CS216562B1

CS216562B1 - gpůsob výroby enantiomerních a racemických threo- a erythro-4-(adenin-9-yl)-2,3- -dihydroxymáseInýeh kyaelin

Info

Publication number: CS216562B1
Application number: CS383381A
Authority: CS
Inventors: Antonin Holy
Original assignee: Antonin Holy
Priority date: 1981-05-25
Filing date: 1981-05-25
Publication date: 1982-11-26

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby enantiomerních a racemických threo a erythro-4- (adenin-9-yl)-2,3-dihydroxyméselných kyselin. Příprava se provádí oxidací stereoisomerních 2,2-dimethyl-4-(adenin-9-yl)methyl-l,3- dioxolan-5-yl-methanolů jodistanem sodným v přítomnosti solí ruthenia. Uvedené sloučeniny jsou biologicky aktivní a mohou být použity např. pro snížení hladiny cholesterolu v krevní plasmě nebo pro čištění některých enzymů.

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby enantiomerníhh a racemických threo- a erythro-4-(adenin-9-yl)T2,3-dihydroxyméeelných kyselin vzorce I a II.

(I) (II)

4-(Adenin-9-yl)-2,3-dihydroxymáselné kyseliny vzorce I a II jsou látky se širokým spektrem ' biologických účinností. D-erythro-(2R,3S)-isomer(eritadenin, lentinomycin) byl isolován z jedlé dřevokezné houby Lentinus edodes shiitake (Chibabe I., Okumura K., Takeyama S., Experimentia 25, 1237 (1969)). Tato látka má vyznačený účinek na snížení hladiny cholesterolu v krevní plasmě a byla navržena jako prostředek proti arterosklerose (Jap. patent 7202259» 7202872, 7208548. 5013799, 7221435, 7224040, 73110800, 724398 e další). Podobný účinek má i L-erythro-(2S,3S)-enantiomer látky vzorce I (Okumura K. a další, J.med.Chem. 17, 846(1974). Threoisomery vzorce II nemají výrazný účinek hypocholeaterolemický, mohou však být použity jako ligandy pro vazbu na nosiče při účinném čištění S-edenoaylhomocyeteinézy. Látky vzorce I byly dosud připravovány oxidací 5-(sdenin-9-yl)-5-deoxy-D-riboay nebo L-arebinoay vzdušným kyslíkem v alkalickém prostředí (Kawazu M., Kanno T., Yamamura S., Mizoguchi T., Saito S.,

J.Org.Chem. 38, 2887 (1973)) nebo reakcí derivátů erythronolaktonu s adeninem (Okumura a další J.Org.Chem. 36, 1573 (1971). Kamiya T., Saito Y., Hashimoto M., Seki H.: Chem.Ind. 1970,652). Oba postupy poskytují směsi produktů, které je třeba dělit chromatografií nebo převedením ne estery. Příprava Shreo-isomerů vzorce li byla dosud prováděna složitou výstavbou adeninového kruhu z kyseliny 2,3-dihydroxy-4-eminomáselné (Takamura N., Taga N., Kanno T., Kawazu M., J.Org.Chem. 38, 2891 (1973)).

Zmíněné nedostatky odstraňuje postup podle vynálezu, spočívající v tom, že se cis-2,2-dimethyl-4-(adenin-9-yl)methyl-l,3-dioxolen-5-ylmethanol vzorce III nebo jeho trans-isomer

CHtÓH

CHj CHj

(IV) bu3 v racemické formě nebo jako opticky čistý enatiomer nechá reagovat s jodistenem sodným ve vodě nebo v 70-80% vodném acetonu v přítomnosti katalytického množství 0,01 až 0,5% hmot.

solí ruthenia, a výhodou tzv. oxychloridu rutheničitého.

Fo odstranění vyloučených solí se zbytek nechá reagovat a minerální nebo organickou kyselinou, s výhodou 0,5 až 1 N kyselinou sírovou, při teplotách 20 až 100 °C a produkt se kryetaluje z vody nebo čistí chromatografií na středně basickém anexu·

Výchozí látky vzorce 11 a IV se připraví např. podle známého postupu (Holý A., Collection Czechoslovak Chem. Communs. 44, 593 (1979)) kondensací snadno dostupných stereoiaomerních racemických nebo opticky aktivních 2,2-dimethyl-4-p-toluensulfonyloxyaethyl-l,3-dioxolan-5-ylmethanolů nebo jejich 5-0-benzoylderivátů se sodnou solí adeninu nebo směsi adeninu a uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle s výhodou dimethylformamidu při teplotách 80 až 140 °C.

Důležitým význakem postupu podle vynálezu je jednotný průběh reakce a z toho vyplývající snadnost isolace látek vzorce I a II. Získané produkty jsou čisté podle kriterií chromatografie, elektroforesy a ultrafialových spekter.

V dalším je vynález osvětlen na příkladech provedení.

Příklad 1

4-(Adenin-9-y1)-(2S,3B)-threo-2,3-dihydroxymá selná kyselina.

Roztok 8,4 g (30 mmol) 2,2-dimethyl-4(S)-(adenin-9-yl)-methyl-l,3-dioxolan-5(S)-ylmethanolu a 17,1 g (80 mmol) jodistanu sodného v 800 ml 70% vodného acetonu se míchá po přidání roztoku oxychloridu rutheničitého (30 mg Ru) přes noc, suspenze se odsaje, sraženina promyje acetonem (500 ml) a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml 0,5 N kyselině sírové, ponechá stát 20 h při teplotě místnosti a neútralisuje nasyceným roztokem hydroxidu barnatého na pH 7,0. Suspenze se zahřeje na 70 °C, filtruje přes vrstvu křemeliny, promyje 200 ml horké vody a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek v 50 ml vody se alkalisuje amoniakem na pH 9 a nanese na sloupec 300 ml silně basického ionexu (Dowexu 1 x 2) ve formiátovém cyklu. Sloupec se promyje vodou do poklesu UV-absorbce a poté 0,5 H kyselinou mravenčí. OV-absorbující eluát kyselinou mravenčí se odpaří ve vakuu, odparek kodestiluje vodou k odstranění zbytků kyseliny a krystaluje z horké vody. Získá se 5 g (65%) bílého krystalického produktu, který netaje do 260 °C. 2^20 ⁼ ~⁷° °^(c=0»5> IN HCl).

Příklad 2

4-(Adenin-9-yl)-(2R,3S)-threo-2,3-dihydroxymáselná kyselina

Roztok 12,6 g (45 mmol) 2,2-dimethyl-4(R)-(adenin-9-yl)-methyl-l,3-dioxolan-5(R)-ylmethanolu, 25,7 g (120 mmol) jodistanu sodného a oxychloridu rutheničitého (100 mg Ru) v 1000 ml 70% vodného acetonu se míchá 20 h při teplotě místnosti a zpracuje stejně jako je uvedeno v Příkladu 1. Kryatalisací z vody se získá 72% bílého krystalického produktu, t.t. vyšší než 260 ⁰C.&Jgo ^{= + 68}’⁶° (^c=0>5, IN HC1).

Příklad 3

4-(Adenin-9-yl)-(RS)-erythro-2,3-dihydroxymáselná kyselina

Směs 2,2 g (7,9 mmol) 2,2-dimethyl-cis-4-(adenin-9-yl)-l,3-dioxolan-5-ylmethanolu a 5 g (23,4 mmol) jodistanu sodného v 250 ml 70% vodného acetonu se po přidání oxychloridu rutheničitého (30 mM Ru) míchá 15 h při teplotě místnosti a zpracuje stejně jako v Příkladu 1.

Po kryetalisaci z vody se získá 70% výtěžek krystalického bílého produktu, t.t. vyšší než 260 °C, identického podle chromatografie a elektroforesy s autentickým eritadeninem.

β recemických threo- a erythro-4-(adenin-9-yl)-2,3-dihydroxy

Claims

předmět VYNÁLEZU

Způsob výroby enantiomerních máselných kyselin vzorce I a II

XMt •OK

OH

C00« (I) (II) vyznačený tím, že se cia-2,2-dimethyl-4-(adenin-9-yl)-methyl-l,3-dioxolan-5-ylmethanol vzorce

CH_a CHj

ÍIII) (IV) bud v recemické formě nebo jako opticky čistý enantiomer nechá reagovat a jodiatanem sodným ve vodě nebo v 70-80% vodném acetonu v přítomnosti katalytického množství 0,01 až 0,5 % hmotnostních solí ruthenia, načež po odstranění vyloučených solí se zbytek nechá reagovat a minerální nebo organickou kyselinou při teplotách 20 sž 100 °C a konečný produkt se krystaluje z vody nebo čistí ionexovou chromatografií.