CS212264B2 - Method of making the 5-m-tolyloxyuracile - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 5-m-tolyloxyuracilu, který je účinný jako -protivředové činidlo.

V chemické literatuře je již popsána řada 5-substituovaných fenoxyuracilů. Poprvé při^pravili 5-fenox^yurac^il T. B. Johneon a Η. H. Guest [viz Am. ^Chem. J., 42. 27Ц ⁽¹9°9⁾]. Tutéž sloučeninu ^připravi^li B. ^R. ' Baker a ^J. L. Ke^ey [viz ^J. ^Med. ^Chem.^, 461 097⁰^ kteří ji testovali jako inhibitor FUDR-fosforylasy, přičemž zjistili, že má v tomto ohledu jen velmi slabou účinnost. Stejní autoři podle sdělení v J. Med. Chem., li, 812, (1971) testovali tu^též sloučeninu jako ⁱn^hibitor th^ymⁱdin^fos^forylázy a zjⁱs^{tili, ž}e jej^í činnost je slabá.

Některé 5-eubstituované deriváty fenoxyuracilu, počítaje v to nesubstituovaný fenoxyuracil, dále m-fluorfenoxy-, o-tolyloxy- a p-tolyloxyuracil synthetisovali pro testování jako kancerogenní chemoterapeutikum Chun-Nien Chang, Shih-An Yang, Tien-Tu Wang a Yen Hu v Yao-Hsueh Pao £0. ' 600 (1963), tj. Pharmaceutica Acta Sinica, viz Chem. Abstr. 60, 14504b. Při předběžných biologických testech zjistili tito autoři, že m-fluorfenoKyaracil inhibuje růst sarkomu 180 u myší.

Některé 5-substituované deriváty fenoxythiouracilu jsou předmětem amerického patentového spisu 2 697 708 a britského patentového spisu 706 253, s tím, že se tyto látky vyznačují účinností proti neurovacciniovým ' infekcím. Dále popisují R. L. Thompson, M. Price, S. A. Minton, Jr., E. A. Falco a G. H. Hitchings v J. Immunol. 6£, 483 (1951) možnost ochrany myší před vakciniovým virem podáváním 5-substituovaných derivátů fenoxythiouracilu.

E. A. Falco, P. B. Russell a G. H. Hitchings popisují v J. Amer, Chem. Soc. 73» 4 466 (1951) přípravu některých 5-substituovaných derivátů fenoxy-2-thiouracilu, počítaje v to přípravu 5-m-tolyloxy-2-thiouracilu.

V americkém patentovém spise 3 154 551 se popisuje příprava 2,4-dihydroxy-5-arylmerkaptopyrimidinových derivátů obecným postupem, tj. kondenzací látky ze skupiny thiofenolů s 5-bromurecilem. Britský patentový spis 951 431 popisuje podobné sloučeniny, ale žádný z uvedených patentových spisů neuvádí 5-(m-methylthiofenoxy)uráčil nebo 5-(p-methylthiofenoxy)uráčil. B. Roth a G. H. Hitchings popisují v J. Org. Chem. 26. 2 771 (1961) nemožnost přípravy 5-(p-methylfenoxy)uracilu reakcí 5-bromuracilu s p-kresólem.

Britský patentový spis 971.307, týkající se 5-anilinopyrimidinových derivátů, popisuje fyzikální vlastnosti 5-(m-methylanilino)uracilu, který byl testován jako antibakteriální a antimetabolické činidlo. V podstatě o témže se jedná v americkém patentovém spise 3 238 308. A následující publikace F. R. Geinse, A. Perotty a G. H. Hitchingse v J. Med. Chem. 2, 108 (1966) se týká v podstatě stejného námětu.

M. R. Atkinson, G. Shaw a G. Sugowaz popisují v J. Chem. Soc. 1251» 3 207 přípravu některých 5-substituovaných derivátů fenylsulfonyluracilu, což představuje'část jejich antimetabolického sledování.

T. Zsolnai v Biochem. Pharmacol. 11. 995 (1962) popisuje přípravu p-rchlor- a p-methoxyfenylhydrazinouracilu pro testování fungicidních vlastností.

Americký patentový spis 3 922 345, který se týká pyrimidinových derivátů jako bronchodilatačních a protivředových látek, nárokuje 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)pyrimidinon a způsob léčení peptických vředů; způsob se vyznačuje tím, že se podává postiženému jedinci denní dávka výše uvedené sloučeniny, jež je ekvivalentní asi 0,60 až 21 mg na 1 kg hmotnosti těla. Týž patent uvádí rovněž i použití 4-hydroxy-5-(m-methylfenoxy)pyrimidinu jako bronchodilatačního činidla.

Bylo zjištěno, Že v organismus krys, opic a lidí je 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)pyrimidinon rychle a účinně metobolicky přeměňován na 5-m-tolyloxyuracil. Z literatury je známo, Že 5-substituované uráčily, jako 5-fluor-uracil, jsou metabolicky přeměňovány na 5,6-dihydrouracily, které podléhají štěpení kruhu s následující ztrátou uhlíku v poloze 2 pyrimidinového kruhu ve formě kysličníku uhličitého. Dále bylo zjištěno, že 5-m-tolyloxyuracil v organismu krys a opic neočekávaně nepodléhá této metabolické degradaci. Konečně bylo zjištěno že 5-m-tolyloxyuracil má v lidském plazmatu delší poločas rozkladu než 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)pyrimidinon.

Vynález se týká způsobu výroby 5-m-tolyloxyuracilu vzorce

Kromě tohoto 5-m-tolyloxyuracilu v prakticky čisté formě popisuje vynález revněž jednotkové dávkovači formy obsahující cca 50 až 600 mg této sloučeniny ve farmaceuticky upotřebitelném ředidle. Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli 5-m-tolyloxyuracilu· Konečně vynález popisuje i způsob léčení onemocnění peptickými vředy, spočívající v tom, Že se pacientovi podá účinné množství 5-m-tolyloxyuracilu shora uvedeného vzorce, kterážto sloučenina je rovněž známe pod názvem 5-m-methylfenoxyuracil.

Sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu může existovat buň v keto-formě, nebo v enolové formě a je třeba zdůraznit, že do rozsahu vynálezu spadají obě tyto formy. Dále pak vynález zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné netoxické soli 5-m-tolyloxyuracilu s kovy, jako soli sodné a draselné, jakož i sůl amonnou a substituované amoniové soli.

Při přípravě 5-m-tolyloxyuracilu se jako výchozí látky používají obchodně dostupné· látky, jako m-kresol a ester alfa-halogenoctové kyseliny, jako methylester nebo ethylester chloroctové nebo bromoctové kyseliny. Na m-kresol se působí vhodnou bází, jako hydroxidem nebo alkoxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným nebo draselným nebo methoxidem nebo ethoxidem sodným, ve vhodném rozpouštědle, jako v nižším alkoholu, například methanolu nebo ethanolu. Vzniklý m-kresolát se nechá reagovat s esterem alfa-halogenoctové kyseliny jako s methylesterem nebo ethylesterem chloroctové nebo bromoctové kyseliny, za vzniku esteru m-tolyloxyoctové kyseliny, jako methylesteru nebo ethylesteru m-tolyloxyoctové kyseliny. Tento ester je možno vyčistit destilací nebo jej lze použít bez dalšího čištění.

Methylester nebo ethylester m-tolyloxyoctové kyseliny se ve,vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, benzenu, toluenu nebo tetrahydrofuranu, v přítomnosti silné báze, jako terc.butoxidu draselného nebo natriumhydridu, kondenzuje s esterem kyseliny mravenčí, jako s methylesterem nebo ethylesterem kyseliny mravenčí, za vzniku esteru alfa-formyl-m-tolyloxyoctové kyseliny ve formě soli s alkalickým kovem, . jako sodné nebo draselné soli methylesteru nebo ethylesteru alfa-formyl-m-tolyloxyoctové kyseliny. Tuto sůl je možno odfiltrovat nebo se může použít dále bez čištění.

Sůl esteru alfa-formyl-m-tolyloxyoctové kyseliny s alkalickým kovem se potom kondenzuje ve vroucím nižším alkoholu s thiomočovinou za přítomnosti měněných množství báze, jako je hydroxid nebo alkoxid alkalického kovu. Na vzniklý produkt, tj. sůl 5-(m-tolyloxy)-2-thiouracilu s alkalickým kovem, se působí minerální kyselinou, «jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, čímž se vysráží 5-(m-tolyloxy)-2-thiouracil. Tato látka se dá čistit přesrážením ze zředěného roztoku hydroxidu sodného přidáním minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo octová, nebo krystalizací z vhodného rozpouštědla. .

Na 5-(m-tolyloxy)-2-thiouracil se působí ekvivalentním množstvím nebo nadbytkem halogenderivátu kyseliny octové, - jako je kyselina chloroctové, načež se zahříváním v prostředí vodného rozto^ku minerálů ^kyse^lin^y doluje jako pro^du^kt hydro^lýzy 5-(m-tolyloxy ⁾uraci.l, který se odfiltruje a může se čistit rozmícháním do rozpouštědla, jako je . voda, aceton nebo nižší alkohol, například methanol nebo ethanol. Výraz onemocnění peptickým vředem se historicky používá k popisu onemocnění, jež je charakterizováno zvředovatěním horní části gastrointestinálního traktu, - a patří sem taková onemocnění, jako jsou žaludeční vředy, obvykle označované jako gastrické vředy, jakož i vředy na dvanácterníku, tedy doudenální vředy. Odborníkům na tomto úseku je jasné, že se tato dvě onemocnění vzájemně od sebe liší. Avšak v historickém slova smyslu se zde nadále používá označení onemocnění peptickými vředy.

Nemocní postižení onemocněním gastrickými vředy obvykle netrpí nadměrným vylučováním chlorovodíkové kyseliny v žaludku. Má se za to, že příčinouonemocnění je obvykle nerovnováha mezi agresivními silami v žaludku, . jako je kyselina, peppin a soli žlučových kyselin, a obrannými látkami žaludku, což představuje žaludeční slizová vrstva a žaludeční slizová b^ié^ jež znemo^žnuje ^odHvou di^fusi c^hlorovo^díkové kyseHny z prostoru zadM' ^části Žaludku zpět do žaludeční sliznice. *

Je známo, že lék Carbenoxolone-Na chrání živočichy před pokusně vyvolaným zvředovatěním žaludečních cest, a ukázalo se při ' četných klinických pokusech, že při léčbě lidí s gastrickými vředy je tato látka účinným gastrickým protivředovým činidlem. Podobně jako Carbenoxolon-Na chrání -5-m-tolyloxyuracil krysy před zvředovatěním a podle toho se dá očekávat, že 5-m-tolyloxyuracil může být klinicky účinný u lidí jako gastrické protivředové činidlo. ,·

Americký patentový spis 3 922 345 popisuje způsob léčení peptických vředů, který se vyznačuje tím, že se podává postiženému -denní dávka 0,60 až 21 mg na 1 kg hmotnosti těla 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)-pyrimidinonu. Zjistili jsme při pokusech na krysách, opicích a lidech, že 5-(m-methylfenoxy)-2-( 1H)pyrimid.inon se rychle a účinně převádí metabolicky na 5-m-tolyloxyuracil. Navíc jsme zjistili, že v rozporu s předchozími údaji z literatury nedochází к dalším metabolickým modifikováním 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)pyrimidinonu v dokazatelném množství. Nepodařilo se nám dokázat metabolické produkty v důsledku

1. hydroxylace fenoxy-kruhu,

2. oxidace m-methylové skupiny, nebo

3. štěpení etheru.

D$le pak v rozporu s údaji literatury jsme nalezli, že se 5-m-tolyloxyuracil vyznačuje neobvyklou metabolickou stabilitou. Z literatury je známo, fy 5-substituované deriváty uracilu, jako je 5-fluoruracil, se redukují za redukce 5,6-dvojné vazby na 5,6-dihydrouracilové deriváty, ve kterých se otevírá potom cyklus za vzniku N-acetamido-beta-alaninu, a ten ztrácí C-2-atom pyrimidinového cyklu ve formě kysličníku uhličitého.

O o O

CO2

Při studiích ne krysách a opicích za použití 5-m-metyl-fenoxy-2-(1H)-pyrimidinonu, obsahujícího radioaktivně značený uhlíkový atom na C₂ pyrimidinového kruhu, bylo zjištěno, že metabolická instabilita, jež byla pozorována u 5-fluoruracilu, se nevyskytuje u 5-m-tolyloxyuracilu, protože nebyla pozorována podstatnější množství radioaktivního kysličníku uhličitého z endogenně generovaného 5-m-tolyloxyuracilu.

bez ztráty značeného kysličníku uhličitého * radioaktivní

Bylo rovněž zjištěno, při studiích na lidech, že 5-m-tolyloxyuracil má delší poločas v plazmě a dosahuje nejvyšší koncentrace větší než 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)-pyrimidinon. U lidí za použití jednotlivých dávek od 400 až do 700 mg 5-(m-methylfenoxy)-2-(1H)pyrimidinonu se hladina této látky snížila pod možnost zjistitelnosti za 2 hodiny po podání dávky.

V ostrém kontrastu к tomu dosahuje se endogenně vzniklým 5-m-tolyloxyuracilem vrcholová koncentrace větší ve srovnání s matečnou látkou za 4 hodiny po podání dávky a poločas kolísá od 12,6 do 15,5 hodin.

Při našich studiích na zvířatech i lidech jsme nikdy nemohli izolovat 5-m-tolyloxyuracil v podstatně čistém stavu. Spíše jsme získali vzorky moči a plazmatu krve ze zvířat a lidí, obsahující větší počet přírodních složek, přičemž jednu z nich jsme identifikovali jako 5-m-tolyloxyuracil srovnáním fyzikálních vlastností s vlastnostmi materiálu, který byl připraven v podstatě v čisté formě syntéZůu, jak je popsána v této přihlášce. Ve vzorcích krevního plazmatu z lidí léčených 5-m-tolyloxy-2(1H)pyrimidinonem, jsme zjistili vrcholovou koncentraci 5-m-tolyloxyuracilu o velmi nízké hodnotě 40^ug/ml. Pokud říkáme ”v podstatě v čisté formě, míní se tím čistota 95% nebo vyšší.

Se zřetelem na testování protivředové účinnosti 5-m-tolyloxyuracilu bylo dosaženo žaludečního zvředovatění, vyvolaného napětím, u znehybněných nevyhladovělých samiček krys v poloze naznak, s tím, že se tyto samičky umístí v chladničce za teploty 12 °C na 3 hodiny. ³ hodiny před zahájením pokusu s vychlazováním se podávají pokusná léčiva a ke konci doby, po které byly krysy vystaveny napětí, se zvířátka usmrtí, jejich žaludky se vypláchnou za použití 5 ml vody a vyjmou se.

212164

Izolované žaludky se vnesou do 4% vodného roztoku formaldehydu, aby se vyztužila serosní stěna žaludu; tento ^postu^p usna^dnuje ^prozkoumání ža^člkuL, což se proved rozříznutím žaludku podél největšího zakřivení, a zaznamená se počet a výskyt gastrických lézí. Použije se skupina 10 krys jak pro kontrolní, tak i pro experimentální léky. Podstatné snížení počtu ' a výskytu gastrických lézí je charakteristické pro protivředová činidla.

> V následující tabulce je srovnání 5-m-tolyloxyuracilu (sloučenina A) s 5-m-tolyloxy-2-thiouracilem (sloučenina B), Carbenoxolonem-Na (sloučenina C) a 5-(m-methylfenoxy)-2(1H)-pyrimidinonem (sloučenina D).

Sloučenina	Dávka	% výskytu lézí	počet lézí	hodnota P
Sloučenina A	50 ip	70	34	pod 0,05
	kontrola	100	58
	32 ip	56	19	pod 0,05
	kontrola	100	58
Sloučenina B	10 po	80	50	0,51
	kontrola	80	31 .
Sloučenina C	60 ip	25	7	pod 0,05
	kontrola	65	24
	31 ip	40	9	nad 0,05
	kontrola	50	15	nad 0,05
Sloučenina D	32 ip	40	13	pod 0,05
	kontrola	90	34
	10 ip	60	12	pode 0,05
	kontrola’'	90	42

Sloučeniny A a D jsou účinnými protivředovými činidly v obou testovaných dávkách, protože počet a výskyt lézí po léčbě podáním léku je podstatně nižší (hodnota P pod 0,05) ve srovnání s kontrolními pokusy. Sloučenina B aktivní není. Sloučenina C je podstatně aktivní (hodnota P je nižší než.0,05) · v dávce 60 mg/kg, ale je méně aktivní v dávce 32 mg/kg, za kteréžto dávky není účinnost významná za hodnoty P = 0,05.

Procento výskytu lézí je definováno takto:

% výstytu lézí = celkový počet zvířat v pokusné skupině

100

Počtem lézí se míní celkový·počet lézí v pokusné skupině.

Sloučenina podle tohoto vynálezu, podává-li se jako protivředové činidlo,’se může podávat jako taková, ale obvykle se podává ve směsi s farmaceutickým nosičem, zvoleným se zřetelem na uvažovanou cestu podávání a se zřetelem na standardizované postupy farmaceutické praxe. Tak se mohou například podávat orálně ve formě tablet, obsahujících takové pomocné látky^, ja^ko je škro^ laktoza^, ne^bo v ^kapslíc^{h b}uS . jako takové, ne^bo ve směsi s pomocnými látkami, nebo ve formě alkoholických roztoků nebo suspenzí, obsahujících příchutě nebo zbarvující činidla. Mohou se injikovat parenterálně, například intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpuštěné složky, například dostatečné množství solí nebo glukózy, čímž je roztok isotonický.

б

Se zřetelem na dávkování je pro dospělé vhodný široký rozsah dávkování od 10 až do 1 000 mg za den, a zvláště výhodné rozmezí leží v rozsahu 150 BŽ 600 mg za den. Lékař v každém případě rozhodne skutečné vhodné dávkování, které bude nejvhodnější pro toho nebo onoho pacienta, a bude se měnit s věkem, hmotností pacienta a s odezvou toho nebo onoho pacienta. Výše uvedené dávkování je uvedeno jako příklad pro průměrného nemocného. Mohou být pochopitelně případy, kdy bude vhodné nižší nebo vyšší dávkování, a všechny takové případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Další příklady jsou uvedeny pouze jako doklad a v žádném případě neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Stupeň A

К roztoku natriamethoxidu, připravenému z 25 g (1,1 mol) sodíku v 800 ml ethanolu, se přidá 108 g (1,0 mol) m-kresolu, a po zahřívání do varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hod. se přikapává za neustálého varu pod zpětným chladičem 167 g (1,0 mol) ethylesteru kyseliny bromoctové. Reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 5,5 hod. po ochlazení se odfiltruje vyloučený bromid sodný, filtrát se zahustí na objem 200 ml a koncentrát se extrahuje třemi podíly po 300 ml etheru. Spojený roztok v ethenu se promyje roztokem hydroxidu sodného (pH 10,5), dále nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se ether oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý žlutý olej poskytuje destilací při 105 °C/133 Pa 115,3 g ethylesteru m-tolyloxyoctové kyseliny.

Stupeň В

К suspenzi 30,3 g (0,63 mol) 5 % suspenze hydridu sodného v minerálním oleji v prostředí 300 ml diethyletheru se přikapává roztok 45 g (0,61 mol) ethylesteru kyseliny mravenčí a 115,3 g (0,60 mol) ethylesteru m-tolyloxyoctové kyseliny· ^po zahájení přidávání se roztok v etheru mírně zahřeje a začne se vylučovat hustá bílá sraženina. Reakční směs se míchá 3 hodiny, přidá se další podíl 600 ml diethyletheru a odsátím vyloučené bílé soli se izoluje 90,9 g sodné soli ethylesteru kyseliny alfa-formyltolyloxyoctové.

Stupeň C

К suspenzi 90,9 g (0,40 mol) sodná soli ethylesteru kyseliny alfa-formyltolyloxyoctové v 800 ml roztoku natriumethoxidu, připraveného z 9,9 g (0,41 mol) sodíku, se přidá 61 g (0,80 mol) thiomočoviny a reakční směs se zahřívá 1,5 hod. do varu pod zpětným chladičem. Ambrově zbarvený roztok se filtruje, tím se odstraní malé množství temně hnědě zbarvených pryskyřičných pevných látek, a filtrát se přikapává do dobře míchaného roztoku 100 ml ledové kyseliny octové v 800 ml vody, čímž se vysráží jemně granulováná pevná bílá látka.

Ta se dobře promyje vodou a sušením se získá 59,9 g 5-m-tolyloxy-2-thiouracilu 210 °C). Analyticky čistý roztok má po krystalizaci z acetonu v. t. 215 až 216 bílé jehličky.	(t. t. °C, a tvoří
Analýza pro GoN2°2Ss
vypočteno: 56,40 % C,	4,30 % H,	11,95 % N
nalezeno: 56,80 % C,	4,13 % H,	11,86 % K.

Stupeň D

К roztoku 73,3 g (0,744 mol) kyseliny chloroctové v 700 ml 12 N chlorovodíkové kyseliny se přidá 28,6 (0,122 mol) 5-m-tolyloxy-2-thiouracilu a suspenze se zahřívá 35 hodin ·

242264 do varu pod zpětným chladičem, načež se ještě za horka filtruje. Získaná bílá pevná látka se prornyje vodou a sušeni se ^ta^kto získá 24,5 g ^m-talyloxyurac^u o t. t. 291 ·až 295 °€.

Analýza pro C^HiogOb' vypočteno: 60,55 « C, 4,62 % W, · 12,83 % N nalezeno: 60,57 <3, 4,42 H, , 12,55 % N.

Na rozdíl od velmi nízkých koncentrací 5-m-tolyloxyuracilu, který je ve směsi s četnými jinými přírodními látkami v krevním plazmatu a moči, jsme nyní připravili 5-m-tolyloxyuracil v množství až 245 g ve formě, jež je v podstatě čistá. Kromě analýzy uhlíku, vodíku a dusíku, jež vyhovuje, potvrzují spektrální údaje, že připravená látka je čistý 5-m-tolyloxyuracil. Sledovali jsme t. t. 5-m-tolyloxyuracilu za použití diferenciálního tepelného analyzátoru Dupont 900.

Při našich studiích 5-m-tolyloxyuracilu je křivka z diferenciální tepelné analýzy totožná s křivkou čisté látky. A tato·křivka je doložena na vyobr. 1.

Kromě vyhovujících výsledků elementární analýzy jsme · dále ověřili správný vzorec 5-m-tolyloxyuracilu použitím hmotové spektroskopie o velké rozlišitelnosti. Sumární vzorec 5-m-tolyloxyurecilu je <·|ΗιοΝ2θ3’ po · přepočtu na C · činí hmotnost iontu . C^H^o^O} 218,0691 , pozorovali jsme při vyhodnocování hmotnostního spektra 218,0699, a tato hodnota se odchyluje od očekávané hodnoty pouze o 0y8 ppm. Sumární vzorec je jediný vzorec sloučeniny, obsahující uhlík, vodík, dusík, a kyslík, kdy přesná hmotnost leží v rozmezí 5,0 ppm od experimentálně pozorované hodnoty 218,0699. Tím je sumární vzorec 5-m-tolyloxyuracilu dále·potvrzen.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (3)

1. Způsob výroby 5-m-tolyloxyuracilu, vyznačený tím, že se působí na* 5-(m-tolyloxy)2-thiouracil halogenovaným derivátem kyseliny octové a reakční produkt se hydrolyzuje v prostředí vodné minerální kyseliny.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako halogenovahá octová kyselina používá kyselina chlorovodíková·

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako vodná·minerální kyselina používá chlorovodíková kyselina.