CS215113B2 - Method of making the means on the basis of hexoprenaline with extended broncholytic and tokolytic effect - Google Patents
Method of making the means on the basis of hexoprenaline with extended broncholytic and tokolytic effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS215113B2 CS215113B2 CS805115A CS511580A CS215113B2 CS 215113 B2 CS215113 B2 CS 215113B2 CS 805115 A CS805115 A CS 805115A CS 511580 A CS511580 A CS 511580A CS 215113 B2 CS215113 B2 CS 215113B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hexoprenaline
- resin
- broncholytic
- bis
- cross
- Prior art date
Links
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 title claims description 22
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 43
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 4
- LECFJMMCVCBLPN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexylamino]-1-hydroxyethyl]benzene-1,2-diol;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)C[NH2+]CCCCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LECFJMMCVCBLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- -1 dihydrobromide Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001447 polyvinyl benzene Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000072 sodium resin Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby prostředku na bázi hexoprenalinu s prodlouženou broncholytickou a tokolytickou účinností, při kterém se na divinylbenzenem zesilovaný polystyren, obsahující zakotvené sulfoskupiny v protonové formě, jehož kapacita pro vazbu hexoprenalinu je více než 90 % kapacity vazby pro sodík a jehož stupeň zesíťování je 2 až 5 %, ' působí ve vodném prostředí za ochrany před světlem a v dusíkové atmosféře vodným roztokem bis-soli bis-[ 2- (3‘,4‘-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] hexamethylendiaminu.
Vynález se týká způsobu výroby prostředků s prodlouženou broncholytickou a tokolytickou účinností, odvozených od ^-sympathomimeticky působící látky N,N‘-bis-[2- (3‘,4‘-dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl ] hexamethylendiaminu (hexoprenalinu). Prostředky vyrobené způsobem podle vynálezu pomalu a rovnoměrně uvolňují hexoprenalin.
N,N‘-bis- [ 2- [ 3‘,4‘-Dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl Jhexamethylendiamin a jeho soli jsou již delší dobu známé jako /^mimetikum a jako účinná látka broncholyticky působících prostředků (rak. pat. spis 241 436). Výhodou této účinné látky je, že má malé vedlejší účinky na srdce a krevní tlak a poměrně dlouhou dobu účinnosti. V klinické praxi se ovšem ukazuje, že by bylo žádoucí ještě prodloužit její dobu účinnosti.
Již dlouho se při prodlužování doby účinnosti účinných látek, které mají bazický charakter, běžně postupuje tak, že se tyto látky převedou na adukty s kyselými iontoměničovými pryskyřicemi. Rovněž fenylalkanolammy, jako noradrenalin, adrenalin a broncholytikum isoprenalin, byly reakcí s katexovými pryskyřicemi převedeny na tzv. retardační formy. Jako ionexové pryskyřice bylo použito též polystyrenu zesíťovaného dívinylbenzenem a obsahujícího sulfoskupiny (švýcarský pat. spis 379 057). S ohledem na množství, ve kterém mohla pryskyřice účinnou látku vázat, a na uvolňování účinné látky byly za přednostní pryskyřice považovány pryskyřice zesíťované ze 7 až 9 %. Pryskyřice s nízkým stupněm zesilováni se к tomuto účelu obvykle nehodí, poněvadž účinnou látku úplně uvolňují příliš rychle, například během první hodiny, takže se nedosáhne vyhovující retardace. Navrženy byly již též kapalné lékové formy obsahující suspendovaný adukt pryskyřice a účinné látky, viz například britský pat. spis 869 149. I zde byla jako pryskyřičná složka pro fenylalkanolaminy navržena polystyrénová pryskyřice zesíťovaná divlnylbenzenem (Zeocarb 225) se stupněm zasíťování 8 °/o.
Při použití této metody na hexoprenalin se však ukázalo, že za použití pryskyřic, které například v kombinaci s isoprenalinem vykazovaly dobré vlastnosti, nelze připravit žádné upotřebitelné prostředky. Nejen proto, že kapacita pryskyřice pro vazbu účinné látky se stupněm zesíťování 7 až 9 % byla neuspokojivá, například v případě pryskyřice zesíťované z 8 % činila jen 60 až 65 % kapacity pro sodík, ale též proto, že při delším stání se adukty zbarvovaly do hnědá a nehodily se proto pro farmaceutické účely.
S překvapením se nyní zjistilo, že prostředky s dobrou retardací a rovněž dobrou stabilitou na bázi hexoprenalinu a polystyrenů shora uvedeného typu se mohou získat tak, že se na tvorbu aduktů použije pryskyřic se stupněm zesíťování pouze 2 až 5 %, s výhodou okolo 4 %.
Předmětem vynálezu je v souladu s tímto zjištěním způsob výroby prostředku s prodlouženou broncholytickou a tokolytickou účinností, který se vyznačuje tím, že se na dívinylbenzenem zesíťovaný polystyren, obsahující zakotvené sulfoskupiny v protonové formě, jehož kapacita pro vazbu hexoprenalinu jo více než 90 % kapacity vazby pro sodík a jehož stupeň zesíťování je 2 až 5 °/o, působí ve vodném prostředí za ochrany před světlem a v dusíkové atmosféře vodným roztokem bis-soli bis-[2- (3‘,4‘-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] hexamethylendiaminu.
Přednostně se používá polystyrénových pryskyřic se stupněm zesíťování 4 % a velmi dobře se též hodí pryskyřice se stupněm zesíťování 4,5 °/o.
Převedení pryskyřice do protonické formy se provádí předběžným zpracováním kyselinou, například vodnou minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Jako dvojmocné soli hexoprenalinu se používá přednostně dihydrochloridu, ale vhodné jsou též jiné soli, jako například dihydrobromid, disulfaminát a diacetát.
Kapacita nasycení polystyrénové pryskyřice použité podle vynálezu hexoprenalinem činí nad 90 % kapacity pro sodík. V případě jemnozrnných pryskyřic zesíťovaných ze 4 % může činit dokonce 98 %. Hrubozrnné pryskyřice, například sítová frakce 300 až 150 /im (norma ASTM) vykazuje poněkud nižší kapacitu, než například pryskyřice stejného typu o zrnění 38 až 75 ^m (pryskyřice 300 až 150 μτη vykazují pro hexoprenalin kapacitu vazby odpovídající 91,14 % kapacity pro sodík, v případě 38 až 75 μπι 98,40 % kapacity pro sodík). Vliv zrnění je tak výrazný pouze u pryskyřice zesíťované ze 4 %. U stejné pryskyřice, ale zesíťované jen ze 2 %, je tento vliv mnohem menší (pryskyřice o zrnění 300 až 150 μΐη vykazuje 91,46 % kapacity pro sodík a pryskyřice o zrnění 38 až 75 μΐη 93,96 % kapacity pro sodík).
Doba uvolňování hexoprenalinu z prostředku vyrobeného podle vynálezu je velmi výhodná. Při zkouškách prováděných in vitro se ukázalo, že za použití polystyrenu podle vynálezu se stupněm zesítění 4'%i se po 8 hodinách uvolní asi 80 % původně přítomné účinné látky. Když se použije pryskyřice se stupněm zesítění 2 %, dosáhne se uvolnění z 80 % většinou již asi po 3 hodinách. Je velmi překvapující, že dochází к retardačnímu účinku v takovém rozsahu i u tak málo zesíťované pryskyřice. Na základě vysoké stability prostředku podle vynálezu proti oxidaci se soudí, že dochází к rovnoměrnému a úplnému navázání hexoprenalinu na pryskyřici.
V zásadě je možné zpracovávat pryskyřici vodným roztokem různými způsoby. Tak se může pryskyřice nechat například jednoduše několik hodin třepat s· · vodným roztokem soli hexoprenalinu, přičemž se pracuje za vyloučení kyslíku pod atmosférou dusíku. Směs je rovněž nutno · chránit před světlem. Po skončení ukládání hexoprenalinu a promytí vodou se může nasycená · pryskyřice vysušit a je připravena k použití. Sycení pryskyřice se však může též provádět perkolací tak, že se · pryskyřice sytí v koloně, kterou se nechá perkolovat roztok soli. I zde je třeba postarat se během sycení o vyloučení · kyslíku a ochranu před světlem.
Po · provedeném nasycení jsou . prostředky vyrobené podle vynálezu stálé.· Dokonce ani po 12 týdnech skladování při · teplotě 60 °C v kyslíkaté atmosféře ještě nedochází u prostředků obsahujících pryskyřici se stupněm zesíťování 4 % k žádným změnám.
Prostředky podle vynálezu se zpracovávají především na léčiva pro' perorální podání, která mohou · mít jak pevnou· formu, jako jsou · například kapsle, dražé nebo tablety, tak formu suspenze, například· sirupu. Jedncltková dávka obsahuje přednostně 2,4 miligramu prostředku, což odpovídá jednotkové dávce 1,5 mg hexoprenalinu.
Příklad 1
Obchodně běžná sulfonovaná · polystyrénová pryskyřice o stupni zesíťování 4 ·% · zesíťova-ná divinylbenzenem, o zrnění 38 až 75 μΐη, se za účelem odstranění nízkomolekulárních podílů zahřívá nejprve s 2 N roztokem amoniaku a pak · s 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom se vždy kapalina dekantuje a pryskyřice promyje. Nakonec se pryskyřice převede působením 1N kyseliny chlorovodíkové na protonizovanou formu.
g takto upravené pryskyřice se 10 hodin třepe s roztokem 1,5 g dihydrochloridu N,N‘-bis- [ 2- (3‘,4‘-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyljhexamethylendiaminu ve 100 ml redestilované vody pod atmosférou dusíku a za ochrany před světlem. Nasycená pryskyřice se odfiltruje, promyje redestilovanou vodou a pak vysuší ve vakuové sušárně.
Přesné množství hexoprenalinu vázaného na pryskyřici se určí z rozdílu mezi výchozí a koncovou koncentrací roztoku · použitého nasycení. Toto množství činí 1250 mg, což odpovídá 5,07 mvalu, což je 98,40 °/o kapacity pryskyřice pro sodík.
Doba uvolňování takto vyrobeného aduktu s pryskyřicí se určuje metodou „Replacement-closed tube“, tj. tak, že se adukt každou hodinu smísí s čerstvým rozpouštědlem a pak se s ním třepe.
Jako · eluční kapaliny se v první a druhé hodině používá umělé žaludeční šťávy (pH 1,3) a od třetí hodiny umělé střevní šťávy (pH 6,5) o teplotě 37 °C.
Žaludeční · šťáva:
0,199 M, 2 g chloridu sodného a 80 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se doplní · redestilovanou vodou na 1000 ml.
Střevní šťáva:
0,07 M, 10,09 g monohydrátu sekundárního fosforečnanu sodného (Na2HPO4 .
. H2O) a 1,76 g dodekahydrátu primárního fosforečnanu sodného [Na^POz, .
. 12ЩО) se doplní redestilovanou vodou na 1000 ml.
Doba uvolnění, které se přitom dosáhne, je uvedena v následující tabulce:
Uvolněný podíl hexoprenalinu
Čaa[h] [%]
136
255
366
470
575
678
780
881
Když se místo pryskyřice o zrnění 38 až · 75 /zrn použije pryskyřice o zrnění 300 až · 150 /zm, činí nasycení 4,24 mval/g, což odpovídá · 1048 mg/g, tedy 91,14. · % · kapacity pryskyřice pro sodík.
Když se místo · dihydrochloridu N,N‘-bis- [ 2- (3‘,4‘-dihydr oxyíenyl) -2-hydr oxyethyl ] hexamethylendiaminu použije disulfaminátu, diacetátu · nebo dihydrobromidu a· jinak · se postupuje shora uvedeným způsobem, dosáhne se za · použití pryskyřice · o zrnění 200 až 400 mesh v případě použití disulfaminátu nasycení 4,98 mval/g, což · odpovídá 96,7 % kapacny pro sodík· v případe použití diacetátu nasycení 4,92 mvalu/g, což odpovídá 95,5 °/o kapacity pro sodík, a v případě použití dihydrobromidu 4,95 mvalu/ /g, což odpovídá 96,1 % kapacity pro sodík.
Příklad 2 g sulfonované polystyrénové pryskyřice zesíťované· ze 2 % divinylbenzenem, o zrnění 38 až 75 ^m, která byla předem zpracována způsobem uvedeným v příkladu 1, se suspenduje ve 200 ml destilované vody a umístí v koloně. Pak se nechá kolonou rychlostí 1 ml/min protékat 100 ml vodného roztoku dihydrochloridu hexoprenalinu o koncentraci hexoprenalinu 1,5 % hmotnostních. Sycení se provádí pod atmosférou dusíku a za ochrany proti světlu. Pak se pryskyřice v koloně promyje redestilovanou vodou, vyjme se z kolony a vysuší, tak jako v příkladu 1.
Stupeň nasycení je 4,98 mvalu/g, což odpovídá 1229,6 mg/g, a tedy 93,96 ·%! kapacity pryskyřice pro sodík.
Doba uvolňování, určená stejně jako v příkladu 1, je uvedena v tabulce:
Cas [h] Uvolněný podíl hexoprenalinu [%]
155
272
380
482
585
680
787
888
P ř . í . k 1 a d 3
Za použití aduktu pryskyřice a hexoprenalinu vyrobeného podle příkladu 1 a následujících složek se vyrobí tableta adukt hexoprenalinu prysyyřic e 2,4mg laktóza 95,6mg kukuřičný škrob 23,0mg kollidon 7,0mg palmítostearan glycerinu ____2,0mg
130,0 mg
Claims (2)
- PŘEDMET1.' Způsob . výroby prostředku na bázi ' hexoprenalinu s prodlouženou broncholyťickou a tokolytickou účinností, vyznačující se tím, že se na divinylbenzenem zesíťovaný polystyren, obsahující zakotvené sulfo- _ skupiny v protonové formě, jehož kapacita pro vazbu hexoprenalinu je více než 90 proč, kapacity vazby pro sodík a jehož stu-Tableta obsahuje 1,5 mg hexoprenalinu.Takto vyrobená tableta se může opatřit též povlakem laku.Příklad 4Ze . složek uvedených v příkladu 3 se vyrobí granulát, kterým se naplní kapsle č.4.Příklad 550,0 g ' třtinového cukru se povaří s 48,54 g vody pro injekční roztoky na sirup a na konci varu se smísí s 0,06 g methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a 0,03 g propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové, které jsou oba rozpuštěny v 1 ml ethanolu. Po ochlazení se přidá 1,2 g methylcelulózy a 0,15 g mikrokrystalické celulózy · a . směs se zpracuje působením střižných ' sil. Pak se přimísí 0,012 g pryskyřičného .. aduktu hexoprenalinu, vyrobeného podle příkladu 1. Zíiská se 100 g sirupu, který· se hodí pro perorální podávání.VTNALEÍU peň zesíťování je 2 až 5 %, působí ve vodném prostředí za ochrany před světlem a v dusíkové atmosféře vodným roztokem bis-soli bis- [ 2 - (3‘,4‘-dihydroxyfenyl )-2-hydroxyethyl ] hexamethylendiaminu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije pryskyřice o stupni zesíťování od 4 do 4,5 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792929456 DE2929456A1 (de) | 1979-07-20 | 1979-07-20 | Zusammensetzung mit verlaengerter broncholytischer und tokolytischer wirksamkeit, ein verfahren zu deren herstellung und broncholytisch und tokolytisch wirkendes mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215113B2 true CS215113B2 (en) | 1982-07-30 |
Family
ID=6076306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805115A CS215113B2 (en) | 1979-07-20 | 1980-07-18 | Method of making the means on the basis of hexoprenaline with extended broncholytic and tokolytic effect |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4344933A (cs) |
| EP (1) | EP0022932B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5914448B2 (cs) |
| AU (1) | AU536564B2 (cs) |
| CA (1) | CA1150149A (cs) |
| CS (1) | CS215113B2 (cs) |
| DE (2) | DE2929456A1 (cs) |
| FI (1) | FI69961C (cs) |
| HU (1) | HU185617B (cs) |
| NZ (1) | NZ194309A (cs) |
| YU (1) | YU159480A (cs) |
| ZA (1) | ZA803957B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6280440U (cs) * | 1985-11-09 | 1987-05-22 | ||
| CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
| US5203982A (en) * | 1989-10-16 | 1993-04-20 | Ionics, Incorporated | Cation exchange membranes |
| EP2999424A2 (de) | 2013-05-22 | 2016-03-30 | W & H Dentalwerk Bürmoos GmbH | Antriebsvorrichtung für ein medizinisches, insbesondere dentales oder chirurgisches, werkzeug |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857193A (en) * | 1957-03-14 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Resin-drug compounds |
| FR1413851A (fr) | 1957-05-06 | 1965-10-15 | Clinical Products Ltd | Procédé de fabrication de composés destinés à dégager lentement et uniformément une substance active dans un milieu soit acide, soit basique |
| GB829245A (en) | 1957-10-14 | 1960-03-02 | Clinical Products Ltd | Resin-drug compounds |
| GB869149A (en) | 1958-09-16 | 1961-05-31 | Clinical Products Ltd | Liquid pharmaceutical compositions comprising compounds of ion exchange resins and therapeutic substances |
| NL130078C (cs) | 1963-06-11 | |||
| DE1935757U (de) | 1965-12-02 | 1966-03-31 | Heinrich Pott | Eingefasstes diapositives kleinbild. |
| GB1453034A (en) * | 1972-12-15 | 1976-10-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical composition for treating spasticity |
| NZ185772A (en) | 1976-11-26 | 1978-12-18 | Pennwalt Corp | A pharmaceutical composition comprising a complex of a drug absorbed on an ion exchange resin the complex being treated with a solvating agent and then coated |
| DE2737604A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neues kombinationsarzneimittel |
-
1979
- 1979-07-20 DE DE19792929456 patent/DE2929456A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-06-17 YU YU01594/80A patent/YU159480A/xx unknown
- 1980-06-18 DE DE8080103393T patent/DE3065451D1/de not_active Expired
- 1980-06-18 EP EP80103393A patent/EP0022932B1/de not_active Expired
- 1980-06-27 FI FI802051A patent/FI69961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 CA CA000355049A patent/CA1150149A/en not_active Expired
- 1980-07-01 ZA ZA00803957A patent/ZA803957B/xx unknown
- 1980-07-10 NZ NZ194309A patent/NZ194309A/xx unknown
- 1980-07-11 AU AU60341/80A patent/AU536564B2/en not_active Ceased
- 1980-07-14 US US06/168,139 patent/US4344933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-18 JP JP55097696A patent/JPS5914448B2/ja not_active Expired
- 1980-07-18 CS CS805115A patent/CS215113B2/cs unknown
- 1980-07-18 HU HU801817A patent/HU185617B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6034180A (en) | 1981-01-22 |
| EP0022932A1 (de) | 1981-01-28 |
| DE3065451D1 (en) | 1983-12-08 |
| FI802051A7 (fi) | 1981-01-21 |
| CA1150149A (en) | 1983-07-19 |
| NZ194309A (en) | 1982-12-21 |
| FI69961B (fi) | 1986-01-31 |
| YU159480A (en) | 1984-02-29 |
| US4344933A (en) | 1982-08-17 |
| JPS5914448B2 (ja) | 1984-04-04 |
| JPS5616410A (en) | 1981-02-17 |
| EP0022932B1 (de) | 1983-11-02 |
| AU536564B2 (en) | 1984-05-10 |
| DE2929456A1 (de) | 1981-02-05 |
| HU185617B (en) | 1985-03-28 |
| FI69961C (fi) | 1986-09-12 |
| ZA803957B (en) | 1981-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4961890A (en) | Method of preparing comtrolled release fenofibrate | |
| Boullin | The action of extracellular cations on the release of the sympathetic transmitter from peripheral nerves | |
| Burns et al. | Blockade of some metabolic effects of catecholamines by N-isopropyl methoxamine (BW 61-43) | |
| US4340585A (en) | Salified anionic resin for cholesterol and lipid lowering | |
| US4847077A (en) | Controlled release pharmaceutical preparations | |
| DE220143T1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen von metoprolol mit kontrollierter wirkstoff abgabe, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser zubereitungen. | |
| CA2125776A1 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| KR900011451A (ko) | 새로운 의약품 제제 | |
| Guicheney et al. | Binding of [3H]-prazosin and [3H]-dihydroergocryptine to rat cardiac alpha-adrenoceptors | |
| CS215113B2 (en) | Method of making the means on the basis of hexoprenaline with extended broncholytic and tokolytic effect | |
| Bunnett et al. | Attempts to Resolve Racemic Amines by Means of Optically Active, Acidic Synthetic Polymers1a | |
| US4428951A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| KR100644478B1 (ko) | 높은 함량의 트리히드록시-에틸-루틴을 지닌 트록세루틴및 이의 제조 방법 | |
| JPS609697B2 (ja) | 製剤 | |
| JPS59130211A (ja) | スルピリドの新規な形態 | |
| FI79526B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| EP0741574A1 (de) | Orale arzneiform enthaltend colestipol als träger mit sauren wirkstoffen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| RU2663836C1 (ru) | L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью | |
| US3963834A (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of hydropic conditions | |
| Allen et al. | Effects of acetylcholine on vasoconstriction and release of 3 H-noradrenaline in response to sympathetic nerve stimulation in the isolated artery of the rabbit ear | |
| US4333948A (en) | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin | |
| DE1492127C (de) | Verfahren zu r Herstellung von Arznei tabletten mit linearer verzögerter Wirk Stoffabgabe | |
| SU421704A1 (ru) | Способ получения борсодержащих полимеров | |
| Krell et al. | Steric aspects of adrenergic drugs XXI: Drug-induced release of (−)-and (+)-14C-norepinephrine from the isolated superfused rat vas deferens | |
| KR840003813A (ko) | 디하이드로피리딘을 함유하는 속방출성 고형약제의 제조방법 |