CS220694B1 - Způsob výroby 2-chlor-5-(l-hydroxy-3-oxo-l-isoindoIinyl)- benzensulfonamidu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 2-chlor- -5-(l-hydroxy-3-oxo-l-isoindolinyl) benzensulfonamidu, klinicky užívaného diuretika, reakcí 3-chlor-3-(4-chlor-3-chlorsulfonylfenyljftalidu s amoniakem, v prostředí netečných organických rozpouštědel, s použitím plynného amoniaku, při teplotě 35 až 40 °C.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-chlor-5- (l-hydroxy-3-oxo-l-isoindolinyl) benzensulfonamidu, klinicky užívaného diuretika, reakcí 3-chlor-3- (4-chlor-3-chlorsulfonylfenyljftalidu s amoniakem, v prostředí netečných organických rozpouštědel, s použitím plynného amoniaku, při teplotě 35 až 40 °C.

Vynález se týká způsobu výroby 2-chlor-5- (l-hydroxy-3-oxo-l-isoindolinyl) benzensulfonamidu vzorce I

který je pod generickým názvem chlortalidon klinicky užíván jako diuretikum.

Dosud známé způsoby jeho výroby jsou založeny na reakci 3-chlor-3-(4-chlor-3-chlorsulfonylfenyljftalidu vzorce II

dále pro stručnost označovaného jako „pseudochlorid”, se směsí amoniak—ethanol—voda při teplotě 0 až 10 °C (W. Graft se sp., Helv. Chim. Acta 42, 1085, 1959; čs. pat. spisy č. 95 774 a 107 580) nebo s kapalným amoniakem (čs. pat. spis č. 107 580); čistí se krystalizaci z vodného ethanolu, popřípadě za přidání hydrogenuhličitanu sodného. Dále je znám postup podle čs. autorského osvědčení č. 190 699, jehož podstata spočívá v tom, že se pseudochlorid vzorce II uvádí do reakce s amoniakem v prostředí bezvodých primárních, sekundárních nebo terciárních alifatických či alicyklických alkoholů s 3 až 6 atomy uhlíku, a to v teplotním rozmezí —20 až +20 °C.

Jak se při ověřování tohoto postupu, který je jinak velmi výhodný, ukázalo, je velmi obtížné udržení uvedeného teplotního rozmezí, jež vyžaduje intenzívní chlazení. Jak vyplývá z příkladů, Je zapotřebí až 3,5násobný molární přebytek amoniaku, který je nutno po ukončení reakce odpařit a obtížně asanovat.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby 2-chlor-5- (l-hydroxy-3-oxo-l-isoindolinyl Jbenzensulfonamidu vzorce I reakcí 3-chlor-3-(4-chlor-3-chlorsulfonylfenyljftalidu vzorce II s amoniakem, v prostředí alifatických nebo alicyklických alkoholů s 3 až 6 atomy uhlíku, v prostředí směsí těchto alkoholů nebo jejich směsí s nepolárními organickými rozpouštědly, jako jsou chlorované alkany s 1 až 2 atomy uhlíku nebo aromatické uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na roztok 3-chlor-(4-chlor-3-chlorsulfonylfenyljftalidu vzorce II ve zvoleném prostředí působí plynným amoniakem při teplotě 21 až 80 °C, s výhodou při 35 až 40 °C.

V porovnání se současným stavem zlepšuje způsob podle vynálezu výrobní postup v tom smyslu, že není nutné reaktor temperovat na teploty nižší, než lze dosáhnout chlazením užitkovou vodou s její obvyklou teplotou, a že tedy není nutné užívat « drahé solankové chlazení.

Další výhoda tkví v tom, že plynný čpa- .

vek, uváděný do roztoku pseudochloridu * vzorce II, reaguje za popsaných podmínek i při velmi malém přebytku a jeho spotřeba klesne na méně než polovinu podle známých postupů, takže odpadá i dřívější obtížná asanace přebytečného čpavku. Produkt se vylučuje ve značně čisté formě jako krystalická, dobře filtrovatelná hmota, kterou lze některým ze známých postupů překrystalovat.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladu provedení.

Claims (1)

1. Příklad:

   K roztoku 35 kg pseudochloridu vzorce II ve směsi 350 kg toluenu a 70 kg isopropylalkoholu se pří počáteční teplotě 35 °C připouští za míchání plynný čpavek takovou rychlostí, aby teplota nestoupla nad 40 stupňů Celsia a tak dlouho, dokud přebytečný čpavek nezačne odcházet do odvzdušnění.

   Spotřeba čpaviku za těchto podmínek je přibližně 9 kg. Po dokončení dávkování čpavku se reakční směs vyhřeje na 50 °C a přidá se 175 litrů vody s teplotou 60 °C. Směs ‘ se nechá samovolně vychladnout na 35 °C, potom se ochladí vodou na 25 °C. Vzniklá suspenze se odsaje a na filtru promyje 100 litry vody. Promytý a odsátý filtrační koláč se vysuší. Získá se 27 kg surového chlortalidonu vzorce I, který se přečistí krystalizací.

   přeďme®

   Způsob výroby 2-chlor-5-(l-hydroxy-3-oxol-isoindolinyl)benzensulfonamidu vzorce I reakcí 3-chlor- 3- (4-chlor-3-chlorsulfonylfenylj ftalidu vzorce II vynalezu s amoniakem, v prostředí alifatických nebo alicyklických alkoholů s 3 až 6 atomy uhlíku, v prostředí směsí těchto alkoholů nebo jejich směsí s nepolárními organickými rozpouštědly, jako jsou chlorované alkany s 1 až 2 atomy uhlíku nebo aromatické uhlovodíky s 6 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na roztok 3-chlor-3-(4-chlor-3-chlorsulfonylfenyl)ftalidu vzorce II ve zvoleném prostředí působí plynným amoniakem při teplotě 21 až 80 °C, s výhodou při 35 až 40 °C.