CS215554B1 - Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid - Google Patents
Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS215554B1 CS215554B1 CS834979A CS834979A CS215554B1 CS 215554 B1 CS215554 B1 CS 215554B1 CS 834979 A CS834979 A CS 834979A CS 834979 A CS834979 A CS 834979A CS 215554 B1 CS215554 B1 CS 215554B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxy
- amino
- dihydropyrimidin
- acid
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 title description 2
- -1 ellyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKBPGLUICBUYJE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-5-yl)pentanoic acid Chemical compound NC1=NC(O)=C(CCCCC(O)=O)C(=O)N1 QKBPGLUICBUYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJKPKOYARNFNB-UHFFFAOYSA-N Propyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC ROJKPKOYARNFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových esterů kyseliny 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) vslerové obecného vzorce I,The present invention relates to novel 5- (2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) vsleric acid esters of formula I,
ve kterém R značí propyl-, isobutyl-, ellyl-, cyklopentyl-, 2-hydraxyethyl- nebo 2-methoxyethylskupinu.wherein R is propyl, isobutyl, ellyl, cyclopentyl, 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném význemu R jsou estery odvozené od kyseliny 5-(2-smino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) vslerové, tj. látky vzorce II,Compounds of formula (I) as defined above are esters derived from 5- (2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) butyric acid, i.e. compounds of formula II,
215 554215 554
oh2ch2ch2ch2cóoh (II) známé pod pracovním označením DAMVAR, která vykazuje významný terapeutický účinek u zvířat s některými transplantovatelnými nádory a je vhodným léčivem, prakticky netoxickým, pro léčení lidských nádorových onemocnění. Látka vzorce II v kombinaci a řadou klinicky užívaných cytostatik posiluje jejich terapeutický účinek, aniž dochází ke zvýáení toxických projevů použitého cytostatika v kombinaci. Rovněž posiluje antileukemický účinek cyklofosfamidu a 5-fluoruracilu a delších cytostatik /viz např.: Semonský M. a spol.: čs. autorské osvědčení č. 176667; Pujmen V. a spol.: Neoplesma 26, 85 (1979); Semonský 1(. a spol.: Cancer Chemotherapy, Pt. 2, g, 107 (1976).oh 2 ch 2 ch 2 ch 2 coh (II) known under the designation DAMVAR, which shows a significant therapeutic effect in animals with some transplantable tumors and is a suitable drug, practically non-toxic, for the treatment of human cancer. The compound of formula II in combination with a number of clinically used cytostatics enhances their therapeutic effect without increasing the toxic effects of the used cytostatic in combination. It also enhances the antileukemic effect of cyclophosphamide and 5-fluorouracil and longer cytostatics (see, for example: Semonský M. et al. author's certificate No 176667; Pujmen, V. et al., Neoplesma 26, 85 (1979); Semonský 1 (et al., Cancer Chemotherapy, Pt. 2, g, 107 (1976)).
Látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význsm, vykázaly při biologickém zkoušení posilující účinek na 5-fluoruracil, testovaný ze užití leukemie La, inokulované myším samcům kmene Black C^, o hmotnosti 18-25 g> Studované látky byly podávány s.c. 3. den po transplantaci leukemických buněk (20.10$), ve formě vodných suspensí. Po aplikaci látky byl myším v časovém odstupu 60 nebo 90 min injikován vodný roztok 5-fluorurscilu, s. c. v dávce 75 nebo 50 mg/kg. Účinnost látek byla posuzována podle změn mediánu přelití ve skupinách pokusných, ve srovnání s nalíčenou kontrolou. Počet myší ve skupinách se pohyboval od 8 do 11. Pokusné skupiny byly léčeny určitými dávkami látky samotné, kombinací látky β 5-fluoruraoilem v určitém dávkovém poměru a samotným 5-fluoruracilem. Změny mediánu přežití byly vyjádřeny v % nad hodnotu samotného 5»fluoruracilu, jehož medián přežití 10 až 12 dnů byl považován za 100 %· Medián nelíčených kontrol činil 7 až 9 dnů. Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R v dávkovém rozmezí od 20 do 250 mg/kg neovlivňovaly přežití léčených zvířat. Kombinace látek e 5-fluoruracilem, ve vhodném dávkovém poměru, prodlužovala stetistioky signifikantně přežití pokusných zvířat v průměru od 15 do 27 % nad samotný 5-fluoruracil, tzn., že sledované látky vykazovaly potencieční účinek na 5-fluoruracil u zvířat s keukemií La. Nejvýraznější účinek ze studované skupiny vykázal allylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valerové, který posiloval statisticky signifikantně účinek 5-fluoruracilu (75 mg/kg, s.c.) v dávkách 20 mg/kg o 27 % a v dávce 60 mg/kg o 22 %t při stejném režimu podání kombinace. Ostatní látky vykazovaly statisticky signifikantní přežití v rozmezí dávek 200 až 400 mg/kg, v kombinaci ee 75 mg/kg 5fluoruraoilu, pohybující se mezi 15 až 20 %.Compounds of formula I wherein R is as defined above showed a bioassay enhancing effect on 5-fluorouracil, tested using La leukemia, inoculated to male Black C ^ mice, weighing 18-25 g. Day 3 after leukemia cell transplantation ($ 20.10), in the form of aqueous suspensions. After administration of the compound, an aqueous solution of 5-fluorourscil, sc at a dose of 75 or 50 mg / kg was injected at 60 or 90 min. The efficacy of the substances was assessed by the change in median spillover in the experimental groups compared to the makeup control. The number of mice in the groups ranged from 8 to 11. The experimental groups were treated with certain doses of the compound alone, a combination of β 5 -fluoro-uroil at a certain dose ratio and 5-fluorouracil alone. Changes in median survival were expressed as% above 5-fluorouracil alone, whose median survival of 10 to 12 days was considered 100% · The median of untreated controls was 7 to 9 days. Compounds of formula I with the above-mentioned meaning of R in the dose range of 20 to 250 mg / kg did not affect the survival of the treated animals. Combination of substances with 5-fluorouracil, at the appropriate dose ratio, significantly increased the survival of the test animals by an average of 15 to 27% over 5-fluorouracil alone, ie the investigated compounds showed a potent effect on 5-fluorouracil in animals with Keukemia La. The allyl ester of 5- (2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valeric acid showed the most pronounced effect from the study group, which strengthened the statistically significant effect of 5-fluorouracil (75 mg / kg, sc). ) at doses of 20 mg / kg by 27% and at doses of 60 mg / kg by 22% t using the same combination regimen. The other agents showed a statistically significant survival in the dose range of 200 to 400 mg / kg, in combination with ee 75 mg / kg of 5fluoruraoil, ranging between 15 to 20%.
Při screeningovém hodnostní látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R na antineoplastický účinek vykazovaly tyto látky u zvířat a experimentálními nádory mírný antineoplaatický účinek v dávkovém rozmezí 40 až 200 mg/kg, při s.c. aplikaci, projevující se zmenšením nádorů o 10 až 20 %, při neovlivnění doby přežívání pokusných zvířat.In the screening rank of compounds of formula I of the above-mentioned significance R for antineoplastic activity, they exhibited a mild anti-neoplastic effect in animals and experimental tumors in the dose range of 40 to 200 mg / kg, at s.c. administration resulting in a 10-20% reduction in tumors, without affecting the survival time of the test animals.
Estery obecného vzorce I lze rovněž považovat za vhodné transportní formy, z nichž se metabOliekými pochody postupně uvolňuje účinná látky, tj. látka vzorce II.The esters of formula (I) may also be regarded as suitable transport forms from which the active compounds, i.e. the compound of formula (II), are gradually released from the metabolic processes.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R jsou současně cennými meziprodukty pro synthesy dalších farmakologicky nadějných látek, zvláště ze skupiny létech s antineoples3 tickým β potenciačním účinkem.The compounds of formula (I) of the above-mentioned meaning of R are at the same time valuable intermediates for the synthesis of other pharmacologically promising substances, in particular from the group of the antineoplastic β-potentiating effect of the years.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se připravují reakcí vzorce II s reaktivním aduktem, připraveným reakcí látek obecného vzorce R-OH (III), ve kterém R má výše uvedený význam, a thionylchloridem, minimálnš a 1 molekvivalentem, výhodně β jeho 10 až 20 % přebytkem, v rozmezí teplot od >70 dó >10 °C, přičemž se látky obecného vzorce III použijí jako reakční prostředí, načež se vlastní reakce aduktu s látkou vzorce II provede v rozmezí teplot od -70 °C až do teploty varu reakční směsi, výhodně v rozmezí teplot od >10 do °C.Compounds of formula (I) as defined above R are prepared by reacting formula (II) with a reactive adduct prepared by reacting compounds of formula R-OH (III) in which R is as defined above and thionyl chloride, at least 1 mol equivalent, preferably up to 20% in excess, in the temperature range of> 70 to> 10 ° C, the compounds of formula III being used as reaction medium, followed by the reaction of the adduct with the compound of formula II in a temperature range of -70 ° C to boiling point of the reaction mixture, preferably in a temperature range of > 10 ° C.
typ reakcí, např. po oddestilování těkavých podílů ve vekuu vodní pumpy se vzniklé odparky rozmíchají ve vodě, zalkaliaují se kyselým uhličitanem sodným a vyloučená suepense se odseji a pó promytí vodou a vysušení se překrystalisují z vhodných rozpouštědel nebo jejich směsí. K přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R lze použít i jiných postupů, běžně používaných v organické preparativní chemii k synthesám esterů, jako metod využívajících k přípravě reaktivních derivátů karboxylových kyselin speciálních činidel, z nichž přicházejí v případě látky vzorce II v úvahu např. N,N-dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo metoda smíšených anhydridů atd. Tyto metody jsou však z hlediska ekonomického i z hlediska čistoty produktů méně výhodná. Při přímé exterifikaci kerboxylové funkce v látce vzorce II přichází v úvahu použití látek odnímajících vznikající vodu, jako kyseliny sírová nebo kyseliny p-toluensulfonové. Tyto látky věsk při dlouhodobém působení y reakčním prostředí způsobuji oxidativní štěpeni, resp. transformace pyrimidinového skeletu výchozí látky.type of reactions, eg after distilling off the volatiles in the water pump, the resulting evaporators are stirred in water, basified with sodium bicarbonate and the precipitated suepense is filtered off with suction and washed with water and dried by recrystallization from suitable solvents or mixtures thereof. Other methods commonly used in organic preparative chemistry for ester synthesis may be used to prepare compounds of formula (I) as defined above, such as those employing special reagents for the preparation of reactive carboxylic acid derivatives, such as those of formula (II). N, N-dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or mixed anhydride method, etc. However, these methods are less advantageous from an economic and purity point of view. The direct extinction of the carboxylic function in the compound of formula II is contemplated by the use of water scavengers such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. These substances cause oxidative cleavage, resp. transformation of the pyrimidine backbone of the starting material.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se v alkalickém prostředí velmi snadno hydrolysují na látku vzorce II, která ae ve vodné alkalickém prostředí v přítomnosti ! vzdušného kyslíku snadno transformuje na derivát 2-imino-l,3-oxezolidin-4-onu.Compounds of formula (I) of the above-mentioned meaning of R, in an alkaline medium, are very easily hydrolyzed to a compound of formula (II) which, in the presence of an aqueous alkaline medium, is present . atmospheric oxygen readily transforms into a 2-imino-1,3-oxezolidin-4-one derivative.
Bližší podrobnosti o přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R vyplynou z následujícího přeíkledu provedení, který však rozsah vynálezu nikterak neomezuje. Teploty tání látek se vztahují ne látky prosté krystalového rozpouštědla a nejsou korigovány.Further details of the preparation of the compounds of formula I with the above-mentioned meaning of R will be apparent from the following non-limiting embodiment. The melting points of the substances refer to crystal-free substances and are not corrected.
PříkladExample
Allylester kyseliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové5- (2-Amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valeric acid allyl ester
K 20 ml allylalkoholu, ochlazeným na -70 °G, se přikape ze intensivního míchání 1,23 ml (2,02 g; 17 mmol) thionylehloridu, čerstvě přeúestilovaného, a ihned poté se přisype1.23 ml (2.02 g; 17 mmol) of freshly distilled thionyl chloride are added dropwise to 20 ml of allyl alcohol cooled to -70 DEG C. and then immediately added dropwise.
3,4 g (15 mmol) kyseliny 5-(2-emino-6>hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valerové a reakční směs se míchá 15 min při táže teplotě, načež se ponechá samovolně ohřát na teplotu místnosti, pak se zahřívá 2 hodiny na teplotu 40 °C a 2 hodiny se refluxuje. Po zahuštění reakční směsi do sucha za sníženého tlaku na vakuová rotační odparce se vzniklý odparek rozmíchá ve vodě, zalkalizuje se kyselým uhličitanem sodným a sraženina se odsaje. Po promytí vodou a vysušení se látka překrystaliauje ze směsi dimithylformamid - methanol (1:2) a získá se látka o t. t. 263-265 °C.3.4 g (15 mmol) of 5- (2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valeric acid are added and the reaction mixture is stirred at the same temperature for 15 min. The mixture was warmed to room temperature, then heated at 40 ° C for 2 hours and refluxed for 2 hours. After concentrating the reaction mixture to dryness under reduced pressure on a vacuum rotary evaporator, the resulting residue was stirred in water, basified with acidic sodium carbonate and the precipitate was filtered off with suction. After washing with water and drying, the material was recrystallized from dimethylformamide-methanol (1: 2) to give a melting point of 263-265 ° C.
Analogickým postupem, za užiti příslušných alkoholů, se připraví následující látky:The following substances are prepared in an analogous manner using the appropriate alcohols:
□Propylester kyseliny 5-(2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)valerové: t.t. 276-278 °C /dimethylformamid-methenol, 1:2/.5- 5- (2-8mino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) valeric acid propyl ester: m.p. 276-278 ° C (dimethylformamide-methenol, 1: 2).
□i-Butylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t.5- (2-Amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) veleric acid tert -butyl ester: m.p.
282-284 /dimethylformamid-methenol, 1:2/.282-284 (dimethylformamide-methenol, 1: 2).
OCyklopentyleeter kyaeliny 5-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t 288-290 °C /dimethylformemid/.5- (2-Amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -acrylic acid cyclopentyl ether: mp 288-290 ° C (dimethylformemide).
D2-HydroJíyetyleeter kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)velerové: t.t. 233-234 °C /voda/.5- (2-Amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) veleric acid D2-hydroxyethyl ether: m.p. 233-234 ° C (water).
□2-Methoxyethylester kyseliny 5-(2-emino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-éihydropyriri’.čin-5-yl)velerové: t.t. 250-252 °C /dimethylformemid-vode, 1:2/.5- 5- (2-Amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrrolidine-5-yl) -meric acid 2-methoxyethyl ester: m.p. 250-252 ° C (dimethylformemide-water, 1: 2).
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS834979A CS215554B1 (en) | 1979-12-03 | 1979-12-03 | Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS834979A CS215554B1 (en) | 1979-12-03 | 1979-12-03 | Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215554B1 true CS215554B1 (en) | 1982-08-27 |
Family
ID=5433898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834979A CS215554B1 (en) | 1979-12-03 | 1979-12-03 | Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS215554B1 (en) |
-
1979
- 1979-12-03 CS CS834979A patent/CS215554B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4945102A (en) | Heterocyclic derivatives and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component | |
| EP0316704A2 (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| NL8202626A (en) | DERIVATIVES OF 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) GUANINE. | |
| GB2053924A (en) | Immunosuppressive 3-hemiesters of7-oxygenated cholesterol | |
| KR20220128361A (en) | Synthesis of compounds to promote hair growth | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| SU1240363A3 (en) | Method of producing (e)-5-(2-vinyl bromide)uridine | |
| CZ281694B6 (en) | Complex salts of hematoporphyrin and their derivatives method of preparation and therapeutic agents | |
| JPS6049629B2 (en) | Production method of new amino acid derivatives | |
| CS215554B1 (en) | Esters of the 5-+l2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidine-5-yl+p valeric acid | |
| CH636626A5 (en) | NITROSO-UREA COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN THERAPEUTIC AGENTS. | |
| US4490378A (en) | N-Desmethyl-N-(allyloxymethyl)-vinblastine and antileukemic and antilymphomic compositions and method of treatment | |
| FI70903B (en) | FRAMEWORK FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC ACTIVITIES | |
| CN116284018A (en) | Preparation method and application of furo [2,3-b ] quinoline derivative | |
| DE1695744C3 (en) | N- [δ- (purinylthio) valeryl] amino acids and derivatives | |
| FI60710B (en) | ANALOGIFICATION OF THE FRAMSTAELLNING AV 9- (2-ACYLOXIETOXIMETYL) PURINFOERENINGAR ANVAENDBARA SAOSOM ANTIVIRALA MEDEL | |
| EP0390181A2 (en) | Perylenequinone (UCN-1028D) derivatives | |
| US4399066A (en) | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| CN100408581C (en) | 3-(1-alkoxyethyl)-8-ethyl-2,7,12,15,18-pentamethyl-13-carboxylic acid-17-propionic acid, its synthesis method and photodynamic therapy drug | |
| DE2917890C2 (en) | ||
| JPS59501110A (en) | Pharmaceutical compositions with antitumor activity | |
| KR830002533B1 (en) | Process for preparing water-soluble 3-formamimycin SV hydrazone | |
| US4237270A (en) | Derivatives of carboxyalkyl imino- and thioxo-barbituric acids | |
| US4920126A (en) | Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith | |
| FI72519B (en) | ANALOGIFICATE FARAMENT FOR HYPNOTIC VERIFICATION OF 1,4, 3,6-DIANHYDRO-2,5-DIAZIDO-2,5-DIDEOXI-L-MANNITOL. |