CS215155B1 - Spósob výroby technéoiových komplexov - Google Patents

Description

1 215155

Vynález sa týká chemického spósobu výroby technéciových komplexov, ktoré mážu byťpoužité k diagnostickým účelom v nukleárnej medicíně. V súčasnej době sa pre účely nukleárnej medicíny využívá niekďko rádionuklidov, z ktorých dominujúce postavenie si udržuje teohnécium -99m. Jeho výhodné nukleárně, che-mické a biologické parametre sklbujú v sebe vlastnosti, ktoré ideélne vyhovujú pre po-žitie v tomto obore. Zlúčeniny tecíhnéoia, využívané v nukleárnej medicíně svojira fyzi-kálno-chemickým charakterom sú bu5 ióny, komplexy, koloidy alebo agregáty. Zvlášť výz-namné miesto pri vyšetreniach rázných orgánov našli technéciové komplexy. Tieto zlúčeni-ny sú vhodné ako rádiofarmaká pre dynamické a statické vyšetrenie obličiek, kostí, mozgu,akútnyoh infarktov myokardu, nádorov, žlčových eiest a inde.

Teohnécium -99m generované z technéciového generátora sa získává vo formě techne-cistanu. V tejto ohemickej formě zvačša nemáže byť komplexovanó a preto sa redukujedo nižšieho oxidačného stavu. K tomuto účelu sa dnes používajú rázné redukčně činidláanorganickej a organickej povahy. Širšie použitie našli predovšetkým ióny dvojmocnéhocínu, dvojmocného železa, sústava trojmocné železo - kyselina askorbová, jednomocná meáa experimentálně ióny trojmocného titanu, dvojmocného chrómu, hydrazín, hydroboritansodný, kyselina chlorovodíkové a iné. V súčasnej době převážná vSčšina technéciových rádiofarmák sa připravuje tak, že re-dukcia východzieho produktu — technecistanu - sa prevádza iónmi dvojmocného cínu. Přípravy technéciových zlúčenín založené na tomto principe sú tak preparované, že zlúče-niny sú dodávané na trh vo formě tzv. kitov. To značné zjednodušuje ich přípravu.

Do fl’aštičky, ktorá obsahuje lyofilizovanú zmes označovanéj zlúčeniny a redukčného či-nidla o danou pH sa přidá už len technecistan vo fyziologiokom roztoku priamo z generáto-ra. 0 niekolko ininút máže byť preparát použitý k vyšetrovaniu.

Napriek tomu, že ióny dvojmocného cínu sú takmer výhradně používané v rutinnej pří-pravě technéciových komplexov, majú aj svoje chemické a biologické nevýhody. Z chemickýchje to predovšetkým ich l’ahká hydrolýza v roztokoch o vyšších hodnotách pH, ktoré je ne-vyhnutné pre aplikáciu preparátu do biologického systému. Zhydrolyzovaný dvojmocný cínviaže časť aktivity technécia, ktorá rádiochemicky znečisťuje preparát. Iojy dvojmocnéhocínu l’ahko podliehajú vzdušnej oxidácii, čím sú neúčinné pre redukciu technecistanu. Z nepriaznivých biologických vlastnosti je to predovšetkým fakt, že aktivita viazanána zhydrolyzovaný cín je distribuovaná do retikuloendoteliálneho systému, ěo pri vyše-tření napr. obličiek, mozgu, či iného orgánu, je nežiadúca aktivita, ktorá zbytočne zvy-šuje radiačnú záťaž pacienta v áalšom orgáne. Nedávno bolo zistené, že ióny ťažkýoh ko-vov, medzi ktoré patří aj dvojmocný cín, vykazujú toxické a karcinogénne vlastnosti. K vyšetreniu obličiek sa používajú technéciové komplexy s týmito ligandami:anióny kyseliny dietylentriaminopentaoctovej, etylendiaminotetraoctovej, oitrónovej,glukonovej, glukoheptonovej, askorbovej, dimerkaptojantarovéj a iné. Spoločnou nevýhodouvačšiny vyměňovaných ligandov je skutočnosť, že komplexujú aj biologicky významné 1®~tióny, predovšetkým dvojmocný vápnik. Každý technéciový preparát totiž vždy obsahujeaj vol’ný ligand. 215155 V literatuře sú popísáné aj teehnéoiové komplexy, pri príprave ktorýoh sa využívajúredukčné vlastnosti samotnej označovanej zlúčeniny. V tomto případe sa nemusí použit’pri přípravě týchto komplexov áalší ohemioký komponent - redukčné činidlo. Takto bolivyužité redukčné vlastnosti kyseliny tiojablčnej, penioilamínu, kyseliny askorbovej, ky-seliny dimerkaptojantarovéj a iné. Hoci sa u takto připravovaných technéoiových preparátovzlepší chemická čistota, ich spoločnou nevýhodou je, že redukcia a komplexovanie techné-cia prebieha například až po neúmerne dlhom čase, alebo nekvantitatívne. Ich biologickéohovanie plné nesplňuje kritéria kladené pre praktické využitie, Preto sa pri spomínanýchligandooh k úspěšnému komplexovaniu redukovaného technócia v praxi využivajú klasické re-dukčné činidlá, napr, ióny dvojmooného cínu.

Niektoré vyššie uvedené nedostatky sú odstránené spósobom výroby technéciovýdh kom-plexov podl’a předloženého vynálezu, podstata ktorého spočívá v tom, že sa uvedie do sty-ku roztok teohneoistanu s roztokom obsahujúcim derivát kyseliny fosfindiootovej všeobec-ného vzorca (i. ), pričora sa vzniklý roztok připadne zahřeje po dobu 10 až 90 mírnitna teplotu 50 až 180°C. Výhodou uvedeného spósobu je to, že redukcia teohneoistanu a komplexovanie vznikléhoredukčného produktu sa prevádza tou istou zlúčeninou, čo zlepšuje ohemickú čistotu pre-parátu. Reakcia v oblasti pH 0 až 4 prebieha okamžité a kvantitativné, při vyšších hod-notách pH vyžaduje zvýšenú teplotu. Komplexujúce ligandy majú ďalej tú výhodu, že ne-komplexujú biologicky významné katióny kovov, predovšetkým dvojmocný vápnik a hořčík.

Z Připravené komplexy boli analyzované papierovou chromátografiou s gelom na bázedextranu. fíalej boli vlastnosti komplexov preverované biologickou distribúciou na samcochpotkana kmeňa Wistar o hmotnosti 220 až 250 g i.v. aplikováním 0,5 ml rádioaktívneho pre-parátu vždy 12 zvieratám.

Podrobnosti vynálezu sú zřejmé z ďalej uvedených príkladov, ktoré objasňujú podsta-tu vynálezu, pričom ho neobmedzujú. Příklad 1 5 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa rozpustí v 3 ml eluátutechnócia -99m, okyslí sa 0,3 ml 1 mol/l HC1, 0 3 až 5 minút sa pH roztoku upraví z hod-noty 1,7 na hodnotu 5,5 s 0,2 mol/l NagCO^. Roztok sa sterilně přefiltruje, Vo forměkomplexu bolo zistenó 100$ aktivity technéoia -99m.

Preparát je veltai rýchle vylučovaný do moče. Biologickou distribúciou bolo zistené,že za 2h po podaní rádioaktívneho preparátu je vylučené takmer 83$ aktivity technócia-99m do moče, pričom v obličkách zostáva 2,5 % aplikovanéj aktivity. Příklad 2 6 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa rozpustí v 4 ml e-luátu technéoia -99m a vzniklý roztok o pH 5 sa zohreje po dobu 1*5 minút na teplotu 3 215155 120°C. Po vychladnutí sa roztok sterilně přefiltruje. Vo formě komplexu bolo zistené100$ aktivity technéoia -99m.

Biologické chovanie připraveného preparátu je zhodné s preparátom uvedeným v při-klade 1. Příklad 3 8 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraoctovej sa. rozpustí v 4 ml eluá-tu technéoia -99m a přidá sa 0,5 ml 0,2 mol/l NagCO^. Vzniklý roztok o pH 9,8 sa zahřeje60 minút pri teplote 130°C. Chromatograficky bolo zistené, že vo formě komplexu sa vlaže90$ technéoia - 99m. Přiklad 4 5 mg hydrochloridu kyseliny fosfintrioctovej sa rozpustí v k ml eluátu technéoia-99m. Roztok sa okyslí s 1 mol/i HC1 na hodnotu pH 2 a o 5 minút sa pH upraví s 0,2 mol/l NagOO^ na hodnotu 6. Roztok sa sterilně přefiltruje. Ligandom je komplexova-nó 100$ aktivity technéoia -99m.

Preparát je velmi rýohlo vylučovaný do moče. Biologickou distribúciou bolo zistené,že za 2 h po podaní preparátu je vylúčené takmer 70$ aktivity technéoia -99m do moče, pričom v obličkách zostáva 10$ aplikovanéj aktivity. Příklad 5 6 mg draselnej soli kyseliny fenylfosfindioctovej sa rozpustí v 5 ml eluátu těch-nécia -99m a vzniklý roztok o pH 5 sa zahřeje po dobu kO minút na 115°C. Komplexovanietechnéoia ligandom je 100$. Příklad 6 6 mg draselnej soli kyseliny fenylfosfindioctovej sa rozpustí v 4 ml eluátutechnéoia -99m. Roztok sa okyslí s 1 mol/ I HC1 na hodnotu 1,8 a o 5 minút sa pH u-praví na hodnotu 5,2 s 0,mol/l Na^CO^. Komplexovanie technéoia ligandom je 100$.

Preparát sa přechodné kumuluje v obličkách. Biologickou distribúciou bolo ziste-né, že za 2 h po podaní preparátu sa v obličkách kumuluje 19$ aplikovanej aktivitytechnéoia -99m. Připravené komplexy technéoia podl’a vynálezu je možné využit’ ako rádiofarmakák róznym vyšetreniam v nukleárněj medicíně! napr, pri vyšetření obličiek, zobrazenímozgových lézií, detekcii akútnych infarktov myokardu, nádorov a inde. Technéciovékomplexy móžu byt’ využité tiež v analytickej ohémii.

Claims (1)

1. 2,5155 li PREDMET VYNÁLEZU SpÓsob výroby teohnéoiových komplexov vyznačený tým, že sa uvedie do styku roztokteohneoistanu s roztokom, obsahujúoim derivát kyseliny fosfindiootovej vSeobeoného vzorca(I,), priéom sa vzniklý roztok připadne zahřeje po dobu 10 až 90 minút na teplotu50 až 180 °C. Severografia, n. pM xívod 7, Moat