CS220310B2

CS220310B2 - Method of preparing 5-aroyl-1-alkylpyrrol-2-acetic acid derivatives

Info

Publication number: CS220310B2
Application number: CS763662A
Authority: CS
Inventors: John Carson
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1975-06-02
Filing date: 1976-06-02
Publication date: 1983-03-25
Also published as: RO69252A; PT65161B; CH603578A5; SE7606165L; ES448408A1; JPS5919536B2; PL101700B1; DK243676A; DE2624557C2; ZA763191B; FR2313364A1; JPS51143664A; AU1440576A; DK154976B; YU136076A; AT358572B; DE2624558A1; IL49687A0; US3998844A; DK154976C

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů kyseliny 5-aroyl-l-alk^ylp^yrool-2-octové aroylací esterů a nitrilů kyseliny 1-alkylpyrrol - 2-octové bez použití obvyklých katalyzátorů Friedel-Craftsova typu.

Při pokusech aroylace N-substituovaných pyrrolů v α-poloze se naráží na četné experimentální problémy, které brání získávání vysokých výtěžků. Jeden z těchto problémů se týká vzniku rozložení a- a ^-isomeru v aroylovaných produktech. Je dobře známo, že elektrofilní atak probíhá snadněji v a-poteze než v ^-poloze heteroaroiTrntmkélio 5členného kruhu s jedním heteroatomem. Mezi těmito hete.rocykly jsou však pyrroly popisovány [viz Int. J. Sulfur Chem., C, 7, 64 (¹⁹72)] ja^ko poskytuji nejrmsí poměr α-isomeru k β - isomeru . při elektrofilní substituční reakci [furen > thiofen > pyrroly).

Další - problém se týká použití acylačních katalyzátorů. Koordinace pyrrolového dus^íku s ^Lewⁱsovýmⁱ kyselmamⁱ o^becn^ě podívanými jako katalyzátory při F^del-Graftsově typu reakce brání reakci. Mimoto použití silnějších Lewisových kyselin jako katalyzátorů, jako například chloridu hlinitého, mde z^půsohovat ^po^lymeracⁱ p^yrro^lů. Zatímco jsou známy příklady nekatalyzovaných acylací N-substituovaných pyrrolů ali^fatⁱckýmⁱ acylatzrnmi činidly [viz nap^ř. Ber. 47, 2427 (1910); Liebigs. Ann. Chem., 721, 105 (1969)), jejich reakce s aromatickými acyla^čními činidly v nepřkomnosti kataty^toru neb^yla dosud popsána. Aroytece ^N-substituovaných pyrrolů se prováděla, za použití bází [viz např. Liebigs. Ann. Chem., 724, 137 (1969) a 733, 27 (1970)]. Báze působí vytržením protonu z dusíkového kruhu a v těchto reakcích je pyrrolový anion reaktivním mezi^produ^ktem. Tento ^druh reaktivdy však není možný, pokud dusíkový atom nese substituent.

Aroylace derivátů kyseliny 1-alkylpyrrol-2-octové Frie^-Craftsovým t^ypem reakce s ^kata^lyz^átorem MCh ^by^la ^popsána v ^USApatentu č. 3 752 826. Pro tuto reakci jsou však typické nízké výtěžky a tvorba podstatného množství nežádoucího ^-isomeru [viz J. Med. Chem., 14, No. 7, 647 (1971) ].

Nekatalyzovaný způsob podle vynálezu představuje zdokonalení přípravy a-aroylovaných pyrrolů vzorce I oproti konvenčním katalyzovaným postupům. Eliminací katalyzátoru se nedosáhne jen ekonomických výhod, ale dociluje se i zvýšených výtěžků produktu vzorce I v podstatě ,za nepřítomnosti odpovídajícího β-aroylového isomeru.

Předložený vynález , se týká způsobu pří^prav^y deriv^{átů ky}selm^y 5-aroy^y-l-alk^ylpyrro--2-octové, kteréžto deriváty mají protizánětlivou aktivitu (viz USA patent číslo 3 752 826).

Deriváty kyseliny 5-aroyM-alkylpyrroll2loctové, vyráběné způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I

L

СО—У-С/7-2 l'

R (I) ve kterém .

R znamená C1_₅-alkyl,

Rt znamená vodík nebo C^-alkyl,

Z znamená kyanoskupinu nebo skupinu —COO— (Ci-₅)-alkyl a

Ar znamená fenyl, thienyl, nitrofenyl, methylthiofenyl, trifluormethylfenyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, z nichž každý je -methyl, methoxyl, chlor nebo fluor.

Při způsobu přípravy sloučenin vzorce I podle vynálezu se používá aroylchloridu obecného vzorce II, kde Ar má shora uvedený význam, jako acylačního činidla k reakci s deriváty kyseliny l-alkylpyrroM-Ri-octové obecného . vzorce III, kde R, . Ri a Z mají shora uvedený význam, v aprotickém organickém rozpouštědle, za nepřítomnosti katalyzátoru a při teplotě postačující k zabez^pe^čem -^průb^ěhu aro^ylace vho^dnou ryc^hlostí.

Uvedená reakce probíhá podle schématu:

ArCOCl (ID

Ri

R (III)

Typickými aprotickými rozpouštědly, kterých je možno použít, jsou aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen, p-cymen a podobné, substituované aromatické uhlovodíky, jako například chlorbenzen, -dichlorbenzen, -nitrobenzen, benzo nitril a podobné parafiny, jako například methylcyklohexan, oktan a podobné, halogenované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, chloroform, tetrachlorethan, tetrachlorethylen a podobné, ethery, jako například diethylether, diglym a podobná, ketony, jako například methylethylketon, cyklohexanon a podobné, estery, jako ethylbutyrát a podobné, nitroalkany, jako nitropropan a podobné, karbondisulfid a podob né.

Teplota reakce závisí na reaktivitě aroylchloridu vzorce II, a jednotlivých pyrrolových komponent vzorce III. Například pro takové pyrrolové komponenty, kde Rt značí C^-s-alkyl a Z představuje COO fC^sJ-alkyl, může aroylace přiměřeně probíhat při teplotě okolí (20 až 27 °C), ačkoliv mohou být použity zvýšené teploty, až do teploty refluxu rozpouštědla za účelem zvýšení rychlosti reakce. Pyrrolové komponenty, ve kterých Ri značí vodík a Z představuje COO-(Cj- J-alkyl, mohou být aroylovány za výhodné reakční rychlosti při teptlotách v rozmezí od 50° do 250 °C a pro takové pyrrolové komponenty, ve kterých Ri značí vodík a Z představuje CN, se výhodná reakční teplota pohybuje v rozmezí 80 až 300 °C. Výhodně se «-aroylační reakce podle vynálezu provádějí při teplotě nejméně 50 ^CC a vyšších refluxních teplotách, závisejících na jednotlivých používaných rozpouštědlech.

Reakce se může provádět za použití v podstatě ekvivalentních množství reakčních složek vzorců II а III, avšak může se použít přebytku acylačního činidla vzorce II za účelem zajištění ukončení reakce. V těch případech, kdy je při skončení reakce ještě přítomen zbytkový aioylchlorid, je možno použít standardních reakčních činidel, například bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný, nebo diaminů, například N,N-dimethylaminopropylaminu za účelem reakce s přebytkem aroylchloridu a usnadnění jeho oddělení z požadovaného produktu vzorce I.

Nekatalyzovaný aroylační postup podle vynálezu překvapivě poskytuje lepší výtěžky produktu, esteru nebo nitrilu kyseliny 4-Ri-l-alkyl-5-aroylpyrrol-2-octové.

Kromě toho, jestliže Ri-představuje vodík, obvyklý poměr a ku β· produktu v acylačních reakcích, tj. distribuce α-aroylovaného a β-aroylovaného isomeru, je velmi značně posunut ve prospěch «-substituovaného produktu. Například při Friedel-Craftsově reakci p-chlorbenzoylchloridu s 1-methylpyrrol-2-acetonitrilem katalyzované AlCh se získá 21% výtěžek α-produktu, 5-(p-chlorbenzoyl) -l-methylpyrrol-2-acetonitrilu a poměr tohoto «-isomeru к odpovídajícímu β-isomeru 4-(p-chlorbehzoyl)-l-methylpyrrol-2-ácetonitrilu je asi 2,5 : 1 a v podobně katalyzované reakci p-toluoylchloridu s 1-methylpyrrol-2-acetonitrilem se získá 25% výtěžek «-produktu, 5- (p-toluoyl) -l-methylpyrrol-2-acetonitrilu s poměrem «- ku β-isomeru 3,7 : : 1 [viz Carson a dal., J. Med. Chem., 14, 656 [1971)]. Naproti tomu nekatalyzovaná reakce p-chlorbenzoylchloridu s 1-methylpyrrol-2-acetonltrllem v refluxujícím xylenu po dobu asi 24 hodin poskytuje 46 % odpoví dajícího «-produktu s poměrem α./β asi 440 : : 1 a nekatalyzovaná reakce p-toluoylchloridu s l-methyipyrrol-2-acetonitrilem v refluxujícím o dichlorbenzenu po dobu 4 hodin poskytuje 55 % odpovídajícího «-produktu s α/β poměrem asi 180 : 1. V protikladu к popisovaným acylacím některých dalších heteroaromatických substrátů za použití stop katalyzátorů typu Lewisových kyselin [viz například Synthesis, Oct., 1972, str. 533; a J. Am. Chem. Soc., 69, 1012 (1947)], adice malých množství těchto katalyzátorů skutečně snižuje rychlost aroylace předmětných pyrrolových komponent vzorce III, jak je ukázáno v příkladu 3.

Produkty vzorce I předmětného aroylačního procesu mohou být podrobeny hydrolýze za účelem usnadnění jejich izolace a regenerace. Například estery mohou být hydrolyzovány na odpovídající kyseliny a nitrily mohou být konvertovány parciální hydrolýzou na příslušné amidy a úplnou hydrolýzou na odpovídající kyseliny.

Následující příklady provedení jsou určeny к ilustraci vynálezu, aniž jakkoli omezují jeho rozsah. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly udávány hmotnostně.

Příklad 1 l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2acetonitril

Roztok 11,5 g (0,075 molu) p-toluoylchloridu a 6,0 g (0,05 molu) l-methylpyrrol-2-acetonitrilu ve 30 ml toluenu se zahřívá pod refluxem po dobu 68 hodin. Reakční směs se poté ochladí, vlije do vodného roztoku N,N-dimethylaminopropylaminu a zředí chloroformem. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší (MgSOd), nasytí aktivním uhlím a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí krystalizaci z methanolu za vzniku 5,8 g (výtěžek 49 %) nahnědlé tuhé látky, l-methyl-5-(p-toluoyl)pyrrol-2-acetonitrilu, t. t. 103 až 105 °C. Vzniká nevýznamné množství odpovídajícího 4 isomeru.

Příklad 2

Roztoky 7,0 g [0,045 molu) p-toluoylchlo-. ridu a 3,6 g (0,029 molu) N-methylpyrrol-2-acetonitrilu se zahřívají pod refluxem ve 20 ml rozpouštědla uvedeného níže. Počáteční rychlosti reakce se zjišťují po 6 hodinách plynovou chromatografií. Procentické konverze na l-methyl-5-· (p-toluoyl )pyrrol-2-acetonitril jsou uvedeny v tabulce.

Rozpouštědlo % konverze o-dichlorbenzen, t. v. 180 °C54

1,1,2,2-tetrachlorethan, t. v. 146 °C 37 p-cymen, t. v. 177 °C32 xylen, t. v. 140 °C16 diglym, t. v. 161 °C30

Příklad 3

Roztoky 7,0 ^g [0,045 molu] p-toluoylchlori-du ' a 3,6 g (0,029 molu] N-methylpyrrol-2-acetonitrilu ve 20 ml o dichlorbenzenu se zahřívají pod. refhixem s 1 % ^kata^lyzátoru uvedeného níže. Po 6 hodinách se určuje počáteční rychlost reakce plynovou chromatografií. ’Procentické konverze na 1-methyl-5-(p-toluoyl ]pyrrol-2-acetomtril jsou uve·. děny v tabulce.

Katalyzátor	% konverze
žádný	54
FeCls	35
Iž	16
ZnC12	20
TiCli	20
SnCld	25

Příklad 4

Roztok 30 g 1 -methylpyrrol-2-acetonitrilu a 60 g p-toluoylchloridu ve 200 ml o dichlorbenzenu se refluxuje pod dusíkem po dobu 4 hodin. Směs se zahustí téměř do sucha, zředí 250 ml methylenchloridu, promyje postupně vodným roztokem dimethylaminopropylaminu, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem uhličitanu draselného. Po odstranění organického rozpouštědla zbývá olejovitý zbytek, který krystalizován v 8⁰ m^l metlianohi ^poskytuje ^{22,2 g} (З⁹ °/o) 1-methyl 5- (p-toluoyy) pyrrol-²-acetomtrilu. Methanolový filtrát se koncentruje a zbytkový olej se hydrolyzuje na amid krátkým refluxováním vodným ethanolickým NaOH (l⁰ %). ^Oddělená ^pevná ^látka se s^hromáž^dí a zís^ká se ^10,1 ^g (l^6,4 %) l-methyl-S-^·· -toluoyl)pyrrol-^acetamidu. Celkový výtěžek = 55^,4 %.

příklad 5

Ethyl-1,4 - dimethyl 5- (p- nitrΌbtnzoyl) pyrrol 2-acetát thylpyrro.l-²-acttátu a 11,1 g (0,06 molu) plnitrrbenzoylchlpri^du ve 30 ml etheru se pod argonem míchá při teplotě místnosti ve tmě po dobu dvou dnů. Sraženina se odfiltruje. Rekrystalizace z isopropylalkoholu ^posk^ytuje ^{11,2 g} (⁸⁵% výt^ěže^k) eth^yl-l^,4-dimethyl - 5-[plmtrobenzoyl)pyrrol-2-acetátu jako žluté krystaly, t. t. 148 až 149 °C.

Příklad 6

Ethyl-5- (3,4-dichlorbenzoyl ] -1,4-dimethylpyrrol-2-acetát

Roztok 3,6 g ethyl-1,4 dimtth^ylpyrrol··2-acetátu a 8,3 g 3,4-dic^lIoгbenzΌylčllloridu ve 20 ml xylenu se refluxuje po dobu 40 minut a poté se ochladí. Oddělená tuhá fáze se odHltruje a vysu^ší za vzniku ^5,6 ^{g -} [80 %) eth^yl d- (³,4--ис Μο^ι^ο^ ) 4/1 dime thylpyrrol-2-acetátu ve formě bílých krystalů, t. t. 92 až 93 cc.

P ř í k 1 a d 7 ^K rozto^ku ^{15,4 g} tetoluoylchtoridu a 3^{2,5 g}chloridu cíničitého ve 100 ml směsi 1,2-dichlorethanu a nitromethanu (1 : 1), zchlazené na —20 °C se přidává 15,3 g methyl-1-methylpyrro!2-acetátu v rozmezí 20 minut. Rozumující směs se nechá přejít na teplotu místnosti během 2 hodin za míchání. Poté se zpracuje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vrstvy se oddělí a organická vrstva se zahustí. Analýza zbytkového otéje u^kazuje ^přítomnost 6 ^{g p}roduktu (vý^těže^k 2^{2 -} %). Z toh^oto oleje se ⁱz°luj^í 4 ^g[¹⁵ %) met^hyl temethyl-S-^-toMoylJpyrroh -2 - acetátu, t. t. 117 až 118 °C.

Příklad 8

Srovnání katalyzovaných aroylací s nekatalyzovanými je znázorněno dále v tabulce 1 s použitím příslušných množství aroylchloridu vzorce II a pyrrolových komponent vzorce III, za uvedených podmínek.

Roztok 7,24 g [0,04 m^lu) ethyl-l,4-dime220310 ^Arco_V’

I ^CH5

TABULKA 1 ',Λ«₂-^Ζ сн₃

ArCOCL + (II) (III) (I)

Ar	R.t	Z	Katalyzátor	Rozpouštědlo	Teplota (°C)	Čas	(II) :	(III)	Výtěžek
			žádný	xylen	140	24 h	2	1	46 %
p-Cl—Ph	H	CN	A1C13	(C1CH2)2	25 -> 83	20 min	1	1	21 %
			žádný	toluen	110	68 h	3	2	49 %
p-Me—Ph	H	CN	A1C13	(C1CH2J2	25 - 83	20 min	1	1	25 °/o
			žádný	xylen	140	24 h	2	1	23 °/o
2-thienyl	H	. CN	A1C13	(ClCHž)2	5-83	28 min	1	1	21 %
			žádný	xylen	140	24 h	2	1	26 %
o-Cl—Ph	H	CN	A1C1.3	(CICHž)ž	10 - 83	23 min	1	1	10 %
			žádný	xylen	140	18 h	3	2	56 0/0
р-СЕз—Ph	H	CN	SnCk	CH2CI2	—25 - 25	1 h	1	1	10 %
			žádný	xylen	140	3 h	1,2	1	64 %
P-CH3S—Ph	СНз	COOEt	A1C13	(C1CH2]2	25	2 h	1	1	12 %
			žádný	xylen	140	18 h	1,5	1	64 %
p-MeO—Ph	H	,COOMe	A1C13	CH2CI2	5	30 min	1	1	7 °/o
			žádný	CHCIj	64	24 h	3	2	40 °/o
p-NOz—Ph	H	COOEt	A1C13	CH2CI2	15 - 25	30 min	1	1	19 %
			žádný	xylen	140	5 h	2,4	1	92 %
p-Me—Ph	¹ H	COOMe	SnCU	(C1CH2]2	—20 - 25	2 h	1	1	22 %
						20 min
			žádný	xylen	140	3 h	1,2:	: 1	71 %
Ph	Me	COOEt	A1C13	(CICHž)ž	25	2 h	1:	: 1	24 %
			žádný	xylen	140	4 h	1,1'	: 1	79 %
p-F—Ph	Me	COOEt	A1C13	(CICHžjZ	25	2 h	1 :	: 1	25 %
			žádný	xylen	140	20 min	2 :	: 1	87 %
p-Cl—Ph	Me	COOEt	A1C13	(CICHzjž	25	2 h	1	: 1	19 %

Claims

pRedmét vynálezu

1. Způsob přípravy derivátů kyseliny 5-aroyl-l-alkylpyrrol-2-octové obecného vzorce I tuenty, z nichž každý je methyl, methoxyl, chlor nebo fluor, vyznačující se tím, že aroylchlorid obecného vzorce II

Ar—Co—Cl , (II) ve kterém

Ar má výše uvedený význam, se uvádí do reakce s pyrrolem obecného vzorce III ve kterém

R znamená Ci_₅-alkyl,

Ri znamená vodík nebo Ci_₅-alkyl,

Z znamená kyanoskupinu nebo skupinu —COO— [Ci-sl-alkyl, a

Ar znamená fenyl, thienyl, nitrofenyl, methylthiofenyl, trifluormethylfenyl, nebo fenyl substituovaný jedním až třemi substiR (III) ve kterém

R, Ri a Z mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, za vyloučení působení katalyzátorů, při teplotě v rozsahu, jehož horní hranicí je refluxní teplota rozpouštědla, přičemž spodní hranicí v případech, kdy Rt znamená C^-alkyl a Z znamená —COO—[Ci_₅]-alkyl, je teplota okolí, zatímco ve všech ostatních případech je spodní hranicí 50 °C.
2. Způsob podle bodu 1, к přípravě 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetonitrilu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p-toluoylchlorid s l-methylpyrrol-2-acetonitrilem v aprotickém rozpouštědle při 80 až 300 °C.
3. Způsob podle bodu 1, к přípravě 1-meth.yl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetonitrilu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p toluoylchlorid s l-methylpyrrol-2-acetonitrilem v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle pod refluxem.
4. Způsob podle bodu 1 к přípravě ethyl-l,4-dimethyl-5- (p-nitrobenzoyl )pyrrol-2-acetátu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p-nitrobenzoylchlorid s ethyl-l,4-dimethylpyrrol-2-acetátem v aprotickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až refluxní teplotě rozpouštědla.
5. Způsob podle bodu 1, к přípravě ethyll,4-dimethyl-5-[p-nitrobenzoyl )pyrrol-2-acetátu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p-nitrobenzoylchlorld s ethy 1-1,4-dimethylpyrrol-2-acetátem v etheru při teplotě 20 až 27 ^CC.
6. Způsob podle bodu 1, к přípravě ethyl-5-p-chlorbenzoyl-l,4-dimethylpyrrol-2-acetátu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p-chlorbenzoylchlorid s ethyl-l,4-dimethylpyrrol-2-acetátem v aprotickém rozpouštědle při teplotě 20 °C až refluxní teplotě rozpouštědla.
7. Způsob podle bodu 1, к přípravě ethyl-5-p-chlorbenzoyl-l,4-dimethylpyrrol-2-acetátu, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce p-chlorbenzoylchlorid s ethyl-l,4-dimethylpyrrol-2-acetátem v etheru při teplotě 20 až 27 °C.