CS219256B2 - Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine - Google Patents

Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine Download PDF

Info

Publication number
CS219256B2
CS219256B2 CS795377A CS537779A CS219256B2 CS 219256 B2 CS219256 B2 CS 219256B2 CS 795377 A CS795377 A CS 795377A CS 537779 A CS537779 A CS 537779A CS 219256 B2 CS219256 B2 CS 219256B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
halo
defined above
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS795377A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumiyoshi Ishikawa
Original Assignee
Fumiyoshi Ishikawa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumiyoshi Ishikawa filed Critical Fumiyoshi Ishikawa
Publication of CS219256B2 publication Critical patent/CS219256B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů imidazothienpyrimidinu obecného vzorce I
jich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou.
Až dosud byla v literatuře popsána antithrombotika mající imidazopyrimidinovou strukturu. Například v patentovém spisu USA 3 932 407 se popisují 1,2,3,5--etrahydroimidazoJZ^l-bJchinazolin-Z-ony obecného· vzorce kde jeden ze symbolů
Zi, Z2 a Z? znamená atom síry a zbývající dva symboly ze symbolů
Zi, Ž2 a Zs znamenají každý skupinu —OH—, každý ze symbolů
Ri a R2 znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo atom chloru, nebo
Ri a R2 společně znamenají alkylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlíku, přičemž však v případě, když
Z2 znamená atom síry, nemohou
Ri a R2 znamenat alkylenový řetězec, a
Rs znamená atom vodíku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jakož i je219256 kde
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a každý ze symbolů
R2 a Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu.
Tyto sloučeniny však neprokázaly uspokojivé účinky při klinickém použití jako antithrombotika vzhledem k jejich vedlejším účin-kům, jakým je například snižování .krevního tlaku.
V německém zveřejňovacím spisu číslo 2 411 273 se popisuje sloučenina· vzorce
219 2 5 Β
tyto tři typy kondenzovaného kruhu, tj.
*1 ο níž se uvádí, žej· se vyznačuje protizánětlivou účinností. Rovněž C. F. Sauter a kol. popisují v časopisu Monatsch. Chem. 109, str. 53 (1978] sloučeniny obecného vzorce
které se označují jako thieno[2,3-d]pyrlmídin (A], thleno[3,4-d]pyrimidin (B) nebo thieno[3,2-d]pyrimidin (C).
jestliže· symboly Ri a Ra společně znamenají alkylenový řetězec, jsou sloučeniny obecného vzorce I tetracyklickýml sloučeninami. Například, když Ri a R2 společně tvoří tetramethylenovou skupinu — (CH2)4— u thieno(2,3-d]pyrimidinů (dílčí skupina (A), jak je výše uvedena], je tuto sloučeninu možno znázornit vzorcem kde každý ze· symbolů
Ri a Ra znamená methylový zbytek nebo Ri a Rž společně znamenají skupinu —CHa—CH2-CH2— СМ2—, neuvádějí však u těchto sloučenin účinnost proti srážení krevních destiček.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I zahrnuje dílčí skupina obecného· vzorce
O
jakožto· 1,2 ,3,.5,6,7,8,9-oRtahy droi midazo( 1,2-a] [1 ] -benzothieno( 2,3-d] pyrimidin-2-on (sloučenina 8, jak dále popsána].
Sloučeniny podle vynálezu, znázorněné obecným vzorcem I, se mohou vyskytovat v několika· možných tautomerních formách, například
OH kde
Ri, Rž, R3, Zi, Z2 a Z3 mají výše uvedený význam.
Všechny možné uvedené opticky -Otivní a inaktivní sloučeniny jsou zahrnuty do rámce sloučenin podle vynálezu, znázorněných obecným vzorcem I, kde
R3 znamená alkylovou skupinu.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou se vyznačuj tím, že se 2,4-dihalogenthienopyrimidin obecného· vzorce II
kde
Zi, Z2, Z3, Ri a R2 mají výše uvedený význam a
Xi a · X2· znamenají atomy chloru nebo bromu, redukuje borohydridem alkalického kovu, vzniklý 2-haIogen-3,4-dihydro-thienopyrimidin · obecného· vzorce III
kde
Zi, Z2, Z3, Ri, R2 a Xi mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s alkylesterem α-halogenalkankyseliny obecného· vzorce
R3
X3CHCC2R1, kde
R3 má výše uvedený význam,
Ri · · znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
X3 znamená atom chloru nebo bromu, a na vzniklý 2-halogen-3-p-PlkoxykarbonylalkyI-3,4-dihydrothienopyrimidin obecného vzorce .. IV
kde
Ri, R2, Rs, Rá, Zi, Z2, Z3 a Xi mají výše uvedený význam, se působí čpavkem při teplotě v rozmezí od 120 do· 1'30 °C.
Jako borohydridu alkalického· kovu se pro. redukci sloučeniny obecného vzorce II použije například natriumborhydridu, lithiumborhydridu apod., s výhodou nati^iumborbydridu; redukce· se provádí v inertním· organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, chloroform, vodný tetrahydrofuran nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 10Ó°C po dobu od · asi 1 hodiny do asi 16 . hodin. Vzniklý 2-halogen-3,4-dihydrothinnopyrimidin obecného vzorce III se získá ve velkém výtěžku.
Jako alkylesteru a-halogenalkankyseliny jímž se působí na vzniklou sloučeninu obecného· vzorce III, je možno · použít například ethylbromacetátu, ethyl-arbrompropionátu apod. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je aceton, methylethylketon apod., v přítomnosti a-kceptoru kyseliny, jako je práškový uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, v atmosféře inertního plynu například dusíku · nebo· argonu, přičemž se reakční směs zahřívá na teplotě v rozmezí od asi 23 °C do asi 100 °C, s výhodou najteplotě varu reakční směsi, za intenzivního míchání po· dobu od asi 1 do· asi 48 hodin, čímž · se získá 2-halogen-3-a-alkoxykarbonyIalkyl-3,4-dihydro-thienopyrimidin obecného vzorce IV.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se čpavkem se provádí v alkoholu, , například v methanolu nebo ethanolu, zahříváním při teplotě v rozmezí od asi 100· do asi 1301OC, s výhodou v rozmezí od 120 do 130· °C, po· dobu od asi 2 do asi 16 hodin v zatavené trubici naplněné inertním plynem, například dusíkem nebo argonem, čímž se získá vyráběná sloučenina obecného· vzorce I. ·
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin 0becného vzorce I s kyselinami je možno snadno připravit přidáním zvolené netoxické kyseliny k me-thanolickému roztoku sloučeniny obecného vzorce I. Vhodnými příklady farmaceuticky vhodných netoxických . adičních solí s kyselinami jsou hydrochlorid, hydrobromid, alkylsulfonát nebo· arylsulfonát, fosfát, sulfát, fumarát, maleát, sukcinát, tartrát, citrát a jiné · . netoxické soli s kyselinami, kterých se běžně používá.
Syntéza sloučenin podle vynálezu je blíže objasněna dále uvedenými příklady. Pokud není jinak uvedeno, všechny díly, procenta, poměry apod. jsou hmotnostní.
Příklad 1
Příprava 2-chlor-3,6-dimethyl-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinu (sloučenina 1A · obecného vzorce III)
K roztoku 4,,616 g 2,4-dichlo--5,6-dimethylthieno[2,3-d]p'yrimidinu ve 130 ml směsi e thanolu s chloroformem (1:1 objemově) se pomalu za míchání přidá 2,32 g natriumborhydridu. Směs se· míchá při teplotě místnosti 6 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, K tuhému zbytku se přidá 50 ml vody a nerozpustný podíl se odfiltruje, promýje vodou, vysuší a překrystaluje z benzenu, čímž se získá 2,05 g 2-chlor-5,6~dimethyl-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání v rozmezí od 170 do 172 stupňů Celsia.
Pro CeHgClNeS vypočteno:
47,88 % C, 4,52 % H, 13,96 % N, nalezeno:
47,73 % C, 4,47 . % H, 13,88% N.
Příklad 2
Postupem popsaným v příkladu 1 avšak za použití ekvimolárního množství substituovaného 2,4-dichlorthienopyrimidinu · obecného vzorce II místo 2,4-dichlor-5,6-dimethyl-thieno[2,3-d]pyrimidinu použitého v příkladu 1 se připraví dále uvedené substituované 2-halogen-3,4-dihydrothienopyrimidinové sloučeniny (sloučeniny 2A až 17A) obecného vzorce III. V tomto příkladu se reakce provádí u sloučenin 5A, 7A, 8A, 15A a 17A · při teplotě v rozmezí od 40 do ·50 OC, u sloučeniny 9A při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C, u sloučeniny 16A při teplotě· v rozmezí od 40 do 45 °C a u zbývajících sloučenin při teplotě místnosti.
slouče- · Zi nina č.
Z2
R2 teplota tání (°C)*
2A CH CH s Cl 5-H 6-H 146 · až 148 (rozkl.)
3A CH CH s Cl 5-H 6-CH3 130· až 140 (195 až 200 (rozkl.)]
4A CH CH s Cl 5-CH3 6-H 156 až 159 (rozkl.)
5A CH CH s Cl 5-C1 6-CH3 172 až 174 (rozkl.)
6A CH CH s Cl 5-CH3 6-C1 140· až 160 [227 až 230 (rozkl.)]
7A CH CH s Cl — (QHžJ)— 151 až 153 (rozkl.)
8A CH CH s Cl — (CIH2)4— 140 až · 142 (rozkl.)
9A CH CH s Cl — (CH2)5— 143 až 145 (rozkl.)
1OA C,H CH s Cl 5-CeHs 6-H 147 až 148 (•rozkl.)
11A S CH CH Cl 6-H 7-H 138 až 140· (rozkl.)
12 A s CH CH Cl 6-CH3 7-H 120' až 125 [158 až 166 (rozkl.)]
13A CH S CH Cl 5-H 7-H 151 až 153
14A CH S CH Cl 5-CH3 7-H 168 až 171
15A CH CH S Cl 5-C3H7 6-C2H5 nezřetelná
H6A CH CH S Cl 5-GH3 6-C3H7 nezřetelná
17A CH CH S Cl 5-CH3 6-C5H11 nezřetelná
* Zpravidla tyto sloučeniny nejeví přesně ohraničenou teplotu rozkladu vzhledem k jejich nestálosti při zahřívání. To znamená, že při zahřívání tyto sloučeniny postupně· vlhnou, načež ztuhnou v pevnou hmotu s následným rozkladem. Číslice v závorkách [ ] značí teplotu rozkladu po ztuhnutí. ;
Příklad 3
Příprava 6,7-dimethyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[ 1,2-a jthieno ['2,3-d ]pyrimidin-2-onu (sloučenina 1 obecného vzorce I]
Směs 6,0 g 2-chlor-5,6-dimethyl-2,3'-dihydrothienof 2,3-d Jpyrimidinu, 5,52 g ethylbromacetátu a 12,5 g práškového uhličitanu draselného ve 300 ml methylethylketonu se za míchání v atmosféře dusíku zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odfiltruje nerozpustná anorganická sůl a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá surový 2-chlor-3-ethoxykarbonylmethyl-5,6-dimethyl-3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin v podobě olejovité kapaliny. Vzhledem к nestálosti získané sloučeniny se surová olejovitá kapalina použije v následné reakci.
Směs výše uvedené surové olejovité kapaliny s 50 ml 10i°/oního ethanolického roztoku čpavku se zahřívá v zatavené trubici při teplotě v rozmezí od 120 do 130 °C v olejové lázni po 5 hodin. Po- ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí vodou a vysuší, čímž se získají 3,0 g 6,7-dimethyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazot 1,2-a jthienof 2,3-d jpyrimidin-2-onu. Hydrochlorid vzniklé sloučeniny se připraví reakcí volné sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu obvyklým postupem; jeho teplota tání je v rozmezí od 240 do 255 °C (za rozkladu j.
Pro C10H12CIN5O vypočteno:
46,60% C, 4,69% H, 16,30% N, nalezeno:
46,66 % C, 4,-61 % H, 16,29 % N.
Příklad 4
Stejným postupem, jak je popsán v příkladu 3, avšak za použití ekvimolárního množství substituovaného 2-halogen-3,4-dihydro-thienopyrimidinu připraveného· v příkladu 2 místo 2-chlor-5,6-dimethyl-3,4-dihydro-thieno[ 2,3-d jpyrimidinu (1A) použitého v příkladu 3 se získají dále uvedené sloučeniny (sloučeniny 2 až 19) obecného vzorce I.
<2
(N
cocMtňF^oocDM^oococooordCDC^QOopaooooiňO 0O^ СР CO r-^ Ср CO CO οΰ τ-^ rH СО М^ М<~ ОО CM CO~ ř4_ т-Г гЧ М^ -мГ См см Ι> г> со сгГ ОО σΓ Q О см см LP Г-Г см Ml 52 M^MIM^MIMlMťCOOOOOCOMlMIin^LOVíUOinMlM^M^M1 со о
z и
со со
CD
сл сл сл
9 z О № Z о z to
ω F—4 о С0 ω Z о
Д д Д ČĎ
Č4J Tj< д
и о о ω
СЛ о *0 z §
UO со СП 00 м<
со ιό М1 ю оо 00
<—. CM ČM <—» см <—> см гЧ см
Ξ tsl >N «J 2 N >Ν со Ξ N >Ν cd S N 3 1М >N со N >N cd S N >N <d р-^ я i О сО
о Ó со О см о í-Ч о о О о t>4 о CM о ОО Ó Λ Í сМ
о t-i со См ю См м^ см 5М ю СЧ ю См 00 См со См чМ
см '—' см см ’—' см см см ČM гЧ см Λ Λ
д г
Ьч £ О с ь>
К
I
Д » оо
Д I
СО
Д
I
СО
К
I
СО
д
I
СО СО СЛ
СО СЛ со
X Д О сэ сл сл
д д
сл о сэ
д д д д д
N о о ω о о
I f
л § ю cd CM co Mi to CO
V) >Q P?
Д Д Д Д
C5 O 0 O СЛ СЛ
bs co O) o τ-Η
r4 гЧ т—1
n n ем o O Q. b in. co o α, η см ’Ф af co t>? П? A xF A A crT CrT rjT a cď co H Гг^’^тНН^Нг^тНтНгННН slou- Ζι Z2 Z3 Ri R2 R3 teplota empirický vzorec elementární analýza cení- tání* (vypcčítené hodnoty nač. (OC J nalezené hodnoty
ID XD A rf C5 CD CO CO M CO Ю M CD OO CrT on A a ζθ ιτΤ ιτΓ irT co' co ю ir? tr tn
COinCcnC0t0C)C)’CrH4 00 M co M o co 'φ oo~ tň' co cm~ xM оф, cd •r-T r-T A A °\ h c£ ° 0·° °° o CM Ά co in nm mL ňn n njutiňo
co o
K>
g ω
o r4 <T>
СЛ co
O 0
h-> tn
g g
ω δ
ČĎ X
£
gs> •*51
ω ω
cd о to b·.
£ £ to τ-Η ω ω ω ω
φ CD CM 00 in
6P rH CM -—« A CM O CM Φ CM
$ ^4 3 N O >N cd г-—1 3 N >N 0? r“4 3 N >>N cd 3 N >tM cd
C4 O oO aí 'φ O ČD O S Č 0
CD fd CM rH •td O řn Co —d A
CM Λ CM CM '—' CM '—' CM
CM -—‘CM 24 >N
N *
O O Pd CM '—'Cm ac oO
ОС <
CD
N О ř—<
£
I OO
10 t- yA 7—1
X £ re
OQ IO 10
CJ 0 ω | 1
Ň n Ьч *51
cs
K a
0 0
'T-' '—*
ία *7 to £ to a 1 1
CJ ó 0
CO CD ώ
co on 00 сл
a a a a a
ω zn 0 0 ω ω ω
a a a a a a a
0 o 0 0 0 u 0
co vn φ In 03 cn
A τ—1 A A r-1 τ—1 t—l
TD >>
Λ
o r—4
Φ
Bylo shledáno, že infračervená absorpční spektra a nukleární magnetická rezonanční spektra všech sloučenin podle vynálezu souhlasí s chemickou strukturou těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti jako činidla proti srážení krevních destiček. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro prevenci intravasculární thrombosy, pro prevenci koronární thrombózy, pro prevenci přechodných ischemických stavů, pro prevenci srážení krevních destiček při používání protetických pomůcek (umělé srdeční chlopně atd.) a při jiných thrombotických komplikacích včetně ťhromboangitidy olbliterující atd.
Jak již bylo uvedeno v popisu dosavadního stavu techniky, vyznačují se popřípadě substituované imidazo[2,l-b]chinazoliny, popsané v patentovém spisu USA 3 932 4107, výraznou hypotensivní účinností, která je nežádoucím vedlejším účinkem při léčbě ucpávání cév. Naproti tomu nemají sloučeniny podle vynálezu hypotensivní účinek a vyznačují se vyšší účinností proti srážení krevních destiček než imidazoJS.il-bjchinazoliny.
Příklad A
Pro stanovení účinnosti jednotlivých sloučenin in vitro, pokud jde o inhibici srážení krevních destiček, vyvolané aplikací adenosin-difosfátu (ADP) a kolagenu (Kol.), se použije agregometrické metody podle Borna!
(G. V. Born, Nátuře, 194, str. 927 [1ΘΙ62ι]). Plazma s vysokým obsahem krevních destiček se oddělí odstředěním z citrátované (0,313 %) krve krysy.
Methanolický roztok zkoušené sloučeniny se přidá к plazmě bohaté krevními destičkami, načež se vyvolá srážení přidáním roztoku adenosindifosfátu, obsahujícího chlorid vápenatý, nebo suspenze kolagenu připravené postupem popsaným Ashidou a kol. (S. Ashida a Y. Abiko, Thromb. Diath. Haemorth., 30; str. 308 [1975]), ke směsi, načež se stanoví optická hustota výsledné směsi. Při kontrolním pokusu se místo uvedeného methanollckého roztoku zkoušené sloučeniny přidá methanol a rovněž se stanoví optická hustota výsledné směsi, která jeví H00°/oní agregaci. Získané výsledky se vynesou graficky v závislosti na velikosti dávky a vypočte se účinná koncentrace skýtající 50% ní inhibici (EC50).
V době mezi 5 až 6 hodinou od orální aplikace dávky 50 mg/kg se měří krevní tlak obyčejné krysy.
Současně se stanoví biologická aktivita nejvýhodnější ze sloučenin popsaných v patentovém spisu USA 3 932407, tj. aktivita 6-methyl-l,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-onu (BL-3459). V tabulce I je uvedena účinnost některých výhodných sloučenin podle vynálezu a sloučeniny BL-3;459 proti srážení krevních destiček, jakož i hypotensivní účinek těchto sloučenin.
............i
Tabulka I
Inhibice srážení krevních destiček
sloučenina č. in vitro Kol. (μπιοί) (EC50) ADP (μΐηοΐ) ex vivo* % inhibice při 5'0 mg/kg (p.o. u krysy krevní tlak snížení (!%) )při 50 mg/kg (p.o.] u krysy
1 1 5 84 5+3
4 15 19
6 1,9 4,2 24
8 0,1 5 57 8+2
9 15 20
11 10 85
14 3,5. 17 32
16 2,2 3 90
16 0,08 0,58 60
17 0,19 2
18 0,60 48
BL-3459 0,8 5 57 35+3
Vzorky krve se odeberou 2 hodiny po orální aplikaci zkoumané sloučeniny nebo samotného nosiče. Odstředěním krve se získají plazmy bohaté krevními destičkami. Srážení krevních destiček se vyvolá přidáním suspenze kolagenu к plazmám bohatým krevními destičkami a porovná se se srážením, к němuž dochází u plazmy bohaté krevními destičkami z kontrolních krys, jimiž byl aplikován pouze nosič.
Vhodná výše dávky pro orální aplikaci může být v rozmezí od asi 0,5 do asi 30> mg/ /kg v jediné nebo několika dílčích dávkách; spolu s příslušným, farmaceuticky vhodným nosičem a ředidlem může mít podobu tablet, tobolek nebo prášku. Výhodná výše dávek sloučenin podle vynálezu pro· dospělého člo věka je v rozmezí od asi 10 do asi 200 mg/ /den.
I když vynález byl podrobně popsán s přihlédnutím к jeho specifickým provedením, je samozřejmé, že je v něm možno provést různé změny a úpravy, aniž by se vybočilo z rámce vynálezu.

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů imidazothienpy rimidinu obecného vzorce I kde jeden ze symbolů Zi, Z2 a Z3 znamená atom síry a zbývající dva ze symbolů
Ζι, Z2 a Z3 znamenají každý skupinu
-CH-, každý ze symbolů
Ri a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo atom chloru, nebo
Ri a R2 společně znamenají alkylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlíku, přičemž však v případě, když
Z2 znamená atom síry, nemohou
Ri a R2 znamenat alkylenový řetězec, a
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se 2,4-dihalogenthienopyrimidin obecného vzorce II kde
Ζι, Z2, Z3, Ri, R2 a Xi mají výše uvedenf význam, se nechá reagovat s alkylesterem a-halogenalkankyseliny obecného vzorce
R3
X3CHCO2R4, kde
R3 má výše uvedený význam,
Rá znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
Хз znamená atom chloru nebo bromu, a na vzniklý 2-halogen-3-a-alkoxykarbonylalkyl-3,4-dihydrothienopyrimidin obecného vzorce IV kde
Zi, Z2, Z3, Ri a R2 mají výše uvedený význam a
Xi а X2 znamenají atomy chloru nebo bromu, redukuje borohydridem alkalického kovu, vzniklý 2-halogen-3,4-dihydro-thienopyrimidin obecného vzorce III kde
Ri, R2, R3, Rá, Ζι, Z2, Z3 a Xi máji výše uvedený význam se působí čpavkem při teplotě v rozmezí od 120 do 13'0 QC.
2. Způsob podle bodu 1, к přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde symboly Ζι, Z2, Z3, Ri a R2 mají význam uvedený v bodu 1 a R3 znamená atom vodíku, jakož i jejich far16 maceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se 2,4-dihalogenthienopyrimidin obecného vzorce II, kde Zi, Z2, Z3, Rt, R2, Xi а X2 maijí význam uvedený v bodu 1, redukuje borohydrldem alkalického kovu, vzniklý 2-halogen-3,4-dihydrothienopyrimidin obecného vzorce III, kde Zi, Z2, Z3, Ri, R2 a Xi mají význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s alkylesterem a-halogenalkankysellny obecného vzorce
X3GH2CO2R1, kde
Ri а Хз mají význam uvedený v bodu 1, a na vzniklý 2-halogen-3a-alkoxykarbonylalkyl-2,3-dihydrothienopyrimidin obecného vzorce IV, kde Rt, R2, Rá, Ζι, Z2, Z3 a Xi mají význam uvedený v bodu 7 a R3 znamená vodík, se působí čpavkem při teplotě v rozmezí 120 až 130 9C.
CS795377A 1978-08-11 1979-08-03 Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine CS219256B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9783278A JPS5527105A (en) 1978-08-11 1978-08-11 Imidazothienopyrimidinones compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219256B2 true CS219256B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=14202683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795377A CS219256B2 (en) 1978-08-11 1979-08-03 Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4284773A (cs)
EP (1) EP0008408B1 (cs)
JP (1) JPS5527105A (cs)
AU (1) AU529068B2 (cs)
CA (1) CA1116597A (cs)
CS (1) CS219256B2 (cs)
DE (1) DE2961552D1 (cs)
DK (1) DK153844C (cs)
ES (1) ES483289A1 (cs)
GR (1) GR73839B (cs)
IL (1) IL57923A (cs)
MX (1) MX6242E (cs)
PH (1) PH15530A (cs)
SU (1) SU880252A3 (cs)
YU (1) YU41170B (cs)
ZA (1) ZA793909B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287340A (en) * 1979-08-27 1981-09-01 Warner-Lambert Company Dihydro-oxo-pyrido[1,2-a]thienopyrimidine compounds
CA1142924A (en) * 1980-06-27 1983-03-15 Hoffmann-La Roche Limited Pyrimidine derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890321A (en) * 1971-09-20 1975-06-17 Pfizer 6-aryl-5-ethyl-pyrimidin-4-ol compounds useful as intermediates and bronchodilators
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
DE2411273A1 (de) * 1974-03-06 1975-09-18 Schering Ag Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK336779A (da) 1980-02-12
IL57923A0 (en) 1979-11-30
ES483289A1 (es) 1980-09-01
YU194779A (en) 1983-10-31
AU4973579A (en) 1980-02-14
PH15530A (en) 1983-02-09
EP0008408B1 (en) 1981-12-09
CA1116597A (en) 1982-01-19
AU529068B2 (en) 1983-05-26
US4284773A (en) 1981-08-18
DK153844C (da) 1989-01-30
YU41170B (en) 1986-12-31
DE2961552D1 (en) 1982-02-04
SU880252A3 (ru) 1981-11-07
DK153844B (da) 1988-09-12
MX6242E (es) 1985-01-28
JPS627914B2 (cs) 1987-02-19
JPS5527105A (en) 1980-02-27
EP0008408A1 (en) 1980-03-05
GR73839B (cs) 1984-05-04
ZA793909B (en) 1980-10-29
IL57923A (en) 1982-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219256B2 (en) Method of making the derivative of the imidazothienpyrimidine
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
FI112079B (fi) 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridiini- ja pyrimido[5,4-b][1,4]tiatsin-6-yyli)etyyli-4-metyylitien-2-yyli-L-glutamiinihappojohdannaisia
FI104076B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavien triatsolopyridatsiiniyhdisteiden valmistamiseksi
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
EP0133234B1 (en) Imidazoquinazolin-2-one compounds process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
KR900005836B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
US3507868A (en) Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
HU196801B (en) Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU179029B (en) Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives
CS203184B2 (en) Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones
US3594378A (en) Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof
EP0040872A1 (en) Pyrazolo-quinazoline derivatives and methods of producing such derivatives
IE47794B1 (en) Process for the preparation of thieno(2,3-c)-and(3,2-c)-pyridines
PL107142B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych pirymido/1,2-a/benzimidazolu
US4128648A (en) Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4859682A (en) 2-Halogenated-8- and 1,8-substituted ergolenes
NO169388B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater
KR840001316B1 (ko) 이미다조티에노피리미디논 유도체의 제조방법