CS214680B2 - Method of making the optically active derivatives of cyclopropancyrboxyle acid - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby opticky aktivních derivátů . cyklopropankarboxylové kyseliny

Předložený vynález se týká nového způsobu výroby opticky aktivních, v poloze 3 substituovaných 2- (2‘,2‘-dihalogenvinyl) cyklopropan-l-karboxylových kyselin a jejich 'derivátů jakož i nových solí 4-(2‘,2‘,2‘-trihalogenethyl)cyklobutan-l-sulfonové kyseliny. Uvedené cyklopropankarboxylové kyseliny popřípadě jejich deriváty představují cenné výchozí látky pro výrobu prostředků k potírání škůdců, zejména insekticidních prostředků, nebo se mohou přímo používat jako prostředky k potírání škůdců.

Je obecně známo, že u biologicky aktivních chemických látek s opticky aktivním centrem· je zpravidla pouze jeden ze dvou možných optických isomerů biologicky účinný, druhý je však inaktivní.

Známé insekticidně účinné pyrethroidy jsou chemickými látkami, které mají několik takových opticky aktivních center. Literatura poukazuje na to (srov. M. Elliot: Synthetic Pyrethlds, ACS Symposium Series 42, Am. Chem. Soc. 2 až 9 (1977)], že také zde konfigurace na těchto centrech určuje rozhodujícím způsobem insekticidní aktivitu. Existuje tudíž naléhavý požadavek na jednoduché hospodárné postupy, které by umožňovaly syntetizovat pyrethridy s optimálně účinnou (insekticidní) konfigurací. Tím se dosáhne toho, že se budou používat pouze biologicky aktivní složky pyrethroidového přípravku. Aplikovaná množství a ekologické problémy budou tak daleko menší než při použití pyr-ethroidových přípravků, které obsahují také méně účinné nebo zcela neúčinné isomery.

Z literatury jsou známy různé způsoby výroby opticky aktivních 2-(2‘,2‘-dihalogenvinyl)-3,3-dimethylcyklOpropan-l-karboxylových kyselin, které však ne zcela dostatečně vyhovují shora uvedeným požadavkům. Japonské zveřejněné spisy 50-131 953, 51-36 441 a 51-143 647 popisují postupy ke štěpení racemátů trans-2-(2^<,2‘-d.ichiorvinyl)-3,3-dimethylcyklopropankarboxylové kyseliny nebo směsí trans a cis-isomerů kyseliny reakcí s určitými opticky aktivními aminy a rozkladem získaných čistých diastereomerních .solí.

Dále je z DOS č. 2 628 477 známo, že opticky aktivní 2-(2‘,2‘-dichlorvinyl)-3,3-diⁱmethylcyklopropankarboxylové kyseliny s nežádoucí, tj. s biologicky méně účinnou konfigurací, zvláště (— )-trans-isomer, lze racemizovat ozářením ultrafialovým světlem v přítomnosti fotosensibilizátorů. Výtěžky žádaného racemátů jsou však nízké, a kromě toho převažuje v nich podíl trans-isomeru kyseliny tak značně, že tento postup není vhodný pro výrobu cis-isomerů kyselin, kte ré při určitých aplikacích vykazují vyšší účinnóst a jsou tudíž zvláště výhodné.

Podle britského patentního spisu číslo 1 446 304 se mohou vyrábět opticky aktivní 2- (2‘,2‘-dihalogenvinyl j -3,3-dimethylcyklopropankarboxylové kyseliny a jejich alkylestery také Wittigovou reakcí z opticky aktivních derivátů karonaldehydu. Opticky aktivní deriváty karonaldehydu nutné pro tento účel jsou však obtížně dostupné, protože se musí vyrábět ozonolýzou buď přírodní chrysanthemové kyseliny, která se nezískává v libovolném množství, nebo synteticky vyrobené chrysanthemové kyseliny. Při racemizaci kyseliny nebo jejích derivátů s nežádoucí konfigurací vznikají vysoké podíly produktů s trans-konfigurací.

Konečně se mohou vyrábět opticky aktivní estery cyklopropankarboxylové kyseliny podle japonského zveřejněného spisu č. 50-160 2čl také reakcí vhodných olefinů s esterem diazooctové kyseliny v přítomnosti opticky aktivních katalyzátorů. Výtěžky optickyaktivních esterů cyklopropankarboxylové kyseliny nejsou uspokojující. Kromě toho je manipulace s esterem diazooctové kyseliny, nutným pro reakci, spojena se zdravotními a bezpečnostními risiky.

Nyní byl nalezen postup, který umožňuje získávat opticky aktivní, v poloze 3 substituované 2- (2‘,2‘-dihalogenviny 1) cyklopropankarboxylové kyseliny a jejich deriváty s vysokými podíly cis-isomerů jednoduchým, hospodárným způsobem a bez shora uvedených nevýhod.

Předmětem vynálezu je tudíž způsob výroby opticky aktivních derivátů cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo Г \c=CH~ CH—CH-COOR ^x \ z (f) nebo

Ri a R2 znamenají společně alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a

R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce a

přičemž

R3 znamená vodík, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, 4-methylfenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4fluorfenoxyskupinu nebo fenylmerkaptoskupinu,

R4 znamená vodík, fluor, chlor nebo methylovou skupinu a

Rs znamená vodík, kyanoskupinu nebo ethinylovou skupinu, který spočívá v tom, že se racemát cyklobutanonu obecného vzorce II

Ό X₃C-CH₂-|--ť ^я<-Н nu v němž

X, Ri a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I a

Y znamená chlor, brom nebo skupinu —-OSOzR*, přičemž

R‘ znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,

A znamená opticky aktivní organickou bázi, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a v přítomnosti vody při teplotě mezi 0 a 100 °C nechá reagovat s opticky aktivní organickou bází A a kysličníkem siřičitým za vzniku diastereomerníích solí sulfonové kyseliny obecného vzorce III

Br Br

-CM—CH—CH-COOR \ Z /⁴¾

ďl v nichž

X znamená chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a Rz znamená methylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo methylovou skupinu, nebo v němž

X, Ri, R2 a Y mají shora uvedený význam a

A znamená opticky aktivní organickou bázi, tato směs se rozdělí trakční krystalizací

21468 0 na čisté diastomerní soli sulfonové kyseliny vzorce III a buď přímo čisté diastereomerní soli sulfonové kyseliny vzorce III, nebo z těchto solí rozkladem získané opticky aktivní eyklobutanony vzorce II se v přítomnosti báze obecného vzorce IV

Mⁿ⁺ (0R)_n ^_ ..... (IV) _

M znamená kationt alkalického kovu ' nebo kationt kovu alkalické zeminy a n znamená číslo 1 nebo 2 a

R má význam uvedený pod vzorcem I, přemění na opticky aktivní derivát cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I a ten se popřípadě bromací převede na opticky aktivní derivát cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce Γ.

Reakce racemátů cyklobutanonů vzorce II se solí opticky aktivní báze A s kyselinou siřičitou se provádí účelně v přítomnosti inertního organického· rozpouštědla při teplotách mezi 0 °C a 100 °C a výhodně mezi asi 20 a 60 °C.

Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou například β

popřípadě nitrované nebo halogenované д alifatické, cykloalifatické nebo aromatické || uhlovodíky, jako n-hexan, n-pentan, cyklo-lS hexan, benzen, toluen, xyleny, nitrobenzenjgj] chloroform, tetrachlormethan, trichlorethy-H lenglykol- a diethylenglykolmono- a -dial-®* kylethery vždy s 1 až 4 atomy . uhlíku v . . . alk-ylových částech, jako ethylenglykolmonomethyl-, -monoe-thyl-, -dimethyl- a -diethylether, diethylenglykolmonomethyl- a -monoethyl-, -dimethyl- a -diethylether;

cyklické amidy, jako N-methyl-2-py rrolidon, . N-acetyl-2-pyrrolidon · a · N-methyl-ε-kaprolaktam;

amidy · uhličité kyseliny, jako tetramethylmočovina a dimorfolinokarbonyl;

amidy fosforité kyseliny, fosforečné kyseliny, · fenylfosfonové kyseliny nebo· alifatických fosfonových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku v části kyseliny, jako triamid fosforečné kyseliny, tris-(dimethylamid) fosforečné kyseliny, trimorfolid fosforečné kyseliny, tripyrrolinid fosforečné kyseliny, bis-(dime· thylamidj-morfolid fosforečné kyseliny, tris(dimethylamid J fosforité kyseliny, tetramethyldiamid methanfosfonové kyseliny;

amidy sírové kyseliny, alifatických .nebo aromatických sulfonových kyselin, jako tetramethylsulfamid, dimethylethylen, 1,1,2,2-tetrachlorethan, nitromethan, chlorbenzen, dichlorbenzeny a trichlorbenzeny;

nižší alifatické alkoholy, jako například alkoholy s až 6 atomy uhlíku, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanoly a pentanoly;

alifatické dioly, jako ethylenglykol .a diethylenglykol;

amid methansulfonové kyseliny nebo amid p-toluensulfonové kyseliny;

rozpouštědla obsahující síru, jako organické sulfony a sulfoxídy, například dlmethylsulfoxid a sulfolan;

alifatické nitrily, zejména alkylnitrily se 2 až 5 atomy uhlíku, jako· je acetonitril, propionitril atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 34nethoxxprooúioiitril a 3-ethoxypropionitril; aromatické nitrily, především benzonitril; alkyl- a alkoxyalkylestery alifatických monokarboxylových kyselin s celkem 2 až · 6 atomy uhlíku, jako je methylester a ethylester mravenčí kyseliny, methylester, ethylester, n-butylester a isobutylester octové kyseliny; cyklické ethery, jako tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan; dialkylethery vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, jako je diethylether, di-n-pro pylether a diisopropylether; N,N-dialkylamidy alifatických monokarboxylových kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku v kyselinové části, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-diethylacetamid a N,N-dimethylmethoxyacetamid.

Výhodná jsou polární rozpouštědla, především taková, která jsou mísitelná s vodou, jako jsou .alifatické alkoholy, alifatické dioly, ethylenglykolmonoalkylether a diethylenglykolmonoalkylether, cyklické amidy, amidy fosforečné kyseliny a fosforité kyseliny, sulfoxidy, alkylnitrily, cyklické ethery a Ν,Ν-dialkylamidy alifatických monokarboxylových kyselin shora uvedeného typu, zvláště pak methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethylenglykol a díethylenglykol, ethylenglykolmonomethyl- a -monoethylether, diethylenglykolmonomethyl- a -monoethylether, N-methyl-2-pyrrolidon, tris (dimethylamid) fosforečné kyseliny, tris-dimethylamid) fosforité kyseliny, dimethylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid a N,N-dimethylacetamid.

Jako opticky aktivní báze popřípadě soli opticky aktivní báze s kyselinou siřičitou .se mohou při postupu podle vynálezu používat o sobě známé sloučeniny, zejména aminy. Jako příklady vhodných .opticky aktivních bází lze uvést:

S (ψ )-2-amino-l-butanol, R ( — ) -2-aminobutanol, L (-J-) -threo-2-amino-l-f enyl-1,3-propandiol, (— J-brucin, (-J-)-chinidin, ( — j-chinin, (—) -chinchonidin, (-J-)-cinchonin, (-- ) -dehy drianiethy lamin, ( — )-digitonin, (+j-yohimbin, ( — j-nikotin a další alkaloidy s opticky aktivními centry, ( — J-efedrin, (-J- j-efedrin, [ — ) -N-methylefedrin, R (-j- J -1-naftyl-l-ethylamin,

S- (—) -1-naf tyl-l-ethylamin,

S (—-) -1-f enylethylamin, R (+) -1-f enylethylamin, (+) -pseudoef edr in, (-j-a-fenyl-^-p-tolylethy lamin a ( — )popřípadě (+) -threo-1- (p-nitrof enyl) -2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diol.

Používat se mohou také estery aminokyselin v opticky aktivní formě, jako methylešter L-alaminu, ethylester L-leucinu, terc.butylester L-fenylalaninu, methylešter L-methioninu a benzylester L-valinu jakož i další deriváty opticky aktivních aminokyselin.

Výhodně se jako opticky aktivní báze A používá

R (—- ] -2-amino-l-butanol, (—-J-efedrin, ( + )-efedrin, S- (—) -1-f enylethylamin, R (-¼)-1-f enylethylamin nebo (+) -threo-1- (p-nitrof enyl) -2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diol nebo soli těchto bází s kyselinou siřičitou.

Opticky aktivní báze A popřípadě sůl opticky aktivní báze A s kyselinou siřičitou se účelně používá v množství od 0,5 do 1,5 mol-ekvivalentu, vztaženo- na racemický cyklobutanon vzorce II.

Sůl opticky aktivní báze A s kyselinou siřičitou se může používat jako taková nebo se vyrábí in sítu. Výhodně se sůl opticky aktivní báze A s kyselinou siřičitou vyrábí in sítu. Za tím účelem se rozpustí racemický cyklobutanon vzorce II a opticky aktivní báze A v rozpouštědle shora uvedeného typu obsahujícím vodu a do roztoku se zavádí kysličník siřičitý. Přitom se voda a kysličník siřičitý používají v množství minimálně 1 mol-ekvivalentu, vztaženo- na opticky aktivní bázi A.

Dělení směsí diastereomerních solí vzorce III se může provádět o sobě známými metodami. Zpravidla se dělení provádí frakční krystalizací ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, zejména v organických rozpouštědlech shora zmíněného typu, která jsou mísitelná s vodo-u, především ve vodném methanolu, ethanolu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu a dioxanu.

Diastereomerní soli vzorce III jsou nové sloučeniny a jsou rovněž předmětem vynálezu.

Výhodnými sloučeninami vzorce III jsou takové, ve kterých

A má shora uvedený význam,

X znamená chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a Rz znamená methylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo methylo-vou skupinu, nebo

Ri a Rz znamenají společně alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, zejména ethylenovou skupinu, a

Y znamená chlor, brom nebo skupinu —OSChR‘, ve které

R‘ znamená alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, a především sloučeniny vzorce II а III, v nichž

A má shora uvedený výhodný význam a

X znamená chlor,

Ri a Rz znamenají oba methylovou skupinu a

Y znamená skupinu —OSOzR‘, kde

R‘ znamená methylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo 4-bromfenylovou skupinu.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce III, v němž

A má shora uvedený výhodný význam,

X a Y znamenají nezávisle na sobě chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a Rz znamená methyl a druhý znamená vodík nebo methyl, nebo

R1 a Rz znamenají společně alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethylenovou skupinu, především takové sloučeniny, ve kterých Ri a R2 znamenají -oba methylovou skupinu.

Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce III, v nichž A má shora uvedený výhodný význam, Ri a Rz znamenají oba methylovou skupinu а X a Y znamenají chlor nebo X znamená brom a Y chlor.

Diastereomerní sůl vzorce III se může v přítomnosti báze přímo převádět na opticky aktivní derivát cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I. Výhodně se však z čisté diastereomerní soli vzorce III rozkladem v přítomnosti kyseliny nebo báze získá opticky aktivní cyklobutanon vzorce II a potom se v přítomnosti báze převede na opticky aktivní derivát cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I.

Rozklad čistých diastereomerů vzorce III na opticky aktivní cyklobutanon vzorce II se provádí rovněž účelně v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, zvláště ethanolu nebo acetonitrilu, při teplotě -od asi 30 do 70 °C a výhodně v přítomnosti 1 molekvivalentu anorganické nebo organické protonové kyseliny. Při rozkladu sloučenin vzorce III se vedle cyklobutanonu vzorce II uvolňuje také opticky aktivní báze. Ta se může opětovně získávat ve velmi dobrém výtěžku.

Jako příklady vhodných anorganických protonových kyselin lze uvést:

halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková a kyselina jodov-odíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina sírová.

Jako organické protonové kyseliny přicházejí v úvahu například sulfinové kyseliny, jako benzensulfinová kyselina, alifatické a popřípadě substituované aromatické sulf-onové kyseliny, jako methansulfonová kyše214680 lina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftalensulfonová kyselina, naftalen-l,5-disulfonová kyselina, alifatické monokarboxylové kyseliny s výhodně 1 až 18 atomy uhlíku, jako je mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, máselná kyselina, laurová kyselina, palmitová kyselina, stearová kyselina; halogen obsahující monokarboxylové kyseliny, jako chloroctová kyselina, dichloroctová kyselina, trichloroctová kyselina a trifluoroctová kyselina; alifatické dikarboxylové kyseliny výhodně se 2 až 12 atomy uhlíku, jako malonová kyselina, jantarová kyselina, adipová kyselina, sebaková kyselina; popřípadě substituované aromatické mono- a dikarboxylové kyseliny, jako benzoová kyselina, toluylová kyselina, naftoová kyselina, ftalová kyselina a tereftalová kyselina; alifatické a aromatické fosfonové a fosfinové kyseliny, jako methan-, benzyl nebo fenylfosfonová kyselina nebo dimethyl- a diethylfosfonová kyselina nebo diethyl- -a benzenfosfinová kyselina.

Výhodně se jako protonové kyseliny používá chlorovodíkové kyseliny.

Jiný způsob uvolnění opticky aktivního cyklobutanonu vzorce II spočívá v tom, že se soli vzorce III v přítomnosti vody a organického rozpouštědla, výhodně rozpouštědla, které není -mísitelné s vodou, jako popřípadě chlorovaných uhlovodíků nebo dialkyletherů, rozloží při hodnotě pH nad 7,0. К zamezení Favorského reakce, ke které dochází při vyšších hodnotách pH, se pracuje výhodně při hodnotách pH mezi 7,0 a 7,5 a při teplotách pod 25 °C. Při zvláště šetrné a čas spořící variantě tohoto rozkladu se kyselina siřičitá, která se přitom uvolňuje, oxiduje působením slabého oxidačního činidla, jako soli železité nebo jodu. Rovněž uvolněná opticky aktivní báze se může oddělit od cyklobutanonu extrakcí vodnou kyselinou a tak se získá zpět.

Převedení čistých diastomerů vzorce III, popřípadě opticky aktivních cyklobutanonu vzorce II na opticky aktivní deriváty cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I se provádí v přítomnosti báze. Jako takové přicházejí v úvahu například hydroxidy popřípadě alkoxidy vzorce IV

M®(0©R)_n (IV) v němž

M znamená kationt alkalického kovu nebo kationt kovu alkalické zeminy a n znamená číslo 1 nebo 2 a

R má význam uvedený pod vzorcem I, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý nebo methoxid, ethoxid, isopropoxid, sek. butoxid, terč, butoxid sodný a draselný, methoxid hořečnatý nebo soli sodné a draselné benzylalkoholu, m-fenoxybenzylalkoholu, furfurylalkoholu nebo 2-thiofenmethanolu.

Vhodnými bázemi jsou dále uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin a kyselé uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan vápenatý, barnatý, draselný a sodný, kyselý uhličitan sodný a draselný. Podle okolností lze reakci provádět také za účelem urychlení za přídavku vhodných akceptorů halogenidů, například dusičnanu stříbrného.

Báze se používají v alespoň stechiometrickém množství, výhodně však v nadbytku.

Reakce se podle druhu báze provádí účelně ve vodném, vodně-organickém nebo organickém prostředí. Používá-li se jako báze uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, pak se reakce provádí ve vodném nebo vodně-alkalickém prostředí. Také reakce v přítomnosti hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin a kyselých uhličitanů alkalických kovů se provádí výhodně ve vodném nebo ve vodně-organickém prostředí. Přitom se po okyselení reakční směsi, například přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny, získají sloučeniny s R = H, které se mohou známým způsobem převést na deriváty vzorce I s R # H, například převedením na odpovídající chlorid kyseliny a reakcí s alkoholem, odvozeným od zbytku R.

Vhodnými organickými rozpouštědly pro reakci ve vodně-organickém nebo organickém prostředí jsou nižší alkoholy, například alkoholy s až 6 atomy uhlíku, benzylalkohol, alifatické a cyklické ethery, jako diethylether, di-n-propylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran a dioxan jakož i alifatické, cykloalifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako n-pentan, n-hexan, cyklohexan, benzen, toluen a xyleny.

Favorského^ reakce se za účelem tvorby derivátu cyklopropankarboxylové kyseliny s vysokým obsahem cis-isomeru provádí výhodně při teplotách od —10 do^: + 10 °C. Potom se reakční směs к dokončení převedení trihalogenethylové skupiny na dihalogenvinylovou skupinu zahřívá na vyšší teplotu, popřípadě až na teplotu varu reakčního prostředí.

Při reakci čistých diastereomerů vzorce III v přítomnosti báze vznikají intermediárně opticky aktivní cyklobutanony vzorce II.

Podle výhodného provedení se čisté diastereomery vzorce III, jak popsáno shora, rozkládají na opticky aktivní cyklobutanony vzorce II, načež se tyto látky převedou v přítomnosti báze na opticky aktivní sloučeniny vzorce I, přičemž vznikají hlavně sloučeniny vzorce I v cis-konfiguraci. Potom se mohou sloučeniny vzorce I popřípadě nechat reagovat za vzniku sloučenin vzorce Г.

Opticky aktivní cyklobutanony vzorce II s nežádoucí konfigurací se mohou v přítomnosti katalyzátoru převést na odpovídající racemáty s vysokým podílem opticky aktivního cyklobutanonu s žádanou konfigurací, které se mohou použít znovu к získávání diastereomernich solí vzorce III se sulfonovými kyselinami a tím к získávání opticky ak214680 tivních cyklobutanonů vzorce II s žádanou konfigurací.

Jako katalyzátory pro racemizaci opticky aktivních cyklobutanonů vzorce II s nežádoucí konfigurací se hodí kyseliny, kvartérní amoniumhalogenidy nebo báze.

Jako kyselé katalyzátory se , mohou používat například anorganické nebo -organické protonové kyseliny shora uvedeného typu nebo také Lewisovy kyseliny, jako chlorid boritý, fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid železitý, nebo chlorid zinečnatý.

Dále se mohou používat soli protonových kyselin, - zvláště halogenovodíkových kyselin, s amoniakem nebo s organickou bází obsahující - dusík.

Jako organické báze obsahující dusík se hodí alifatické, cykloalifatické, aralifatlcké a · aromatické, primární, sekundární -a terciární aminy jakož i - heterocyklické báze obsahující dusík. Jako příklady těchto sloučenin lze uvést: primární alifatické aminy s až 12 atomy uhlíku, jako methylamin, ethylamin, n-butylamin, · n-oktylamin, n-dodecylamin, hexamethylendiamin, cyklohexylamin, benzylamin; sekundární alifatické aminy s až 12 atomy uhlíku, jako -dimethylamin, diethylamin, di-n-propylamin, dicyklohexylamin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin; terciární alifatické aminy, zvláště trialkylaminy · vždy s - 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, jako triethylamin, tri-n-butylamin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin, 1,4-diazabicykloJ 2,2,2 ]oktan, chinuklidin; popřípadě substituované primární, sekundární a terciární aromatické aminy, jako anilin, toluldin, naftylamin, N-methylanilin, difenylamin a Ν,Ν-diethylanilin, dále pyridin, pikolin, indolin a -chinolin.

Výhodné jsou soli vzorce

Qi

M1-Q4—N+—Q2

Q3 v němž

Mi znamená fluor, brom nebo jod, zejména · chlor,

Qi, Q2 a Q3 znamenají nezávisle na sobě vodík -nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku a

Qá znamená vodík, alkylovou skupinu -s 1 až 18 · atomy uhlíku, cyklohexylovou -skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, jakož i N-alkylpyridiniumhalogenidy s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylu, zvláště odpovídající chloridy.

Příklady takovýchto solí jsou: chlorid amonný, bromid amonný, methylaminhydrochlorid, cyklohexylammhydrtchlorid, anilinhydrochlorid, dimethylaminhydrochlorid, diisobutylaminhydrochlorid, tritthylamineydrtchl·trid, tritthylaminhydrtbromid, tri-n-tktylammhydrochltrid, benzyldimethylaminhydrochlorid, tetramethyl-, tetraethyl-, tetra-n-propyl-, tetra-n-butylamoniumchlorid, -bromid a -jodid, trimeteyihexadecylamoniumchltrid, benzyldimethylhexadecylamoniumchlorid, benzyldimethyltetradecylamoniumchlorid, benzyltrimethyl-, triethyl a

-tri-n-butylamoniumchlorid, n-butyl-tri-n-propylamoniumbromid, oktadecyltrimethylamoniumbromid, fenyltrimethylamoniumbromid nebo -chlorid, htxadecyipyridl.niumbromid, a -chlorid.

Jako bazické katalyzátory přicházejí v úvahu výhodně organické báze, jako primární, sekundární a zejména terciární aminy vzorce

Qs /

N—Qe \

Q7 v němž

Qs znamená alkylovou skupinu . s 1 až 8 .atomy uhlíku, cykloalkylovou -skupinu s 5 nebo 8 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou -skupinu a

Qe a Q7 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu - s 1 až 8 atomy uhlíku, jako -například triethylamin, tri-n-butylamin, triisopentylamin, tri-n-oktylamin, NN-dimethylcyklohexylamin, N,N-dimethyibtnzyiamin, NN-dimethyl-Z-ethyniexylamin, N,N-dlethylanilin; dále cyklické aminy, jako pyridin, chinolin, lutidin,

N-alkylmorfoliny, jako N-methvlmortoUn. N-alkylpiperidiny, jako N-methyl- a N-eteyipiperidin, N-.alkylpyrrolidiny, diaminy, jako- N^N^NMetramethylethylendiamin, N,N,N‘,N‘-tetramethyl-l,3-diaminobutan, N,N‘-dialkylpiperaziny, jako N,N‘ -dimethylpiperazin;

bicyklické diaminy, jako l,4-diazabicyklo[2,22joí^^an a bicyklické amidiny, jako

1,5-dibzabicyklo· [ 5,4,0 ] undec-5-en a 1,5-dibzabicyklo· [ 4,3,0= ] non-5-en, a konečně polymerní bazické sloučeniny, jako p-dimethylaminomethylpolystyren.

Používají-lí se kyseliny nebo báze v nadbytku, pak mohou sloužit také jako rozpouštědla.

Jako přídavné katalyzátory se mohou používat halogenidy alkalických kovů, jako jodid draselný, jodid sodný, jodid lithný, bromid draselný, bromid sodný, bromid lithný, chlorid draselný, chlorid sodný, chlorid lithný, fluorid draselný, fluorid sodný = a fluorid lithný.

Množství použitého' katalyzátoru může kolísat v širokých mezích. Obecně se katalyzátor používá v množství od asi 5 do 100 hmotnostních dílů, vztaženo na opticky aktivní sloučeninu vzorce II.

Racemizace se může provádět jak v tavenině tak i také v inertním organickém rozpouštědle. Reakční teploty pro racemizaci v tavenině se pohybují obecně asi mezi 50 a 150 °C, zejména mezi asi 80 a 130 °C.

Jako katalyzátory pro racemizaci v tavenině jsou vhodné především shora uvedené soli halogenovodíkových kyselin s amoniakem nebo s organickými dusíkatými bázemi, jako trialkylaminhydrochloridy a -bromidy vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, a zcela zvláště tetraalkylamoniumhalogenidy, především -chloridy, -bromidy = a -jodidy, vždy s 1 až 18 atomy uhlíku v .alkylových zbytcích. Používat se mohou také báze shora uvedeného 'typu, zvláště trialkylaminy vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, jako triethylamin, tri-n-butylamin a ethyldiisopropylamin.

Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například rozpouštědla typu uvedeného při výrobě solí vzorce III, jakož i alifatické monokarboxylové kyseliny. Reakční teploty pro racemizaci v inertním organickém rozpouštědle se pohybují mezi asi 0 a asi 150 °C, zvláště mezi asi 80 a asi 130 °C. Výhodnými rozpouštědly jsou octová kyselina .a ethanol, přičemž se ja^k^o- katalyzátorů používá výhodně halogenovodíkových kyselin, zvláště bromovodíkové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny.

V polárních rozpouštědlech, jako v alifatických alkoholech nebo 'diolech, cyklických amidech, amidech uhličité kyseliny, amidech fosforité kyseliny, fosforečné kyseliny, fenylfosfonové kyseliny nebo= alifatických fosfonových kyselin, amidech sírové kyseliny nebo alifatických nebo aromatických sulfonových kyselin, Ν,Ν-dialkylami1ech .aHfatických monokarboxylových kyselin, nítrilech nebo dialkylsulfoxidech shora zmíněného typu probíhá racemizace při zahřívání také= bez přídavku kyselin, kvartérních amoniumhalogenidů nebo bází. V těchto případech působí rozpouštědlo jako katalyzátor.

Cyklobutanony vzorce II, v němž Ri a R, mají shora uvedený význam a X a Y znamenají nezávisle na sobě chlor nebo brom, se mohou vyrobit ze snadno' dostupných výchozích látek, jednoduchým způsobem a v dobrém výtěžku podle syntézy nového typu tím, že se sloučenina vzorce V

X3C—CH2—CH—COC1

Y (V) nechá reagovat v přítomnosti organické báze s olefinem obecného vzorce VI

Ri /

CHz=C \

Rž [VI] za vzniku sloučeniny vzorce VII

a sloučenina vzorce VII se přesmykne v přítomnosti katalyzátoru na cyklobutanon vzorce II, přičemž Ri, R2, Y a X mají shora uvedený význam (srov. DOS 2 813 337).

Cyklobutanony vzorce II, v němž X, Ri a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I popřípadě Γ a Y znamená skupinu —OSO2R‘, se mohou získávat tím, že se sloučenina vzorce VII převede v přítomnosti anorganické báze, jako hydroxidu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu nakelic-kého kovu nebo kovu alkalické zeminy, na 2,2,2-trichlor- nebo

2,.2,12-tt^ii^ 1^01^^^ tthylhydroxycyklobutanon vzorce Vlila nebo VIIIb nebo

’2	-—-f
1	—4

214 a sloučeniny vzorce Vlila nebo VHIb se potom nechají reagovat v přítomnosti organické báze, jako terč, aminů, se sloučeninou vzorce R’—SO2—Cl.

Přitom se obecně získají směsi sestávající z cyklobutanonů vzorce II (Y = — OSOaR“] a z isomerů vzorce / OSOgR ^хз^с’^снП—\ které se mohou vzájemně rozdělit obvyklým způsobem.

Výhodnými sloučeninami vzorce I popřípadě Γ jsou takové sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především vodík.

Alkylové skupiny R mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady vhodných alkylových skupin R lze uvést: skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, výhodné jsou alkylové skupiny uvedené shora s přímým řetězcem.

Alkylové skupiny R‘ mohou mít rovněž řetězec přímý nebo rozvětvený a obsahují výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Jako halogenalkylové skupiny R‘ přicházejí v - úvahu zejména chlorované, brómované nebo fluorované, rozvětvené nebo přímé alkylové skupiny. Jako příklady vhodných halogenalkylových skupin R‘ lze jmenovat: chlormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo perfluor-n-butylovou skupinu.

Znamená-li R‘ substituovanou fenylovou skupinu, pak přicházejí jako substituenty v úvahu především alkylové skupiny -s 1 až 4 atomy uhlíku a . zejména -s 1 nebo 2 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako chloru a bromu, a nitroskupiny. Výhodně obsahují fenylové skupiny R‘ pouze jeden substituent uvedeného· typu. Jako příklady vhodných fenylových skupin R‘ lze uvést: 3- nebo 4-methylfenylovou skupinu, 4-ethylfenylovou skupinu, 2- a 4-nitrofenylovou skupinu, 4-chlora 4-bromfenylovou skupinu.

Znamená-li R‘ naftyoovou skupinu, pak může sulfonylová skupina být v poloze 1 nebo v poloze 2 naftalenového zbytku.

Sloučeniny vzorce I nebo Γ s R = H nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, získané podle vynálezu, se mohou o sobě známým způsobem převádět na sloučeniny vzorce I nebo Γ, v nichž R znamená skupinu vzorce a ve které

R3, Rí a Rs mají - význam uvedený pod vzorcem I popřípadě - Γ, například reakcí s příslušnými halogenidy nebo alkoholy (poslední popřípadě za předchozího převedení sloučeniny vzorce I nebo Γ na chlorid kyseliny] nebo, reesterifikací.

Bromace .sloučenin vzorce I na sloučeniny vzorce Γ se může provádět o sobě známými metodami, před nebo po přídavném převedení -sloučenin vzorce I s R = H nebo alkyl na sloučeniny vzorce I, v němž R znamená skupinu vzorce a, například metodou popsanou v DOS 2 805 312.

Výhodnými -cyklobutanony vzorce II jsou takové, ve kterých X znamená chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a R2 znamená methylovou -skupinu a -druhý znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo Ri a R2 znamenají společně alkylenovou -skupinu -se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethylenovou skupinu, a Y znamená chlor, brom nebo skupinu vzorce — OSO2R“, kde R‘ znamená alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou .skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu, methylfenylovou -skupinu, nitrofenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu, a především sloučeniny vzorce II a III, v nichž A má -shora uvedený výhodný -význam a X znamená chlor, Ri a R2 znamenají -oba methylovou skupinu -a Y znamená skupinu —OSO2R1, ve které R‘ znamená methylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo - 4-bromfenylovou skupinu.

Zvláště výhodné jsou cyklobutanony vzorce - II, v němž X a Y znamenají nezávisle na sobě chlor -nebo brom, jeden ze zbytků Ri a R2 znamená methylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo Ri a R2 znamenají -společně alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, zvláště ethylenovou skupinu, především sloučeniny, ve kterých Ri a R2 znamenají -oba methylovou skupinu. Zcela zvláště výhodné jsou cyklobutanony -vzorce II, v němž -oba zbytky Ri a R2 znamenají methylovou skupinu a X a Y znamenají chlor nebo X znamená brom a Y znamená chlor.

Sloučeniny vzorce I a Γ, v nichž R znamená skupinu a

fa)

í a) v němž

R3, R4 a Rs mají významy uvedené shora, jsou vhodné k potírání nejrůznějších živočišných a rostlinných škůdců, zejména hmyzu, Vlastnosti, aplikační -možnosti a formy použití těchto účinných látek jsou popsány

2'1'4'68 0 v literatuře (srov. například Nátuře, 246, 169—170, (1973); Nátuře, 248, 710—711 (1974) . ; Proceedings 7 th British Insecticide and Fungicide Gonference, 721—728, (1973); Proceeding 8 th British Insecticide and Fungicide Gonference,· 373—78 (1975); J.

Agr. Food Ghem. 23, 115 (1973); americký patentní spis č. 3 961 ·070; DOS 2 553 991, 2 439 177, 2 326 077 a 2 614 648).

Postup podle vynálezu umožňuje jednoduchým způsobem výrobu opticky aktivních derivátů cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I popřípadě Γ s cis-konfigurací. To má zvláště význam, vzhledem k. tomu, že · deriváty cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I popřípadě Γ, ve kterých R znamená skupinu vzorce a, mají podstatně silnější insekticidní účinek než odpovídající sloučeniny s trans-konfigurací.

Zvláštní výhoda postupu podle vynálezu spočívá v tom, že opticky aktivní cyklobutanony vzorce H s nežádoucí konfigurací, které ' · se při tom získají, se dají v · přítomnosti katalyzátorů znovu převést na výchozí · racemát s vysokými podíly sloučenin s cis-konfigurací.

Postup podle vynálezu blíže objasňují následující příklady.

Příklad 1

Sůl 2-chlor-3,3-ddmethyl-l-hydroxy-4-( 2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) cyklobutan-l-sulfonové kyseliny · s ( — )- nebo (4~)-l-fenylethylaminem

a) Do roztoku 105,6 g (0,4 mol) racemického 2-chlor-3,3-dirnethyl-4-(2‘,2‘,2‘-trichlorethyllcyklobutan-l-onu a · 48,5 ·g ·(0,4 mol) (— --leeyylethylaminu . ve · 2 · . litrech . .acetonitrilu a 40 ml vody se' po dobu. 90 minut při teplotě místnosti (20 až 25 °G) za míchání zavádí kysličník siřičitý. Reakční směs, která podle chromatografické kontroly na tenké vrstvě neobsahuje již žádné výchozí látky, se potom zfiltruje, a reakční produkt, tj. bílý prášek, se odsaje do sucha. Výtěžek 203,1 g (> 100 % teorie). Potom se surový produkt rozpustí v pětinásobném množství (ml/g) směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 1:1 při teplotě 60 až 70 °C. Produkt získaný po ochlazení se odfiltruje a odsaje se do sucha. Tento· způsob krystalizace se provede celkem čtyřikrát. Výtěžek 60,6 g jemných bílých jehlic; Teplota tání 136 až 138 °C (rozklad). Zpracováním matečných louhů je možno získat další produkt.

b) Analogickým způsobem se nechá reagovat 26,4 g (0,1 mol) racemického 2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) cyklobuta.n-l-onu s 12,1 g (-(-)-l-fenylethylaminu v 500 ml acetonitrilu a 10 ml vody s kysličníkem siřičitým. Surový produkt se překrystaluje analogicky jako v příkladu la). Teplota tání 134 až 138 °C (rozklad).

Racemický 2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2‘,2‘

-trichlorethyljcyklobutan-l-on, který .se používá jako výchozí látka, se může vyrobit podle DOS 2 813 337.

Příklad 2 (+ ) -2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) cyklobutan-l-on

a) 5,0 g soli získané podle příkladu la) se suspenduje v roztoku 60 ml ethanolu a 25 ml 6N .roztoku chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C, potom se nechá vychladnout a konečně se zahustí na rotační odparce asi na 1/3 objemu. Zbytek se zředí vodou a vyloučený cyklobutanon se vyjme dlethyletherem. Po vysušení organického extraktu síranem sodným se extrakt odpaří. . Stáním vykrystaluje 2,6 g (92 %. teorie) cyklobutanonu, který má následující hodnoty optické otáčivosti:

(atp^í^S²⁰ = + 104°, («'143620 = + 22°, («ίΐΜδ²⁰ = -4- 4°, («]78²0 = —I- 2°, ~ + 2° (CC14, 0,85 . %).

b) Suspenze 10,7 g soli, která byla získána podle . příkladu la), ve 120 mí vody se převrství etherem a za intenzivního míchání se přidáním vodného roztoku ' kyselého uhličitanu sodného slabě zalkalizuje (pH 8 až 9). Po oddělení etherické fáze se vodná fáze ještě několikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se .promyjí nejdříve 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření etheru a krystalizací . zbytku se získá 4,9 g (-j-)-2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2',2‘-trichlorethyl)cyklobutan-l-onu . s .optickou otáčivostí (^65²⁶ = + 105° (CC14, 0,82%).

Z vody obsahující . chlorovodíkovou kyselinu, která zbyla po promývání, se přidáním hydroxidu sodného a extrakcí etherem získá

2,55 g ( — )-l-fenylethylaminu.

Příklad 3 (+) -cis-2- (2‘,2‘-dichlorviny 1) -3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylová kyselina

a) 2,2 g (8,3 mmol) ( + j-cyklobutanonu získaného podle příkladu 2. se míchá spolu s 10 ml 2,5 N roztoku hydroxidu sodného 8 hodin při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok, který podle NMR spektra obsahuje. směs cis- a trans- 2-(2‘,2‘,2‘-trichlorethyl)-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny v poměru asi 80: 20, vaří po. dobu 2½ hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí, produkt .se ' vyjme diethyletherem, a extrakty se . vysuší . síranem sodným. .Odpařením se získá 1,5 g (86 .% teorie) 2- (2‘,2‘-dichlorvinyl j -3,3-dimethyl214680 cyklopropan-l-karboxylové kyseliny ve formě směsí isomerů cis/trans v poměru 83 :17. Z této směsi se (+)-cis-kyselina oddělí chromatografií na silikagelu v čisté formě. Optická -otáčivost: [a']_D ²⁰ = + 29° (CHC13,

1,1 %).

b) - 4,9 g [105 mmol) soli získané podle příkladu lb) se přidá ke 42 ml 1,25 N roztoku.· hydroxidu sodného ochlazeného na 0 °C, - a suspenze se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Potom se reakční roztok) který podle NMR spektra obsahuje směs clsa trans-2-(2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) -3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny v poměru asi 55 : 45, zahřívá po dobu 3 hodin za . varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční -směs znovu extrahuje diethyletherem, přičemž se získá zpět použitý (-j-)-l-fenylethylamin. Alkalická vodní fáze se .-potom okyselí zředěnou kyselinou sírovou a reakční produkt se vyjme diethyletherem. Po vysušení extraktu -síranem sodným se -extrakt zahustí. Získá se ...2,0 g (91 % teorie ) 2- (2‘,2‘-dichlorvinyl)-3,3-dimethylcykk>- propan-l-karboxylové kyseliny- ve formě směsi cis/trans asi 60 : 40. Chromatografií této směsi na silikagelu (eluční činidlo směs hexanu a - diethyletheru v objemovém poměru 1:1) -se nejdřív oddělí ( — )-cis-kyselina, - [ a }p20 = -. —29° . -(CHCls, - 1,3 %).

Pozdější frakce skýtají . - (-)-]-trans-kyselinu, která - - se překrystalováním z n-hexanu získá v čistém stavu; - [a]p20 = 4- 34° (CHC13, 1,3 - %).

Pří k la d. - 4

Sůl - 2-chlor-3,3-dimethyl-l-hydroxy-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl )cyklobutan-l-sulfonové kyseliny .s - .(-—--l-fenylethylaminem

Do - roztoku 21,0 g (53 mmol) racemického - 2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2‘,2‘-tribrommethnljcnklobutae-l-oeu a 6,4 g (53 mmol) ( — )-l-ffeylethnlaminu ve 270 ml acetonitrilu a 6 -ml vody se během 1 hodiny za míchání při teplotě pod 30 °C zavádí kysličník siřičitý a potom po dobu 1½ hodiny se - reakční směs dále míchá při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a odsají se -do- sucha. Potom se analogicky jako v příkladu la) produkt -překrystaluje.

Výtěžek: 8,9 g jemných bílých jehlic; teplota tání 126 až 128 °C (rozklad). Z matečných louhů lze získat další materiál.

Racemický 2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2‘,2‘tгibronfthyl)cyklobutan-l-oe, který - se používá jako -výchozí látka, -se může- vyrobit následujícím způsobem:

324,8 g (1,0 mol) kyseliny se spolu s 600 g a 1 ml dimethylformamidu zahřívá -nejprve - po dobu 2 hodin na teplotu 40 °C a potom po dobu 3 hodin na teplotu 75 °C. Potom se nadbytečný thioeyichiorid oddestiluje a zbytek te rektifikuje ve vysokém vakuu. Získá se

326,0 g (85 % - teorie) chloridu 4,4,4-tribrommáselné -kyseliny o teplotě varu 71 až 73 °C/ /6,7 Pa.

343,2 g (1,0 mo)- chloridu 4,4,4-tribro-mmáselné kyseliny se rozpustí v 600 g .thioenlchl·oridu a při teplotě 60 °C se za -současného -ozařování vysokotlakou rtuťovou lampou -po částech přidá 266,0 g (2,0 mol) N-chlorsukcinimidu. Po ukončení přídavku N-chlorsukcinimidu se získaná směs míchá za ozařování 5 hodin -při teplotě 60 °C. Potom se thionnlchlorid -oddestiluje a zbytek se rektifikuje ve vysokém -vakuu. Získá se 309,7 gramu (82 % teorie) chloridu 2-chlor-4,4,4-tribrommáselné kyseliny o teplotě varu 59 až 63 °C/6,7 Pa.

Do -autoklávu -se předloží 90,6 g (0,24 . mol) chloridu 2-chlor-4,4,4-tribrommáselné kyseliny ve 360 m.l cyklohexanu a natlačí se 134 gramů (2,4 mol) isobutylenu. Potom -se čerpadlem přivede při 65 °C během 4 hodin roztok 24,2 g (0,24 mol) -triethnlamieu ve- 120 mililitrech cyklohexanu. Po ukončení tohotopřídavku roztoku triethylaminu se reakční směs udržuje 3 hodiny, při teplotě 65 °C. Potom se vzniklý triethnlamiehndrochlorid odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve směsi rozpouštědel -sestávající ze stejných dílů toluenu - -a hexanu a zfiltruje se přes sllikagel. Po odpaření rozpouštědla z filtrátu se získá 51,4 g (54 % teorie) -.2-chior-3,3-dimethyl·2-(2‘,2‘,2‘ttribromethyl)^^ο^^Ηη-Ι-οικι o -teplotě tání 95 až 97 °C.

Ve 220 -ml absolutního ethanolu se po nasycení chlorovodíkem rozpustí 22,8 . g . (0,054 mol), 2-chior-3,3-dimethyl·-2-(2‘,2‘,2‘-tribromethnl)cnklobutan-ltoeu. Získaný roztok . se míchá 5 hodin při teplotě 80 °C. Pot-om . se reakční směs zahustí - na rotační odparce asi na 1/3 původního objemu, přidá -se- voda a provede se extrakce etherem. Etherický extrakt se - promyje nejdříve nasyceným roztokem chloridu sodného, potom roztokem kyselého uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Zbytek získaný po odpaření etheru se chromatografuje na - silikagelu, přičemž- se jako elučního činidla používá toluenu. Po spojení a odpaření čistých frakcí se získá 17,1 g (75 % teorie) 2-сЙог-3,3-^methyl-á- (2‘,2‘, 2‘ttribronethnl) cyklobutan-1-onu -o teplotě tání 87 až 89 °C.

P ř í k 1 a d 5 ' (- j) t2-chiort3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl) ^klobu-tan-l-on

a) Z 3,5 g (5,8 - mmol) soli získané podle příkladu 4 se způsobem popsaným -v příkladu 2 uvolní 2,0 g (87% teorie) ( + r-cyklobutanonu. Ten má následující hodnoty -otáčivosti:

[a]px»20 = + 72°, [ a] 43626 = + 29°, [ a-]<4»28 = + 13°, ·[ o] 57826 = + 11°, [a]D20 = + 10°.

b) Suspenze 10,6 g soli získané podle příkladu 4 ve 250 ml vody se smísí s přídavkem 50 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a převrství se etherem. Potom: se za intenzivního míchání přikape roztok jodu vyrobený rozpuštěním 20 g jodu ve 100 mililitrech ethanolu až zbarvení roztoku zůstane právě zachováno (spotřeba asi 20 ml). Etherická fáze se oddělí, nejdříve se promyje chlorovodíkovou kyselinou, potom roztokem thiosíranu sodného a nakonec solankou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření etheru a po krystalizaci zbytku ze směsi hexanu a etheru se získá 6,2 g ( + )-2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl) cyklobutan-l-onu.

Příklad 6

1,6 'g (4 mmol] cyklobutanonu získaného podle příkladu 5 se spolu s 11 ml 1,25 ' N roztoku hydroxidu sodného míchá 22 hodin při teplotě 0 °C. Potom se reakční roztok, který podle NMR spektra obsahuje směs cisa trans-2- (2‘,2^<,2'‘-tribrom^1^]hyl)-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny . v poměru asi 80 : .20, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 80' °C. Potom se postupuje jak popsáno v příkladu 3. Získá se 1,0 g (84 . % teorie) 2-(2^t,2‘-dibromvinyl)-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny vé formě směsi ' cis/trans 80:20. · (4)--cis-isomer kyseliny se získá chromatografií na silikagelu v čisté formě, [«]_D ²⁰ — -j- 18°, teplota ' tání 127 až 129 °C.

Příklad 7

a] 114,2 mg (—)-2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-trichlore thy 1) cyklobutan-l-onu se rozpustí v 6 ml octové kyseliny, která obsahuje 16,5 hmotnostního % bromovodíkové kyseliny, při teplotě místnosti. Na . začátku pozorovaná hodnota optické otáčivosti roztoku [ »]í^4620 = —19,3° se vrátí 20hodinovým stáním zpět na [a]546²0 = —0,6°. Za účelem zpracování se reakční roztok vylije do vody, několikrát se provede extrakce n-pentanem, pentanové extrakty se promyjí zředěným ledem ochlazeným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření roztoku se získá 110 mg racemického cyklobutanonu, který podle NMR spektra představuje směs cis/trans isomerů v poměru 95 : 5.

b) 264 mg (1 mmol) ( — )-2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) cyklobutan-1-.omrs hodnotou optické otáčivosti [ tó]365²0 — — 70° (CC14) se společně s 28 mg (0,1 mmol) tetra-n-butylamoniumchloridu míchá po dobu 4 hodin při teplotě 120 °C. Po ochlazení se k reakčnímu produktu přidá diethylether a voda. Etherická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se přes malé množství silikagelu. Po odpaření ' filtrátu se' získá 258 mg ' racemického cyklobutanonu, kerý podle NMR spektra představuje ' směs cis/trans isomerů v poměru 90 : 10.

Příklad 8

Dělení 2-chlor-3,3-dimethyl--4- (2‘,2‘,2‘-trichlorethyl)cyklobutan-l-onu na oba optické antipody

a) Do .roztoku 10 g 2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2‘,2‘-trichlorethyl) cyklobutan-l-onu,

190 ml acetonitrilu a 3,7 ml vody se zavádí za silného. míchání 24 g kysličníku ' siřičitého. Nyní se k roztoku přidá při teplotě 20 °C 6,2 g ( + )-efedrinu rozpuštěného ve 300 ml acetonitrilu, směs se míchá 1 hodinu, reakční .směs se zfiltruje a. zbytek na filtru se promyje malým množstvím diethyletheru. Získaná sůl se dvakrát překrystaluje vždy z 45 ml 50% vodného ethanolu, potom se rozloží přídavkem chlorovodíkové kyseliny a získá se 2-chIor-3,3-dlmethyl-4-(2^<,2‘,2‘-trichloréthyljcyklobutan-l-on s hodnotou ..optické otáčivosti [Ы]з65 . = + 105° (c — 1,5, CC14).

b) Analogickým zpsobem jako je popsán v .odstavci a) lze vyrobit za použití L-( + )-threo-2-dimethylamino-l- . (p-nitrof enylj -1,3-propandiiolu opticky aktivní 2-chlor-3,3-dimethyl-4-(2‘,2‘,2‘-trichlorethyl)cyklobutan-l-on s hodnotou [cd]365 = -|- 107° (c = 0,9, CC14).

Příklad 9

Příprava (RJ- a (S) -a-ky an-3-fenoxybenzyl- (lR-cis )-2- ( 2‘,2‘-dichlorvinyl) -3,3-dímethylcyklopropan-l-karboxylátu (isomer A a isomer . B) '

K roztoku 1000 ml methylenchloridu a 33,5 . . g . N,N-dimethylformamidu se přikape při teplotě —20: °c . postupně 19,6 . g oxalylchloridu, 16 g (lR-cis )-2-( 2‘,2‘-dichlorvinyl )-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny rozpuštěné ve 100 ml methylenchloridu, 37,2 g pyridinu rozpuštěného v 50 ml methylenchloridu a 17 g (R,S)-a-kyan-3-fenoxybenzylalkoholu rozpuštěného. ve 100 .ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá zvolna zahřát na teplotu místnosti, míchá se 16 hodin při teplotě 20 °C, potom se za sníženého tlaku odpaří k suchu, přidá se n-hexan a organická fáze se promyje-lN roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo· se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 30 g směsi (1:1) isomerů A a· B. Chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a diisopropyletheru jako elučního činidla se získá čistý (R)-a-kyan-3-fenoxybenzyl- [ lR-cis) -2- (2‘,2‘-dichlorvlnyl)-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylát (isomer A) a potom (S)-a-kyan-3-fenoxybenzyl- {lR-cis )-2- ( 2‘,2‘-dichlorvinyl )-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylát (isomer B).

Isomer A:

[!αι]ο — — 32° (c = 1,1 %, benzen). n_D2i = 1,5665.

Isomer B:

[«]d = ± 67° (c = 1,2%, benzen) teplota tání 55 až 56 °C.

Příklad 10 .................................

(S) -a-kyan-3-f enoxybenzyl (lR-cis) -2- (2‘, 2‘-diclilor-(S) popřípadě (R)-l‘,2‘-dibromethyl)-3,3-dím^thylcykl^]^iropan-l-kar^t^oxylát (isomer 1 resp. isomer 2) _______ _, g (S)-a-kyan-3-fenoxybenzyl-(l.R-cis)-2- (2‘,2‘) -dichlorvinyl) -3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylátu se rozpustí ve 30 ml tetrachlonmethanu a potom se po· částech přidá roztok 0,78 g bromu v 5 ml tetrachlormethanu. Po dobu přidávání bromu se reakční nádoba ozařuje 6 wattovou lampou (nahrazující denní světlo). Po 30 minutách se reakční roztok zahustí za sníženého tlaku k suchu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi n-hexanu a diisopropyletheru (10:1) jako elučního činidla, přičemž se vymývá nejdříve isomer 1 s nD²1 = 1,5791 a potom isomer 2 s nD²1 = = 1,5782.

Příklad 11 .......................................................

Racemizace (±) -2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl)cyklobutan-l-onu

4,0 g ( ± )-2-chlor-3,3-dimethy 1-4-(2‘,2‘,2‘-tribromethyl)cyklobutan-l-onu ([ať]365²⁰ = 72°) a 0,45 g tetrabutylamoniumchloridu se míchá po dobu 4 hodin při 110 °C. Ochlazená tavénina se digeruje etherem. Oddělená etherická fáze se promyje vodou a filtruje se přes malé množství silikagelu. Po odpaření etheru se získá 3,75 g racemického 2-chlor-3,3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl)cyklobutan-l-onu, který podle NMR spektra obsahuje 9měs cis/trans v poměru 95 : 5.

Po překrystalování ze směsi hexanu a etheru se získá 3,05 g racemického cis-2-chlor-3.3-dimethyl-4- (2‘,2‘,2‘-tribromethyl) cyklobutan-l-onu o teplotě tání 88 až 89 °C.

Příklad 12

a) Výroba (R,S)-a'-kyan-3-(4-fluorfenoxy)-benzyl- (lR-cis )-2-( 2‘,2‘-dichlorvinyl )-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylátu (isomer A a isomer B)

Do roztoku 67,7 g chloridu (lR-cis)-2-(2‘,2‘-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyklopropan-l-karboxylové kyseliny v 500 ml toluenu se při teplotě 0 až 5 °C za míchání přikape nejprve 31,2 pyridinu a potom roztok 72,3 g (R,S) -a-kyan-3- (4-f luorf enoxy) benzylalkoholu ve 200 ml toluenu. Potom se chladicí lázeň odstraní a směs se dále míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí přidáním vody na 1000 ml a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje nejdříve dvakrát vždy 500 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom postupně 1000 mililitrů 10% roztoku uhličitanu draselného, 1000 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a třikrát 1000 ml solanky a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a filtrací získaného surového produktu na silikagelu za použití směsi 1 dílu etheru a 10 dílů hexanu se získá v poměru 1:1 směs (R)-a-kyan-3- (4-f luorfenoxy) -benzyl- (lR-c is) '-2- (2‘,2‘-dichlorvinyl) -3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylátu (isomer A) a (S)-a-kyan-3- (4-f luorfenoxy) benzyl- (lR-cis) -2- (2‘,2‘-dichlorvinyl) -3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylátu (isomer B) s indexem lomu nD²⁰ = 1,5 5 31.

Směs isomerů A a B se rozdělí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi 85 dílů petroletheru a 16 dílů diisopropyletheru jako elučního činidla. Přitom se získá nejprve isomer A a pak isomer B. Pro oba isomery byly naměřeny následující hodnoty otáčivosti a indexy lomu:

Isomer A:

[w]_D = — 34° ± 1° (c = 1,291, benzen) ž[<a]o = — 22° ± 1° (c = 1,407, chloroform) n_D2i = 1,5580.

Isomer B:

[a]_D = ± 67° ± 1° (c = 1,277, benzen) [a]_D = 4- 30° ± 1° (c = 1,069, •chloroform) teplota tání: 59 až 60 °C.

Isomery A lze ze získané směsi isomerů A a B oddělit také následujícím způsobem:

Roztok 11 g směsi isomeru A a B a 1,28 g triethylaminu ve 43 ml isopropanolu se míchá 24 hodin při teplotě 0° C. Přitom vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 5 ml ledem ochlazeného isopropanolu, Získá se tak isomer B o teplotě tání 59—60 °C. Hodnoty otáčivosti naměřené v benzenu a chloroformu jsou shodné s hodnotami otáčivosti isomeru B, který byl oddělen chromatograficky.

b) Výroba (S)-a-kyan-3-(4-fluorf enoxy)- benzyl- (lR-ci-s)-2- (l‘,2‘-dibrom-2‘,2‘-dichlorethyl)-3,3-dimethylcyklopropan-l-karboxylátu

Do roztoku 22,4 g isomeru B a 41 mg a<‘-azoisobutyronitrilu ve 150 ml tetrachlormethanu se při teplotě 60 °C přikape roztok 8,2 gramu bromu v 10 ml tetrachlormethanu.

Po ukončení přídavku roztoku bromu se reakční směs zahřívá 2¼ hodiny na teplotu varu. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého 'tlaku. Získaný surový ' produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi sestávající z 95 dílů hexanu a 5 dílů tetrahydrofuranu. Takto se získá (S)-a-kyan-3- ( 4-f luorf enoxy) benzyl- (lR-cis )-2- ( l‘,2‘-dibrom-2‘,2‘-dichlorethyl)-3,3-dimethyl cyklopropan-l-karboxylát s indexem lomu По30 — 1,5680 s hodnotou otáčivosti.

[a]_D ²⁰ = 4- 38° + r (c = 0,756, benzen) [«]_o20 = + 21° ± 1° (c = 1,066, chloroform) .

Claims (7)

1. pRedmEt vynálezu

   1. Způsob výroby opticky aktivních derii vátů cyklopropankarboxylové kyseliny' obecného vzorce I \C=CH-CH—CH-COOR * \⁷ (O nebo vzorce Γ (í'l v nichž

   X znamená chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a R2 znamená methylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo

   Ri a R2 znamenají společně alkylenovou skupinu 'se 2 až 4 atomy uhlíku a

   R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce a v němž

   X, Rt a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I a

   Y znamená chlor, brom nebo skupinu —OSOžR', přičemž

   R‘ znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a v přítomnosti vody při teplotě mezi 0 a 100 °C nechá reagovat s opticky aktivní organickou bází A a s kysličníkem siřičitým za vzniku směsi diastereomerních solí sulfonové kyseliny obecného vzorce III x₃c-CHq— ^R2 přičemž

   R3 znamená . vodík, methylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, 4-methylfenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4fluorfenoxyskupinu nebo fenylmerkaptoskupinu,

   R4 znamená vodík, fluor, chlor nebo methylovou skupinu a

   Rs znamená vodík, 'kyanoskupinu nebo ethinylovou skupinu, vyznačující se tím, že se racemát cyklobutanonu obecného vzorce II v němž

   X, Rt, R2 a Y mají shora uvedený význam a

   A znamená opticky aktivní organickou bázi, tato směs se rozdělí frakční krystalizaci na čisté diastereomerní soli sulfonové kyseliny vzorce III a buď přímo' čisté diastereomerní soli sulfonové kyseliny vzorce III nebo z těchto solí rozkladem získané opticky aktivní cyklobutanony vzorce II se v přítomnosti báze vzorce IV

   Mn+ (OR)n- (IV) v němž

   M znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy a

   П znamená číslo 1 nebo 2 a

   R má význam uvedený pod vzorcem I,

   214880 přemění na opticky aktivní deriváty cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce I a ten se popřípadě bromací převede na opticky aktivní derivát cyklopropankarboxylové kyseliny vzorce Γ.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se . jako opticky aktivní báze používá

   R ( — ) -2-amino-l-butanolu, ( — J-efedrínu, (-(-j-efedrinu, S- (— j -1-feny lethylaminu, R( + )-e-fenylethylaminu nebo (-j-) -threo-1- (p-nitrofenyl ] -2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diolu nebo soli těchto bází s kyselinou siřičitou.
3. 3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používá racemátu sloučeniny vzorce II, v němž X a Y znamenají nezávisle na sobě chlor nebo brom, jeden ze zbytků Ri a R2 znamená methylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo methylovou skupinu nebo Ri a R2 znamenají společně alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku.
4. 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používá racemátu sloučeniny vzorce II, v němž X a Y znamenají oba chlor nebo X znamená brom a Y znamená chlor a Ri a R2 znamenají oba methylovou skupinu.
5. 5. Způsob podle jednoho· z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se trakční krystalizace diastereomerních solí sulfonové kyseliny vzorce II provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla mísitelného s vodou.
6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se rozklad čistého diastereomeru vzorce III na opticky aktivní cyklobutanon vzorce II provádí při teplotě od 30 do 70 °C v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a v přítomnosti jednoho molekvivalentu anorganické nebo organické protonové kyseliny.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat racemát .cyklobutanonu vzorce II, v němž X a Y znamenají oba chlor · nebo X znamená brom a Y znamená .chlor .a Ri a R2 znamenají oba methylovou skupinu, v polárním, s vodou mísitelným rozpouštědlem ze skupiny tvořené methanolem, ethanolem, acetonitrilem, tetrahydrofuranem a dioxanem při teplotách 20 až 60 °C v přítomnosti alespoň jednoho molekvivalentu vody a .alespoň jednoho molekvivalentu kysličníku siřičitého s opticky aktivní bází ze skupiny tvořené R-( — )-2-amino-l-butanolem, ( — j-efedrinem, (-j-)-efedrinem, S-( — j-l-fenylethylaminem, R-j-H-l-fenylethylaminem a (+)-threo-1-(p-nitrofenyl ) -2-N,N-1imethylaminopropan-e,3-diolem na směs diastereoisomerních solí sulfonové kyseliny, tato směs se . rozdělí frakční krystalizací, žádaná diastereomerní sůl se štěpí v ethanolu nebo acetonitrilu v přítomnosti chlorovodíkové kyseliny na o-pticky aktivní cyklobutanon a ten se poté ·v přítomnosti báze převede při teplotě —10 až -(-10 °C na odpovídající derivát 2-(2‘,2‘,2‘-trihalogenethyl) cyklopropankarboxylové kyseliny a z něj se zahříváním odštěpí halogenovodík.