CS215554B1

CS215554B1 - Estery kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-fiihydropyrimidin-5-yl) velerové

Info

Publication number: CS215554B1
Application number: CS834979A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Rudolf Kotva; Vojtech Pujman; Miroslav Semonsky
Original assignee: Jiri Krepelka; Rudolf Kotva; Vojtech Pujman; Miroslav Semonsky
Priority date: 1979-12-03
Filing date: 1979-12-03
Publication date: 1982-08-27

Description

Vynález se týká nových esterů kyseliny 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) vslerové obecného vzorce I,

ve kterém R značí propyl-, isobutyl-, ellyl-, cyklopentyl-, 2-hydraxyethyl- nebo 2-methoxyethylskupinu.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném význemu R jsou estery odvozené od kyseliny 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) vslerové, tj. látky vzorce II,

215 554

oh₂ch₂ch₂ch₂cóoh (II) známé pod pracovním označením DAMVAR, která vykazuje významný terapeutický účinek u zvířat s některými transplantovatelnými nádory a je vhodným léčivem, prakticky netoxickým, pro léčení lidských nádorových onemocnění. Látka vzorce II v kombinaci a řadou klinicky užívaných cytostatik posiluje jejich terapeutický účinek, aniž dochází ke zvýáení toxických projevů použitého cytostatika v kombinaci. Rovněž posiluje antileukemický účinek cyklofosfamidu a 5-fluoruracilu a delších cytostatik /viz např.: Semonský M. a spol.: čs. autorské osvědčení č. 176667; Pujmen V. a spol.: Neoplesma 26, 85 (1979); Semonský 1(. a spol.: Cancer Chemotherapy, Pt. 2, g, 107 (1976).

Látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význsm, vykázaly při biologickém zkoušení posilující účinek na 5-fluoruracil, testovaný ze užití leukemie La, inokulované myším samcům kmene Black C^, o hmotnosti 18-25 g> Studované látky byly podávány s.c. 3. den po transplantaci leukemických buněk (20.10$), ve formě vodných suspensí. Po aplikaci látky byl myším v časovém odstupu 60 nebo 90 min injikován vodný roztok 5-fluorurscilu, s. c. v dávce 75 nebo 50 mg/kg. Účinnost látek byla posuzována podle změn mediánu přelití ve skupinách pokusných, ve srovnání s nalíčenou kontrolou. Počet myší ve skupinách se pohyboval od 8 do 11. Pokusné skupiny byly léčeny určitými dávkami látky samotné, kombinací látky β 5-fluoruraoilem v určitém dávkovém poměru a samotným 5-fluoruracilem. Změny mediánu přežití byly vyjádřeny v % nad hodnotu samotného 5»fluoruracilu, jehož medián přežití 10 až 12 dnů byl považován za 100 %· Medián nelíčených kontrol činil 7 až 9 dnů. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R v dávkovém rozmezí od 20 do 250 mg/kg neovlivňovaly přežití léčených zvířat. Kombinace látek e 5-fluoruracilem, ve vhodném dávkovém poměru, prodlužovala stetistioky signifikantně přežití pokusných zvířat v průměru od 15 do 27 % nad samotný 5-fluoruracil, tzn., že sledované látky vykazovaly potencieční účinek na 5-fluoruracil u zvířat s keukemií La. Nejvýraznější účinek ze studované skupiny vykázal allylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valerové, který posiloval statisticky signifikantně účinek 5-fluoruracilu (75 mg/kg, s.c.) v dávkách 20 mg/kg o 27 % a v dávce 60 mg/kg o 22 %_t při stejném režimu podání kombinace. Ostatní látky vykazovaly statisticky signifikantní přežití v rozmezí dávek 200 až 400 mg/kg, v kombinaci ee 75 mg/kg 5fluoruraoilu, pohybující se mezi 15 až 20 %.

Při screeningovém hodnostní látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R na antineoplastický účinek vykazovaly tyto látky u zvířat a experimentálními nádory mírný antineoplaatický účinek v dávkovém rozmezí 40 až 200 mg/kg, při s.c. aplikaci, projevující se zmenšením nádorů o 10 až 20 %, při neovlivnění doby přežívání pokusných zvířat.

Estery obecného vzorce I lze rovněž považovat za vhodné transportní formy, z nichž se metabOliekými pochody postupně uvolňuje účinná látky, tj. látka vzorce II.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R jsou současně cennými meziprodukty pro synthesy dalších farmakologicky nadějných látek, zvláště ze skupiny létech s antineoples3 tickým β potenciačním účinkem.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se připravují reakcí vzorce II s reaktivním aduktem, připraveným reakcí látek obecného vzorce R-OH (III), ve kterém R má výše uvedený význam, a thionylchloridem, minimálnš a 1 molekvivalentem, výhodně β jeho 10 až 20 % přebytkem, v rozmezí teplot od >70 dó >10 °C, přičemž se látky obecného vzorce III použijí jako reakční prostředí, načež se vlastní reakce aduktu s látkou vzorce II provede v rozmezí teplot od -70 °C až do teploty varu reakční směsi, výhodně v rozmezí teplot od >10 do °C.

typ reakcí, např. po oddestilování těkavých podílů ve vekuu vodní pumpy se vzniklé odparky rozmíchají ve vodě, zalkaliaují se kyselým uhličitanem sodným a vyloučená suepense se odseji a pó promytí vodou a vysušení se překrystalisují z vhodných rozpouštědel nebo jejich směsí. K přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R lze použít i jiných postupů, běžně používaných v organické preparativní chemii k synthesám esterů, jako metod využívajících k přípravě reaktivních derivátů karboxylových kyselin speciálních činidel, z nichž přicházejí v případě látky vzorce II v úvahu např. N,N-dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo metoda smíšených anhydridů atd. Tyto metody jsou však z hlediska ekonomického i z hlediska čistoty produktů méně výhodná. Při přímé exterifikaci kerboxylové funkce v látce vzorce II přichází v úvahu použití látek odnímajících vznikající vodu, jako kyseliny sírová nebo kyseliny p-toluensulfonové. Tyto látky věsk při dlouhodobém působení y reakčním prostředí způsobuji oxidativní štěpeni, resp. transformace pyrimidinového skeletu výchozí látky.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se v alkalickém prostředí velmi snadno hydrolysují na látku vzorce II, která ae ve vodné alkalickém prostředí v přítomnosti ^!vzdušného kyslíku snadno transformuje na derivát 2-imino-l,3-oxezolidin-4-onu.

Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyplynou z následujícího přeíkledu provedení, který však rozsah vynálezu nikterak neomezuje. Teploty tání látek se vztahují ne látky prosté krystalového rozpouštědla a nejsou korigovány.

Příklad

Allylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové

K 20 ml allylalkoholu, ochlazeným na -70 °G, se přikape ze intensivního míchání 1,23 ml (2,02 g; 17 mmol) thionylehloridu, čerstvě přeúestilovaného, a ihned poté se přisype

3,4 g (15 mmol) kyseliny 5-(2-emino-6>hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valerové a reakční směs se míchá 15 min při táže teplotě, načež se ponechá samovolně ohřát na teplotu místnosti, pak se zahřívá 2 hodiny na teplotu 40 °C a 2 hodiny se refluxuje. Po zahuštění reakční směsi do sucha za sníženého tlaku na vakuová rotační odparce se vzniklý odparek rozmíchá ve vodě, zalkalizuje se kyselým uhličitanem sodným a sraženina se odsaje. Po promytí vodou a vysušení se látka překrystaliauje ze směsi dimithylformamid - methanol (1:2) a získá se látka o t. t. 263-265 °C.

Analogickým postupem, za užiti příslušných alkoholů, se připraví následující látky:

□Propylester kyseliny 5-(2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové: t.t. 276-278 °C /dimethylformamid-methenol, 1:2/.

□i-Butylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t.

282-284 /dimethylformamid-methenol, 1:2/.

OCyklopentyleeter kyaeliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t 288-290 °C /dimethylformemid/.

D2-HydroJíyetyleeter kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t. 233-234 °C /voda/.

□2-Methoxyethylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-éihydropyriri’.čin-5-yl)velerové: t.t. 250-252 °C /dimethylformemid-vode, 1:2/.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové obecného·

1. Estery kyseliny ch₂ch₂ch₂ch₂coor /1/ ve kterém R značí propyl-, i-butyl-, ellyl-, cyklopentyl-, 2-hydroxyethyl- nebo 2-methoxyethylskupinu.
2. Propylester kyseliny 5-(2-amino-6-bydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové.
3· i-Butylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové.
4. Allylester kyseliny 5-(2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)vslerové.
5. Cyklopentylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxyr4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové.
6. 2-Hydroxyethylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové.
7· 2-Meth»xyethylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové.