CS221616B1

CS221616B1 - (20 E)-3-methoxy-21-methoxykarbonyl-19-nor-14beta-hydroxy- -8alfa, 9alfa,17ksi-1,3,5(10),20-pregnatetraen a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CS221616B1
Application number: CS849781A
Authority: CS
Inventors: Pavel Drasar; Vladimir Pouzar; Miroslav Havel; Vera V Jegorova; Sofia N Anancenko
Original assignee: Pavel Drasar; Vladimir Pouzar; Miroslav Havel; Vera V Jegorova; Sofia N Anancenko
Priority date: 1981-11-19
Filing date: 1981-11-19
Publication date: 1983-04-29

Abstract

Vynález se týká nové sloučeniny (20 E)-3-metoxy-21-metoxykarbonyl-19-nor- -14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5- Nový způsob přípravy umožňuje syntetickou přípravu výše uvedené sloučeniny nezávislou na přírodních látkách. Pozůstává v tom, že 17-hydroxymetylóerivát vzorce II se nechá reagovat v dichlormetanu s oxidačním komplexem oxid chromový-pyridin za teploty 0 až 60 °C po dobu 10 minut až 30 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí za teploty 0 až 60 °C po dobu 6 minut až 85 hodin činidlem připraveným působením hydridu sodného na dietylfosfonoacetát metylnatý v dimetoxyetanu. Látky uvedeného typu se používají v syntéze biologicky, aktivních sloučenin s kardiotonickou účinností, případně jsou samy kardiotoniky.

Description

Nový způsob přípravy umožňuje syntetickou přípravu výše uvedené sloučeniny nezávislou na přírodních látkách. Pozůstává v tom, že 17-hydroxymetylóerivát vzorce II

se nechá reagovat v dichlormetanu s oxidačním komplexem oxid chromový-pyridin za teploty 0 až 60 °C po dobu 10 minut až 30 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí za teploty 0 až 60 °C po dobu 6 minut až 85 hodin činidlem připraveným působením hydridu sodného na dietylfosfonoacetát metylnatý v dimetoxyetanu.

Látky uvedeného typu se používají v syntéze biologicky, aktivních sloučenin s kardiotonickou účinností, případně jsou samy kardiotoniky.

221616 2

Vynález se týká (20 E)-3-metoxy-21-metoxykerbonyl-19-nor-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraenu a způsobu jeho přípravy.

Látka uvedeného typu slouží k syntéze řady význačných farmakodynamicky účinných látek v oblasti kardiotonlckých steroidů, jako např. klasická kardiotonika s laktonovým kruhem v pozici 17beta (viz např. V. černý a kol.: Chemie steroidnlch sloučenin, NČSAV, Praha, 1960, str. 909 až 1 110) i kardiotonlcky aktivních steroldů, u nichž je laktonový kruh nahrazen acyklickým systémem, obsahujícím polariZovatelné nenasycené konjugované systémy, jako alfa-beta nenasycené estery, nitrily či další deriváty, jako guanylhydrazony aj. (R. Thomas a spol.: J. Pharm. Sci. 63. 1 649 /1974/, R. Thomas a spol.: Supp. I., Circ. Res., Vol. 46. No. 6, str. 1 až 167 /June 1980/, případně K. Repke a spol.: J. Prakt. Chem. 322. Heft 6, str. 991 až 1 020 /1980/).

Látka, již se vynález týká je použitelná jako prekursor syntetických kardiotonik, ev. i jako kardiotonikum (T. Oodfraind: Pharmacologie moleculalre / Y. Cohen Ed.Z Masson, Paris, /1978/, str. 167, Gunter T. W. Lindě Η. H. A, Experientia 33. 697 /1977/, Thomas R., Boutagy J., Gelbart A.: J. Pharm. Sci. 63. 1 649 /1974/). Tím je umožněn plně syntetický přístup k významným léčivům, která byla dosud vyráběna výhradně nákladnou izolací z přírodního materiálu, jako jsou rostliny náprstníky (Digitalis) či mořská cibule (Selila) nebo kůže ropuch (Bufo), kde jsou však obsaženy pohříchu ve velmi malém množství, čímž je jejich výroba komplikována.

Naproti tomu u látek typu látky dle vynálezu je kromě snadné přípravy a možnosti plně syntetické výroby významné i nezávislost na přírodních zdrojích steroidních látek.

Podstatou vynálezu je nová sloučenina (20 E)-3-metoxy-21-metoxykarbonyl-19-nor-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraen vzorce X

Uvedená sloučenina se připraví tím, že se nechá reagovat 17-hydroxymetylderivát, tj. 3-metoxy-17ksí-hydroxymetyl-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa-1,3,5(10)-estratrien vzorce IX

OH (II) (O

CH₃cr

OH v diohlormetanu s oxidačním komplexem oxid chromový-pyridin za teploty 0 až 60 °C po dobu 10 minut až 30 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí za teploty 0 až 60 °C po dobu 6 minut až 85 hodin činidlem, připraveným působením hydridu sodného.na dietylfosfonoacetát metylnatý v dimetoxyetanu.

Místo oxidačního komplexu oxid chromový-pyrídin lze použít i jiné oxidační činidlo nepříliš kyselé povahy.

Příklad 1

V dichlormetanu (20 ml) byl smísen oxid chromový (300 mg) a sušený síran hořečnatý (300 mg) s pyridinem (0,58 ml) a směs byla míchána 20 minut. Poté byl ke směsi přidán 3-metoxy-17ksí-hydroxymetyl-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa-1,3,5(10)-estratrien (200 mg) a směs byla míchána při teplotě 18,5 °C. Mezitím byl smísen v dichlormetanu (10 ml) oxid chromový (180 mg), sušený síran hořečnatý (150 mg) a pyridin a po 30 minutách míchání za teploty 18,5 °C byly obě směsi smíchány a míšeny za udané teploty dalších 30 minut.

Suspenze 50 % hydridu sodného v parafinu (154 mg) byla promyta petroléterem (3 x 17 mililitrů) a bylo k ní přidáno v atmosféře argonu za tlaku 0,101 MPa 3,5 ml dimetoxyetanu a dietylfosfonoacetát metylnatý (0,6 ml), a směs byla míchána 12 minut.

Výše popsaná směs po oxidaci byla sfiltrována přes vrstvu oxidu hlinitého (oxid hlinitý poté promyt směsí éteru a benzenu 2:1, 36 ml), odpařena ve vakuu a po rozpuštění v dimetoxyetanu (5 ml) přidána k činidlu připravenému z fosfonoacetátu. Reakční směs byla ponechána za teploty 18,5 °C 7 hodin a 20 minut a po kontrole složení chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v soustavě benzen-éter 4:1 byla odpařena ve vakuu dosucha. Odparek byl roztřepán mezi vodu a éter, vodné podíly vytřepány éterem a éterové výtřepky po spojení sfiltrovány přes kolonku síranu sodného bezvodého a odpařeny ve vakuu dosucha. Krystalizací odparku ze soustavy éter-petroléter bylo získáno 80 mg (39 %) (20 E)-3-metoxy-21-metoxykarbonyl-19-nor-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraenu. Dalších 40 mg (19,5 %) látky bylo získáno z matečných louhů. T. t. 153 až 157 °C.

Infračervené spektrum (chloroform): 3 610 cm“’ (OH), 1 713, 1 652, 1 162 cm^-1(C=C-COOCH₃), 2 845, 1 267, 1 242 cm¹ (CH-,Ο- na aromatickém jádře), 1 642, 1 588,

505 cm^-1 (aromatické jádro);

’ H-NMR spektrum (60 MHz), deuteriochloroform, tetrametylsilan jako interní standard): 7,45-6,50 m (4H, aromatické protony, ^c(20)“^Hú 5,62 d (1H, ^C(22)^H> ^{J = 16 Hz}) 1 3,74 a 3,70 2x s (2 x 3H, 2 x OCH-j), 0,91 s (3H, angulární metyl).

. Hmotové spektrum (m/z): 370 M⁺, 339 (M - CH-jO), 352 (M - H₂0), 240 (352 - C=C-C=C-COOCH3), 225 (240 - CH₃).

Pro ^C23^H30⁹4 <370,49) vypočteno: 74,56 % C, 8,16 % H;

’ 'zeno: 74,70 % C, 8,36 % H.

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tía rozdílem, že v obou vedena za teploty 8,5 °C, po dobu 5 a 12 hodin se stejným výsledkem.

případech byla proPříklad 3

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že v obou případech byla provedena reakce při teplotě 43 °C, po dobu 13 a 28 minut, se stejným výsledkem.

Látka, jíž se vynález týká, je použitelná jako prekursor syntetických kardiotonik i ja ko kardiotonikum. Tím je umožněn plně syntetický přístup k významným léčivům, která byla dosud vyráběna výhradně nákladnou izolací z přírodního materiálu.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. (20 E)-3-metoxy-21-metoxykarbonyl-19-nor-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10)-20-pregnatetraen vzorce I ch₃o

OH

COOCH3 (I)

2. Způsob přípravy (20 E)-3-metoxy-21-metoxykarbonyl-19-nor-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraen vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat 3-metoxy-17ksí-hydroxymetyl-14beta-hydroxy-8alfa,9alfa-1,3,5()O)-estratrien vzorce II v dichlořmetanu s oxidačním komplexem oxid chromový-pyridin za teploty 0 až 60 °C po dobu 10 minut až 30 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí za teploty 0 až 60 °G po dobu 6 minut až 85 hodin činidlem připraveným působením hydridu sodného na dietylfosfonoaoetát metylnatý v dimetoxyetanu.