoku ethanolu a nerozpuštěný zbytek se odfilt- 4 225 537 ruje, vysuší a překrystalizuje ze směsi dimethylformamid-methanol (1:2). Rekrystalizací se získá bílá krystalická látka o teplotě tání 240 až 242 °C.
Claims (2)
1. Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl) amino-4-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)pent anoát vzorce I cMtlhr (i)
2.
Způsob výroby látkyjvzorce I, vyznačující se tím, reagovat látka vzorce II že se nechá f ftWrJ* Wí (II) s 1 až 2 molekvivalenty 2-chlorethylisokyanátu vzorce III, ci-oh2-oh2-n=c=o (III) výhodně s 1,1 molekvivalentem, v prostředí inertního rozpouštědla, výhodně v dimethylformamidu, v rozme&í teplot od 20 °C až do teploty varu reakční směsi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS655982A CS225537B1 (cs) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS655982A CS225537B1 (cs) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225537B1 true CS225537B1 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=5412942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS655982A CS225537B1 (cs) | 1982-09-10 | 1982-09-10 | Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS225537B1 (cs) |
-
1982
- 1982-09-10 CS CS655982A patent/CS225537B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2415849C2 (ru) | Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли | |
| CN1022246C (zh) | 1-酰基-3-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丙烷的制备方法 | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| NL8300829A (nl) | 1-gesubstitueerde n-(8alfa-ergolinyl)-n',n'-diethylurea en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| EP4682142A1 (en) | 1h-pyrrole-2-amide derivative and use thereof | |
| CS225537B1 (cs) | Antineoplasticky účinný ethyl 5-/2-(2-chlorethylkarbamoyl)amino-4- -oxo-6-hydroxy-3,4-dihydropyrimidin-5-yl/pentanoát a způsob jeho výroby | |
| EA029788B1 (ru) | Новая соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| DE3213027A1 (de) | 2,3-disubstituiertes 5,6-dihydroimidazo (2,1-b) thiazol, dessen salze, verfahren zu dessen bzw. deren herstellung und dieses bzw. diese enthaltendes entzuendungshemmendes mittel | |
| KR20220012821A (ko) | 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| DE60003158T2 (de) | Benzimidazolverbindungen zur anwendung als therapeutisch wirksame substanzen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten | |
| SK121294A3 (en) | Method of preparation of pure oxytetracyclin and semifinished product for this preparation | |
| US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
| JP7244487B2 (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| RU2225866C1 (ru) | Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность | |
| US20050143400A1 (en) | Process for preparing famciclovir | |
| US4997949A (en) | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate | |
| CN87107492A (zh) | 2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二盐酸盐三水合物结晶的制备方法 | |
| RU2404977C1 (ru) | Способ получения и очистки n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида | |
| JPS62286968A (ja) | 新規ニコチン酸アミド誘導体 | |
| SU589747A1 (ru) | Калиева соль S- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты,про вл юща противосудорожную активность | |
| JP2920212B1 (ja) | １，３−ジオキソラン−４−オン化合物の製造方法 | |
| DE2306001C3 (de) | Pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Geflügelfutterzusammensetzungen |