CS215155B1

CS215155B1 - A method for producing techne complexes

Info

Publication number: CS215155B1
Application number: CS803478A
Authority: CS
Inventors: Stefan Vilcek; Vladimir Machan; Miroslav Kalincak; Jana Podlahova; Jaroslav Podlaha
Original assignee: Stefan Vilcek; Vladimir Machan; Miroslav Kalincak; Jana Podlahova; Jaroslav Podlaha
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1980-05-19
Publication date: 1982-07-30

Abstract

Vynález sa týká chemického spósobu výroby technéoiových komplexov vo vodnom prostředí. Podstata výroby spočívá v tom, že východiskový produkt teohné- cia, teohneoistan, jo redukovaný roztokom,' ktorý obsahuje derivát kyseliny fosfindiootovoj, Vzniklý redukčný produkt toohnéoia je komplexovaný redukčným činidlom. Reakcia prebieha rýchlo v oblasti pH 0 až 4, pri vyšších hodnotách pH sa vyžaduje zvýšená teplota 50 až 18O°C po dobu 10 až 90 minút. Připravené technéoiové komplexy jo možné napr. využit’ v analytickéj ohémii, alebo pri použiti rádionuklidu technécia -99m ako rádiofarmaká k diagnostickým vyšetroniam v nukleárněj medicíně.The invention relates to a chemical method for the production of technetium complexes in an aqueous medium. The essence of the production is that the starting product of teohne- tium, teohneoate, is reduced with a solution containing a derivative of phosphindiotic acid. The resulting reduction product of teohne- tium is complexed with a reducing agent. The reaction proceeds rapidly in the pH range of 0 to 4, at higher pH values an elevated temperature of 50 to 180°C for 10 to 90 minutes is required. The prepared technetium complexes can be used, for example, in analytical chemistry, or when using the radionuclide technetium-99m as a radiopharmaceutical for diagnostic examinations in nuclear medicine.

Description

Vynález sa týká chemického spósóbu výroby tochnéciovýoh komplexov, ktoré móžu byt’ použité k diagnostickým účelom v nukleárnej medicíno.The present invention relates to a chemical process for the production of totechnique complexes which can be used for diagnostic purposes in nuclear medicine.

V súčasnej době sa pre účely nukleárnej medicíny využívá niekolko rádionuklidov, z ktorých dominujúce postavenie si udržuje teohnécium -99m. Jeho výhodné nukleárně, chemické a biologické parametre sklbujú v sebe vlastnosti, ktoré ideálno vyhovujú pre požitie v tomto obore. Zlúčeniny teoíhnéoia, využívané v nukleárnej medicíně svojim fyzikálno-chemickým charakterom sú bu5 ióny, komplexy, koloidy alebo agregáty. Zvlášť významné miesto pri vyšetreniach róznych orgánov našli teohnéciové komplexy. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako rádiofarmaká pre dynamické a statické vyšetrenie obličiek, kostí, mozgu, akútnyoh infarktov myokardu, nádorov, žlžových ciest a inde.At present, several radionuclides are used for nuclear medicine, the predominant position of which is maintained by the body -99m. Its advantageous nuclear, chemical and biological parameters combine properties that are ideally suited for use in the art. The physical compounds used in nuclear medicine by their physicochemical character are either ions, complexes, colloids or aggregates. Particularly important in the examination of different organs was the Teohnium complexes. These compounds are useful as radiopharmaceuticals for dynamic and static examination of kidneys, bones, brain, acute myocardial infarction, tumors, glandular tract and elsewhere.

Teohnécium -99m generované z teohnéciového generátora sa získává vo formě teohnecistanu. V tejto ohemickej fonne zvačša nemóže byť komplexovanó a preto sa redukuje do nižšieho oxidačného stavu. K tomuto účelu sa dnes používajú rózne redukčné činidla anorganickej a organlekej povahy. Širšie použitie našli predovšetkým ióny dvojmocného cínu, dvojmocného železa, sústava trojmocné železo - kyselina askorbová, jednomooná meá a experimentálně ióny trojmocného titanu, dvojmocného chrómu, hydrazín, hydrohoritan sodný, kyselina chlorovodíkové a iné.The -99m of calcinate generated from the calcinate generator is obtained in the form of teohnecistane. In this haemonic form, the bulk cannot be complexed and is therefore reduced to a lower oxidation state. For this purpose, various reducing agents of an inorganic and organic nature are used today. Especially the ions of divalent tin, divalent iron, the trivalent iron-ascorbic acid system, monovalent ions and experimentally ions of trivalent titanium, divalent chromium, hydrazine, sodium hydroborate, hydrochloric acid and others have found widespread use.

V súčasnej době převážná vSčšina teohnéoiových rádiofarmák sa připravuje tak, ža redukcia východzieho produktu — teohneoistanu - sa prevádza iónmi dvojmocného cínu.At present, the vast majority of teohnioic radiopharmaceuticals are prepared by the reduction of the starting product - teohneoistane - by tin (II) ions.

Přípravy teohnéoiových zlúčenín založené na tomto principe sú tak preparované, že zlúčeniny sú dodávané na trh vo formě tzv. kitov. To značné zjednodušuje ioh přípravu.The preparation of the teohneo compounds based on this principle is so prepared that the compounds are marketed in the form of so-called " kits. This greatly simplifies ioh preparation.

Do fl’aštičky, ktoré obsahuje lyofilizovanú zmes označovanéj zlúčeniny a redukčného činidla o danou pH sa přidá už len techneoistan vo fyziologickém roztoku priamo z generátora. 0 niekollko minút móže byť preparát použitý k vyšetrovaniu.To the vial containing the lyophilized mixture of the labeled compound and the reducing agent at a given pH, only the techneoate in physiological saline is added directly from the generator. Within a few minutes, the specimen can be used for investigation.

Napriek tomu, že ióny dvojmocného cínu sú takmer výhradně používané v rutinnej přípravě teohnóciových komplexov, majú aj svoje chemické a biologické nevýhody. Z chemických je to predovšetkým ich l’ahká hydrolýza v roztokoch o vyšších hodnotách pH, ktoré je nevyhnutné pre aplikáciu preparátu do biologického systému. Zhydrolyzovaný dvojmocný cín viaže časť aktivity technécia, ktorá rádiochemický znečisťuje preparát. Iory dvojmocného cínu 1’ahko podliehajú vzdušnej oxidácii, čím sú neúčinné pre redukciu teohneoistanu.Although divalent tin ions are almost exclusively used in the routine preparation of teohnium complexes, they also have their chemical and biological disadvantages. Of the chemical, it is especially their easy hydrolysis in solutions with higher pH values that is necessary for application of the preparation to the biological system. Hydrolyzed divalent tin binds part of the technetium activity that radiochemically contaminates the preparation. Tin (II) ions are subject to air oxidation readily, rendering them ineffective for reducing Teohneoistane.

Z nepriaznivých biologických vlastnosti je to predovšetkým fakt, že aktivita viazaná na zhydrolyzovaný cín je distribuovaná do retikuloendoteliálneho systému, čo pri vyšetření napr. obličiek, mozgu, či iného orgánu, je nežiadúca aktivita, ktorá zhytočne zvyšuje radiačnú záťaž pacienta v áalšom orgáne. Nedávno bolo zistené, že ióny ťažkýoh kovov, medzi ktoré patří aj dvojmocný cín, vykazujú toxické a karcinogéime vlastnosti.From the unfavorable biological properties, it is above all the fact that the activity bound to the hydrolyzed tin is distributed to the reticuloendothelial system. kidney, brain, or other organ is an undesirable activity that inadvertently increases the radiation load of a patient in another organ. Recently, heavy metal ions, including tin (II), have been found to exhibit toxic and carcinogenic properties.

K vyšetreniu obličiek sa používajú teohnéciové komplexy s týmito ligandami: anióny kyseliny dietylentriaminopentaoctovej, etylendiaminotetraoctovej, oitrónovej, glukonovej, glukoheptonovej, askorbovej, dimerkaptojantarovéj a iné. Spoločnou nevýhodou vačšiny vyměňovaných ligandov je skutočnosť, že komplexujú aj biologicky významné 1®~ tióny, predovšetkým dvojmocný vápnik. Každý technéoiový preparát totiž vždy obsahuje aj vol’ný ligand.For the examination of the kidneys, thionium complexes with the following ligands are used: diethylenetriaminopentaacetic acid, ethylenediaminotetraacetic acid, oitronic, gluconic, glucohepton, ascorbic, dimercapto succinic and others. A common disadvantage of most exchanged ligands is the fact that they also complex biologically important 1-thions, especially divalent calcium. In fact, each techneal preparation always contains a free ligand.

V literatuře sú popísané aj teohnéoiové komplexy, pri prlprave ktorýoh sa využlvajú redukčné vlastnosti samotnej označovanej zlúčeniny. V tomto případe sa nemusí použit’ pri přípravě týchto komplexov áalšl ohemioký komponent - redukčné činidlo. Takto boli využité redukčné vlastnosti kyseliny tiojablčnej, penioilamlnu, kyseliny askorbovej, kyseliny dimerkaptojantarovéj a iné. Hoci sa u takto připravovaných technéoiových preparátov zlepší chemická čistota, ich spoločnou nevýhodou je, že redukcia a komplexovanie teohnéoia prebieha například až po neúmerne dlhom čase, alebo nekvantitatlvne. Ich biologické ohovanie plné nesplňuje kritéria kladené pre praktické využitie, Preto sa pri spomlnaných ligandooh k úspěšnému komplexovaniu redukovaného technócia v praxi využlvajú klasioké redukčně činidlá, napr. ióny dvojmooného olnu.There are also described in the literature the theanoic complexes, which utilize the reducing properties of the labeled compound itself in the preparation of which. In this case, no other flame retardant component may be used in the preparation of these complexes. Thus, the reducing properties of thiolic acid, penioilmine, ascorbic acid, dimercaptosuccinic acid and others have been utilized. Although the chemical purity of the technical preparations thus prepared is improved, their common disadvantage is that the reduction and complexing of the chemical takes place, for example, after an unreasonably long time or non-quantitatively. Their biological folding does not fully meet the criteria laid down for practical use. Therefore, in the mentioned ligands, the classical reducing agents are used to successfully complex the reduced technique, e.g. ions of biased olefin.

Niektoré vyššie uvedené nedostatky sú odstránené spósobom výroby technéciovýdh komplexov podl’a předloženého vynálezu, podstata ktorého spočívá v tom, že sa uvedie do styku roztok teohneoistanu s roztokom obsahujúcim derivát kyseliny fosfindiootovej všeobecného vzorca (i. ), pričom sa vzniklý roztok připadne zahřeje po dobu 10 až 90 minút na teplotu 50 až 180°C.Some of the above-mentioned drawbacks are overcome by the process of producing the technetium complexes of the present invention, which comprises contacting a solution of the TeOH with a solution containing a phosphindioic acid derivative of the general formula (i), optionally heating the solution for a period of time. 10 to 90 minutes at 50 to 180 ° C.

Výhodou uvedeného spósobu je to, že redukcia teohneoistanu a komplexovanie vzniklého redukčného produktu sa prevádza tou istou zlúčeninou, čo zlepšuje ohemickú čistotu preparátu. Reakcia v oblasti pH 0 až 4 prebieha okamžité a kvantitativné, při vyšších hodnotách pH vyžaduje zvýšená teplotu. Komplexujúoe ligandy majú cfalej tú výhodu, že nekomplexujú biologicky významné katióny kovov, predovšetkým dvojmocný vápník a hořčík.The advantage of this method is that the reduction of the Teohneistane and the complexation of the resulting reducing product are carried out by the same compound, which improves the chemical purity of the preparation. The reaction in the pH range of 0 to 4 proceeds immediately and quantitatively, requiring an elevated temperature at higher pH values. The complexing ligands have the advantage that they do not complex biologically important metal cations, especially divalent calcium and magnesium.

ZFROM

Připravené komplexy boli analyzované papierovou ohromatografiou s gelom na báze dextranu. fialej boli vlastnosti komplexov preverované biologickou distribúciou na samcoch potkana kmeňa Wistar o hmotnosti 220 až 250 g i.v. aplikováním 0,5 ml rádioaktlvneho preparátu vždy 12 zvieratám.The prepared complexes were analyzed by dextran based gel chromatography. The characteristics of the complexes were verified by biological distribution on male Wistar rats weighing 220-250 g i.v. by administering 0.5 ml of the radioactive preparation to 12 animals each.

Podrobnosti vynálezu sú zřejmé z ďalej uvedených príkladov, ktoré objasňujú podstatu vynálezu, pričom ho neobmedzujú.The details of the invention are apparent from the following examples, which illustrate the invention without limiting it.

Přiklad 1 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa rozpustí v 3 ml eluátu technócia -99m, okyslí sa 0,3 ml 1 mol/l HC1, 0 3 až 5 minút sa pH roztoku upraví z hodnoty 1,7 na hodnotu 5,5 s 0,2 mol/l NagCO^. Roztok sa sterilně přefiltruje, Vo formě komplexu bolo zistenó 100$ aktivity technéoia -99m.EXAMPLE 1 mg of ethylenediphosphine tetraetraootic acid, 4-disodium salt, is dissolved in 3 ml of technically -99m eluate, acidified with 0.3 ml of 1 mol / L HCl, the pH of the solution is adjusted from 1.7 to 5.5 s for 3-5 minutes. , 2 mol / L NagCO3. The solution was sterile filtered. 100% techno activity of -99m was found as a complex.

Preparát je vefmi rýchle vylučovaný do moče. Biologickou distribúciou bolo zistené, že za 2h po podaní rádioaktlvneho preparátu je vylučené takmer 83$ aktivity technócia -99m do moče, pričom v obličkách zostáva 2,5 % aplikovanéj aktivity.The preparation is rapidly excreted in the urine. Biological distribution revealed that nearly 2 hours after administration of the radioactive preparation, nearly $ 83 activity -99m was excreted into the urine, leaving 2.5% of the administered activity in the kidneys.

Příklad 2 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa rozpust! v 4 ml eluátu technócia -99m a vzniklý roztok o pH 5 sa zohreje po dobu 45 minút na teplotuEXAMPLE 2 mg of ethylenediphosphintetraootic acid, tetrasodium salt is dissolved. in 4 ml of eluate technically -99m and the resulting solution at pH 5 is heated to temperature for 45 minutes

120°C. Po vychladnutí sa roztok sterilně přefiltruje. Vo formě komplexu bolo zistené 100$ aktivity technéoia -99m.120 ° C. After cooling, the solution is sterile filtered. In the form of a complex, 100% of the activity of technetium -99m was found.

Biologické chovanie připraveného preparátu je zhodné s preparátom uvedeným v přiklade 1.The biological behavior of the prepared preparation is identical to that of Example 1.

Příklad 3 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa. rozpustí v 4 ml eluátu technéoia -99m a přidá sa 0,5 ml 0,2 mol/l NagCOg. Vzniklý roztok o pH 9,8 sa zahřeje 60 minút pri teplote 130°C. Chromatograficky bolo zistené, že vo formě komplexu sa viaže 90$ technéoia - 99m.Example 3 mg Ethylenediphosphintetraootic acid 4-sodium salt sa. Dissolve in 4 mL of technetium -99m eluate and add 0.5 mL of 0.2 M NagCO 3. The resulting solution of pH 9.8 was heated at 130 ° C for 60 minutes. Chromatography revealed that 90% techno-99m bound as a complex.

Přiklad 4 mg hydrochloridu kyseliny fosfintriootovej sa rozpustí v 4 ml eluátu technéoia -99m. Roztok sa okyslí s 1 mol/i HC1 na hodnotu pH 2 a o 5 minút sa pH upraví s 0,2 mol/l NagOO^ na hodnotu 6. Roztok sa sterilně přefiltruje. Ligandom je komplexovanó 100$ aktivity technéoia -99m.EXAMPLE 4 mg of phosphinothioic acid hydrochloride is dissolved in 4 ml of technetium -99m eluate. The solution is acidified with 1 N HCl to pH 2 and adjusted to pH 6 with 0.2 N NaO 2 for 5 minutes. The solution is sterile filtered. The ligand is complexed with $ 100 techneo -99m activity.

Preparát je vePmi rýchlo vylučovaný do moče. Biologickou distribúciou bolo zistené, že za 2 h po podaní preparátu je vylúčené takmer 70$ aktivity technéoia -99m do moče, pri čom v obličkách zostáva 10$ aplikovanéj aktivity.The preparation is very rapidly excreted in the urine. Biological distribution revealed that nearly 70 $ of technoea activity -99m into the urine is excreted 2 hours after administration of the preparation, leaving 10 $ of applied activity in the kidneys.

Příklad 5 mg draselnej soli kyseliny fenylfosfindioctovej sa rozpustí v 5 ml eluátu těchnécia -99m a vzniklý roztok o pH 5 sa zahřeje po dobu 40 minút na 115°C. Komplexovanie teohnóoia ligandom je 100$.EXAMPLE 5 mg of phenylphosphinediacetic acid potassium salt is dissolved in 5 ml of -99m-thium eluate and the resulting solution of pH 5 is heated at 115 ° C for 40 minutes. The complexation of the theory by the ligand is $ 100.

Příklad 6 mg draselnej soli kyseliny fenylfosfindioctovej sa rozpustí v 4 ml eluátu technéoia -99m. Roztok sa okyslí s 1 mol/ I HC1 na hodnotu 1,8 a o 5 minút sa pH upraví na hodnotu 5,2 s 0,mol/l Na^CO^. Komplexovanie technéoia ligandom je 100$.EXAMPLE 6 mg of phenylphosphinediacetic acid potassium salt is dissolved in 4 ml of technetium -99m eluate. The solution was acidified with 1 N HCl to 1.8 and adjusted to pH 5.2 with 0.1 N Na 2 CO 3 over 5 minutes. The complexation of the technéoia ligand is $ 100.

Preparát sa přechodné kumuluje v obličkách. Biologickou distribúciou bolo zistené, že za 2 h po podaní preparátu sa v obličkách kumuluje 19$ aplikovanej aktivity technéoia -99m.The preparation transiently accumulates in the kidneys. Biological distribution revealed that 2 hours after administration of the preparation, 19 $ of applied technoea activity -99m was accumulated in the kidneys.

Připravené komplexy technéoia podl’a vynálezu je možné využit’ ako rádiofarmaká k róznym vyšetreniam v nukleárněj medicíno i napr, pri vyšetření obličiek, zobrazení mozgových. lézií, detekci! akútnych infarktov myokardu, nádorov a inde. Teohnéciové komplexy móžu byt’ využité tiež v analytickej ohémii.The prepared technoium complexes according to the invention can be used as radiopharmaceuticals for various nuclear medicine examinations as well as, for example, in renal examination, brain imaging. lesions, detection! acute myocardial infarction, tumors and elsewhere. Teothetium complexes can also be used in analytical chemistry.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the production of a thiohloride complex, comprising contacting a solution of a theaneoate with a solution containing a phosphindioic acid derivative of the general formula (I), whereby the resulting solution is heated to a temperature of 50 to 180 ° C for 10 to 90 minutes.