Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 5-m-toliloksyuracylu, uzytecznego przy lecze¬ niu iwrladów ukladu trawiennego.W literaturze chemicznej opisano szereg po¬ chodnych 5-fenoksyuraicyliu podstawionego . iprzy pierscieniu benzenowym. Po raz pierwszy 5-fe- noksyuraeyfl. opisali T. B. Johnson i H. H. Guest w Am. Chem. J., 42, 271 (1909). Ten sam zwiazek opisali B. R. Backer i J. L. Kelly w J. Med.Chem., 13, 461 (1970). Autorzy zbadali jego dzia¬ lanie jako inhibitora FUDR fosforylazy i stwier¬ dzili, ze wykazuje maia aktywnosc. Ci sami au¬ torzy, w nastepnej publikacji w J. Med. Chem., 14, 812 (1971) opisald badania tego samego zwia¬ zku stosowanego jako inhibitor fosforylazy tyrni- dynowej, w czasie których stwierdzili, ze wyka¬ zuje on mala aktywnosc.Szereg 5-podstawionych fenoksyuracyli obejimu- jaicy niiepodstawiony fenoksy-, m-iluorafienoksy, o-toliloksy i p-toliloksyuracyl zsyntetyzowali, do badan w chemoterapeutyce raka, Chiun-Niien Chang, Shih-An Yang, Tien-Tu Wang i Yen Hu i opisali to w Yao-Hsuch Pao 10, 600, 1963 (Acta Pha-nmaceutica Sinica 10., 600 i cytowane w CA 60: 14504b). We wstepnych. tekstach biologicznych autorzy ci stwierdzali, ze m-iluioroifenoksyuracyl haimuje wzrost imiiesaka H80 u myszy.Szereg 5ipodstawionych fenoksytiouracyli za¬ strzezono w opisie patentowym St. TAedn. Amery¬ ki nr 2697708 i w tarytyjslkiim opisie patentowym nr 706253 jako aktywnych srodków przeciwko in¬ fekcji neuriokrowianki (Neurovaccinia),. R. L.Thompson, M. Price, S. A. Minton Jr., E. A. Fal- co i G. H. Hitchings opisali w J. Immunol., 67, 483 (1951) sposób ochrony myszy przed wirusem krowianki polegajacy na podawaniu 5-podstawio¬ nych fenoksytiouiracyli. E. A. Falco, P. B. Russell i G. H. Hitchings opisali w J. A. Chem. Sac, 73, 4466 (1951) sposób otrzymywania niektórych 5-pod¬ stawionych femoiksy-2-tiouracyli, a wsród nich -/m-toliloksy/-2-tiouracylu.W cipisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3154551 opisano sposób wytwarzania 2,4-dwuhy- dro!ksy-5-arylomerkaptopirymidyn na drodze ogól¬ niej metody kondensacji tiofenolai z 5-bromouracy- lem. W brytyjskim opisie patentowym nr 951431 opisano podobne zwiazki^ ale zaden z tych opisów patentowych nie obejmuje 5-/m-metylotiofeno- ksy/uracylu ani /p-metylotiofenoksy/uracylu. B.Roth i G. H. Hitchings opisali w J. Org. Chem., 26., 2771 {1961) nieudane próby otrzymywania -/p-metylofeinoksy/iuracylu w reakcji 5-bromoura¬ cylu z p-krezollem.W brytyjskim opisie patentowym nr 971307, dotyczacym 5-anilinopiryimiid!yn, opisano fizyczne wlasciwosci S-Zm-metyloanilino/uraicylai, który zba¬ dano .stosujac go jako srodek przeciwbakteryjny i przeciwmetaboliczny. Zasadniczo ten sam pro¬ blem obejmuje opis patentowy St. Zjedn. Amery¬ ki nur 3208308. Podobnemu tematowi poswiecona 103 783103 783 3 4 j-esit kolejna publikacja F. R. Geins, A. Perrotta i G. H. Hiitchings w J. Med. Cham., 9, 108 (1966).M. R. Atkinsbn, G. Shaw i G. Sugowaz w J.Chem. Soc,, 3207 (1957) opisali sposób otrzymywa¬ nia szeregu 5-podstawionych fmylosulfonylouTa- 5 cyli w ramach badan nad poszukiwaniem srod¬ ków przeciwmetaboliicznych.T. Zsolriai w Blochem. Pharmacol., 11, 995 (1962) opisal sposób otrzymywania p-cblOTO_ i p^metcikisylenylohydrazynouraicylu stosowanego jako srodek grzybositatyczmy.W opisie paitentowyim St. Zjedn. ?Ameryki nr 399234*5 dotyczacym pdrymidynonów o dzialaniu rozszerzajacym oskrzela i przeiciwwirzodowym za¬ strzezono 5-/m^metylO£fenoksy/-yiH/pirymiidynon-^ oraz sposób leczenia wrzodów trawiennych pole¬ gajacy na, podawandiu dotknietemu choroba dzien¬ nych idawek powyzszego zwiazku odpowiadaja¬ cych 0,60 do 21 mg na kg ciezaru ciala. Opis ten obejmuje równiez stosowanie 4-hydroksy-5-/m- -metyilofenoksy/pirymidyny jako srodka rozszerza¬ jacego oskrzela.Stwierdzono, ze u szczurów, malp d ludzi zacho¬ dzi gwaltowna i wydajna metaboliczna, przemia¬ na 5-/mnmetylofenokisy/-/lH/pdirymidynoniu-2 w -/m-toliloksy/'Ufl:acyl. W literaturze podaje sie, ze -podstawione uracyle, takie jak 5-filuorouracyl, ulegaja metabolicznej iprzemiande w 5,6-dwuwot- dorouracyle, których pierscienie otwieraja sie,, przy czyni traci sie wegiel pirymidyny w pozycji 2 w postaci CO2. Stwierdzono, ze 5-/m-.tolilok- sy/uracyl nieoczekawainie nie ulega metabolicznej degradacji u szczurów i malp. Wreszcie stwier¬ dzono, ze 5-/m-tolilcksy/uracyl ma dluzszy okres polowicznego zaniku w plazmie ludzi niz 5-/m- -imetylofenoksy/-/lH/^irymidynon-2.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 5-/m-toiilokVy/uracylu o wzorze 1, w zasadni¬ czo czystej ipostaci oraz jego dopuszczalnych far¬ maceutycznie soli. Zwiazek ten mozna stosowac w postaci dawki jednostkowej zawierajacej 50— 600 mg, w dopuszczalnym w lecznictwie rozcien¬ czalniku. nikiu, takim jiak niskoiczasiteczkowy alkohol, na przyklad metanol lub etanol. Otrzymany m-kre- zolan poddaje' sie. reakcji z estrem kwasu alfa- -chlorowcooctowego, takim jak chloro- lub bro- mooctain, metylu luib etylu, w celu otrzymania estru kwasu m-toliloksjyoctowego, takiego; jak m- -toliloksyoctan metylu lub etylu. Ester mozna oczyscic przez destylacje lub tez mozna go uzyc beiz dalszego oczyszczania.M^to'1'Lloksyoctan metylu lub etylu w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, ben¬ zen, toluen lub czterowodorofuran, w obecnosci mocnej zasady, takiej jak Ill-rzed. butanolan po¬ tasu i wcdorek sodu kondensuje sie z estrem kwasu mirówkowego, takim jak mrówczan metylu lub etylu, w celu uzyskania solj metalu alkalicz¬ nego i steru kwasu a-£oirmylo-/m-toliloksy/octo- wego, takiego jak sól sodowa lub potasowa, a-for- mylO'-/mHtoliloksy/octanu metylu luib etylu. Sól mozna oddzielic przez odsaczenie lub tez stoso¬ wac bez dalszego oczyszczania.Sól metalu alkalicznego i estru kwasu a-for- mylo-/m-tolillokisy/octowego w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak nizej wrzacy alkohol, kon¬ densuje sde z tiomocznikiem w obecnosci zmien¬ nych ilosci zasady, takiej jak wodorotlenek luib alkoholan metylu alkalicznego. Otrzymany pro¬ dukt — sól metalu alkalicznego i 5-/m-toliloksy/- -2-tiauracylu 'traktuje sie kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy, w celu wytracenia 5-/im-toliloksy/-2-tioiuracylu. Pro¬ dukt ten mozna oczyscic przez %wytracenie z roz¬ cienczonego roztworu wodOTiotlenku sodowego kwasem mineralnym, taikim jak kwas chlorowo¬ dorowy lub octowy, lub tez na drodze krystali¬ zacji z odpowiedniego rozpuszczalnika. -/m-toliloksy/-2-tiouiracyl traktuje sie równo¬ wazna lub wieksza iloscia kwasu alfa-chlorow- cooctowego, takiego jak kwas chlorooctowy i og¬ rzewa w wodnym roztworze kwasu mineralnego.Otrzymany produkt hydrolizy 5-/m-toliloksy/uracyl, odsacza sie. Mozna go oczyscic przez zawieszenie w rozpuszczalniku, takim jak* woda, aceton lub niskoczasteczkowy alkohol, taki jak metanol lub etanol.Okreslenie choroba wrzodowa przewodu pokar¬ mowego historycande uzywane bylo do okreslenia choroby charakteryzujacej sie owrzodzeniem gór¬ nej czesci przewodu pokarmowego i obejmowalo chorobe charakteryzujaca sie owrzodzeniem zo¬ ladka, zwana zwykle choroba wrzodowa zoladka oraz choroba charakteryzujaca sie owrzodzeniem dwunastnicy, zwykle zwana choroba wrzodowa dwunastnicy. Obecna wiedza na ten temat do¬ stepna w literaturze dotyczacej ukladu zoladko- wo-jelitowego doprowadzila do stwierdzenia, ze obie te choroby róznia sie od siebie. Ndemniej jednak, ze wzgledów historycznych, stosuje sie obecnie okresienie choroba wrzodowa przewodu pokarmowego.Chorzy, cierpiacy na chorobe wrzodowa zoladka, jako grupa, nie cierpia z powodu nadmiernego wydzielania sie kwasu chlorowodorowego w zo¬ ladku.. Przypuszcza sie zazwyczaj, ze powodem Leczenie choroby wrzodowej przewodu pokar¬ mowego polega tna podawaniu choremu odpowied¬ niej ilosci zwiazku o wzorze 1„ czyli 5-/m-tolilok- sy/uracylu, znanego równiez pod nazwa 5-/m-me- tylofenoksy/uracyl.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wyna- 50 lazku moze istniec zarówno w formie ketonowej, jak i enolowej. Ponadto, jak wspomniano sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzymanie dopu¬ szczanych w lecznictwie nietoksycznych soli me¬ tal^ takich jak sole sodowe i potasowe, sole amo^ 55 niowe i podstawione amoniowe.Jako suibstraty do ofayinywanria 5-/m-tolilok- sy/ stosuje sie dostepne na rynku surowce, takie jak m-flprezol i ester kwasu alfa-chlorowcooctowe- go, taki jak bromo- lub chlorooctan metylu lub 60 etylu- m-Krezol poddaje sie kondensacji z odpo¬ wiednia zasada, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego lub alkoholan, jak na przyklad wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy albo metanolan lub etamoilan sodu, w odpowiednim rozpuszczal- 65 35103 783 choroby jest brak równowagi pomiedzy „.agresyw¬ nymi" czynnikami w zoladku, takimi jak kwas, pepsyna oraz sole zólciowe i czynnikami obron¬ nymi" w zoladku, które obejmuja warstwe slu¬ zu zoladkowego ii zoladkowej bariery sluzówfco- wej, chroniacej przed szkodliwa dyftuzja kwasu chlorowodoroweigo ze swiatla tylnej sciany zoladka przez blone sluzowa zoladka.Lek Carbemoxolone-Na, znany jest jako chro¬ niacy zwiecziejta przed eksperymentalnie wywola¬ nym owrzodzeniem zoladka, a w przypadku ludzi cierpiacych nai chorobe wrzodowa stwierdzono, w szeregu próbach klinicznych, ze jest on sku¬ tecznie dzialajacym srodkiem przeciw owrzodze¬ niu zoladkai 5-/m-Tomokisy/uracyl, podobny do Carbencocalone-Na [jednosodowa sol kwasu 3-fl- -/kai^boksyeityiliokarbonyloksylanai/-l l-fceto-20-fj- -oleanen-12-karboksylowego-29] chroni szczury przed owrzodzeniem. W zwiazku z tym, mozna sie spodziewac, ze 5-/m-toiMloksy/uffacyl bedzie sku¬ tecznym srodkiem przeciw owrzodzeniu zoladka uludzi. ..i. * W opisie patentowym St. Zjedia. Ameryki nr 5922345 opisano sposób leczenia wrzodów trawien¬ nych oibej.maijacy podawanie choremu dziennej dawki w zakresie 0,60—211 img na kg ciezarni ciala -/m-metylofenqk5y/-/lH/-ipiTymdidiyn Stwier. dzono, ze u szczurów, malp i ludzi 5-/m-metylo- fenoksy/-/lH/-pirymidynon-2 ulega gwaltownej i skutecznej przemianie metabolicznej do 5-/m- -toMIoksy/uracylu. Ponadto zaobserwowano, ze w przeciwienstwie do poprzecinio gloszonych w lite- ratiurze tez, inne mozliwa metaboliczne modyfika¬ cje 5-/m-metylofenoksy/-/lH/pirymidynonu-2 nie zachodza w stopniu moaftiwym do wykrycia. Nie mozna wykryc produktów metabolizmu pocho¬ dzacych z 1) hydroksylowania pierscienia fenoksy, 2) utleniania grupy m-metylowej lub 3) (rozpadu eteru.Ponadto, w przeciwienstwie do danych poda¬ nych w literaturze, stwierdzono, ie 5-/m-toiHlok- sy/uracyl ma niezwykla odpornosc na metabolizm.W literaturze podaje sie, ze 5-podstawiiony uracyl, taki jak 5-fluorouracyl o wzorze 2, ulega reduk¬ cji przy wiazaniu podwójnym w pozycji 5,6 do ,6-dwuwodorourecylu o wzorze 3, którego pier¬ scien z kolei ulega otwarciu do N-acetamido-B- -ailaniny o wzorze 4, która traci wegiel C-2 pi¬ rymidyny w postaci dwutlenku wegla. Przemiany te przedstawia schemat 1 na rysunkach.W trakcie studiów naid szczurami i malpami, stosuj aic 5-/mHmetyl'Ofenoksy/-/lH/-piryimadynon-2 o wzorze 5 zawierajacy radioaktywny wegiel w pozycji 2 pierscienia pirymidynowego wykazano, ze oietrwalosc metaboliczna obserwowana, w 5- -fluorouracylu nie ma miejsca, w przypadku -/m- zaobserwowano zadnych znaczacych ilosci radio- aktywengo CO* pochodzacych z endogennie wy¬ twarzanego 5-/m-1toliloksy/uracylu. Przemiane te przedstawia schemat 2 na rysunkach.Stwierdzono równiez w badaniach nad ludzmi, ze 5-/m-toliloksy/uracyl ma dluzszy okras polo¬ wicznego zaniku w plazmie, a jego maksymalne stezenie jest wyzsze maz w przypadku 5-/m-me- 40 45 50 55 60 ty*lofenoiksy/-/lH/-pijrymidynon-2. U ludzi stosu¬ jacych pojedyncza dawke 400—700 mg 5-/m-ime- tylofenoksy/-/lH/ipirytmiidynonu-2, po dwóch go¬ dzinach od zazycia stezenie spada ponizej pozio¬ mu wykrywalnosci. W przeciwienstwie do tego stwierdzono, ze w przypadku endogennie wytwa¬ rzanego 5-/m^toliloksy/uracylu po czterech godzi¬ nach od zazycia stezenie jest wyzsze niz stezenie zwiazku, z "którego pochodzi, i ze okres polowicz¬ nego zarniku zmienia sie od 12,6 do 15,5 godzin.W badaniach na zwierzetach i ludziach nie mozna bylo nigdy wyodrebnic 5-/m-tolioksy/ura- cylu w zasadniczo czystej postaci. Otrzymywano próbki moczu i plazmy krwi zwierzat i liud'zi skla¬ dajace sie z licznych naturalnych skladników, z których jeden zidentyfikowano jako 5-/im-toli- loksy/uracyl, porównujac jego- wlasciwosci fi¬ zyczne z produktem otrzymanym w zasadniczo czystej postaci na drodze syntetycznej, opisanej w niniejszym opisie. Rzeczywiscie w próbkach plaizmy ludzkiej traktowanej 5-/m-t61iloksy/-/lH/- pirymidynonem-2 wykryto jedynie pik 5-/m-toli- Icksy/uracylu przy bardzo niskim stezeniu 40 ug/ml. Okreslenie „w zasadniczo czystej postaci" oznacza produkt zawierajacy 95% luib wiecej wy¬ twarzanego zwiiazKu.W celu zbadania dzialania przeciwwrzodowego -/m-toliJldksy/uracylu wywolywano owrzodzenie zoladka stresem unieriuchamttajac nie wyposzczo¬ ne samice szczurów w pozycji odwrotnej i umie¬ szczajac je w lodówce w temperaturze 1'2°C w ciagu 3 godzin. 3 godziny przed rozpoczeciem okresu stresu chlódzaco-krepujacego podano eks¬ perymentalne leki. Po zakonczeniu okresu stresu szczury zabijano, ich zoladki rozdymano 5 ml wo¬ dy i usuwanoi Wyodrebnione zoladki umieszczano w 4% wodnym roztworze formaldehydu w celu uszitywnienia strony blony surowicznej rozdyma- nego zoladka.. Procedura ta ulatwia badanie zo¬ ladka które polega na rozcieciu zoladka wzdluz jego wiekszego zakrzywienia i notowania liczby i procentu wystepowania uszkodzen zoladka. Za¬ równo grupa szczurów badanych jak i kontrol¬ nych sklada sie z 10 zwierzat. Srodki przeoiw- wrzodowe charakteryzuje znaczne zmniejszenie liczby i procentu wystepowania uszkodzen zolad¬ ka.W ponizszej tablicy porównano dzialanie 5-/m- -tolioksy/uracylu (Zwiazek A) z dzialaniem 5-/m- toliloksy/-2-tiouracylu (Zwiazek B). Carbenoxolo- ne-Na (Zwiazek C) i 5-/m-metylofenoksy/-/lH/- pirymidynonem-2 (Zwiazek D).Tablica Zwiazek 1 Zwia¬ zek A Dawka 2 50 (dootrze- wnowo) kontrolna 32 (dootrze- wnowo) kontrolna % wyste¬ powania uszko¬ dzen 3 . 70 100 56 100 Liczba uszko¬ dzen 4 34 58 19 58 Wartosc | P <0,05 <0,057 103 783 8 1 1 Zwia¬ zek B Zwia¬ zek C Zwia¬ zek D 2 (do¬ ustnie) kontrolna 60 (dootrze- wnowo) kontrolna 32 (dootrze- .wnowo) kontrolna 32 (dootrze- wnowo) kontrolna (dootrze- wnowo) kontrolna 3 80 80 65 40 50 40 90 60 90 1 * 50 31 7 214 9 13 34 12 42 0,51 <0,05 0,05 0,05 <0,05 <0,05 Zwiazki A i D sa skutecznie dzialajacymi srod¬ kami przeciwwrzodowyimi przy oibu dawkach, po¬ niewaz licziba i procent wystepowania uszkodfcen po podaniu leku, zmniejszyly sie znacznie (P 0,05) w porównaniu z próbka kontrolna.Zwiazek B jesit nieaktywny. Zwiazek C wyka¬ zuje znaczna aktywnosc (P 0,05) przy dawce 60 mg/kg, lecz jest mniej aktywny przy dawce 32 mg/kg, przy której aktywnosc je&t nieznaczna i wynosi na poziomie P = 0,05.Procent wystepowania uszkodzen zdefiniowano w siposiób nastepujacy: % wystepowa- liczba, zwierzat z wrzodami =- — X 100 nia uszkodzen calkowita liczba zwierzat w grupie doswiadczalnej Liczba uszkodzen jest to calkowita liczba usz¬ kodzen w grupie doswiadczalnej.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosowany jako srodek przeoiwwrzodowy mo¬ ze byc podawany sam, ale zazwyczaj podaje sie gO' w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym wybranym pod katem pozadanego sposobu poda¬ wania leku i standardowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Na przyklad, moze on byc podawany do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych taki do¬ datek, jak skrobia i laktoza, lub w postaci kap¬ sulek albo saim albo w mieszaninie z dodatkami badz tez w postaci eliksirów lub zawiesin zawie¬ rajacych srodki nadajace smak, zapa"ch i barwe.Leki mozna wstrzykiwac pozajelitowe, na przy¬ klad, domiesniowo lub podskórnie. Jako postac do podawamiia pozajelitowego najlepszy jest sterylny roztwór wodny, który moze zawierac inne mate¬ rialy rozpuszczone, na przyklad sól lub glukoze w ilosci wystarczajacej do otrzymania roztworu izotonicznego.Co sie tyczy wielkosci dawek, to odpowiednie sa dawki w szerokim zakresie 10—100 mg/dzien dla doroslych, a szczególnie korzystny zakres lezy w granicach 50—600 mg/dzien. Lekarz w kazdym przypadku oceni najodpowiedniejsza aktualnie dawke dla danego pacjenta, która bedzie sie zmniejszac w zaleznosci od wieku, ciezaru i reak¬ cji danego pacjenta. Powyzsze dawki sa przykla¬ dowo podane dla przecietnego organizmu. Oczy¬ wiscie moze sie zdarzyc, ze w indywidualnych przypadkach korzystne beda dawki mniejsze lufo wieksze.Sposób -wedlug wynalazku zilustrowano poniz¬ szym przykladem.P r z yk l ,a d.Etap A. Do roiztworu, etanolami, sodu otrzyma¬ nego z 25 g (1^1 mola) sodu metalicznego i 800 ml 19 etanolu dodano 108 g (1„0 mol) . m-krezolu, Po ogrzaniu do wrzenia w ciagu 1,5 godziny wkroplo- no 167 g (1,0 mol) bromooctanu sodowego konty¬ nuujac wrzenie. Po 5,5 godzinach (utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w stanie wrzenia oziebiano l5 J3 i odsaczono NaBr. Przesacz zatezono do- óbo- jetosci 200 ml i ekstrahowano 3 razy 300 milili- trami eteru. Polaczone warstwy eterowe przemyto roztworem, NaOH o wartosci pH = 10,5,, nasyco¬ nym roztworem NaCl i suszono bezwodnym MgS04. Eter usunieto pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostaly zólty olej destylowano w tempe¬ raturze 105°/1 mm Hg otrzymujac 115,3 g m-to- liloksyoctanu etylu.Etap B. Do zawiesiny 30,3 g (0,63 mola) 50% zawiesiny tNaH w oleju mineralnym w 300 ml eteru etylowego wkroplono roztwór 4(5 g (0,6.1 mo¬ la) mrówczanu etylii i 115,3 g (0,60 mola) :m-toli- lóksyootanu etylu. Lagodne grzanie roztworu ete¬ rowego podczas wkraplania inicjowalo reakcje, utworzyl sie gruby bialy osad. Po trzygodzinnym mieszaniu dodano dodatkowo 600 ml eteru etylo¬ wego i otrzymana biala sól odsaczono uzyskujac 90,9 g soli sodowej a-foirmylotioliloksyoctanu ety¬ lu.Etap C. Do zawiesiny 90,9 g (0,40 mola) soli so¬ dowej a-foirmylotioliloksyoctanu etylu w 800 ml roztworu etanoilanu sodu otrzymanego- z 9,9 g ('0,41 mola) siodu metalicznego dodiano 61 g (0,80 mola) tiomocznika i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodze¬ niu bursztynowy roztwór odsaczono do malej ilos¬ ci ciemnobrazowej smoly stalej i wkroplono do dobrze mieszanego roztwór 100 ml lodowatego kwasu octowego w 800 ml wody w celu wytra¬ cenia drobnych granule* bialego ciala stalego.Produkt przemyto dojbrze HaO i wysuszono, otrzy¬ mujac 59,9 g 5-/m-toliloksy/-2-tiouracylu (t. t. 210°). Próbke do analizy krystalizowano z acetonu, otrzymujac biale igly o temperaturze topnienia 215—2;16°C. 50 Analiza: obliczono dla C11H10N2O2S: C-56,40; H-4,30; N-11,35 znaleziono: C-56,80; H-4,13; N-11,86 Etap D. Do roztworu 73,3 g (0,744 mola) kwasu 55 chlorooctowego w 700 ml 12 n HC1 dodano 28,6 g (0,122 mola) 5-/m-toliloksy/-2Htioiuracylu. Zawiesi¬ ne utrzymywano w stanie wrzenia w ciagu 35 go¬ dzin i na goraco przesaczono. Otrzymane biale cialo stale przemyto dobrze H20 i wysuszono uzy- 60 skujac 24,5 g 5-/m-tioliloksy/uraeylu temperatura topnienia 291—291°C.Analiza: obliczono dla CnH^Oa: C-60,55; H-4,62; N-12,83 65 znaleziono: C-60,57; H-4,42; N-12,55103 783 W znacznym przeciwienstwie do bardzo niskie¬ go stezenia S^m-toliloksy/uracylu zmieszanego z wieloma skladnikami naturalnymi w plazmie krwi d moczu otrzymano obecnie 5-/m-toliloksy/- uracyl w ilosci tak duzej jak 24,5 g i to w zasad¬ niczo czystej postaci. Do zadawalajacych oznaczen wegla, wodoru i azotu uzyskano dodatkowo dane spektroskopowe, które potwierdzaja czystosc otrzy¬ manego 5-/ nienia S-Zm-toliloksy/uiracylu oznaczono stosujac róznicowy analizator termiczny Dupont 900.W badaniach uzyskano krzywa róznicowej ana¬ lizy termicznej "dla 5-/m-.tolilokisy/u(racyiu sklada¬ jacego sie. z czystego zwiazku. Krzywa ta jest przedstawiona na rysunku. Dla wykreslenia krzy¬ wej stosowano termoelementy Chiroimel, Alumel, uwzgledniajac poprawke.Prócz zadawalajacych wyników analizy elemen¬ tarnej uzyskano ponadto dalsza weryfikacje pra¬ widlowego wzoru sumarycznego otrzymanego1 5-/m- -toliloksy/uracylu stosujac spektroskopie masiowa o duzej zdolnosci rozdzielczej. Stuisujac systeim przetwarzania danych spektrometria masowej DS-5<0 zbadano widmo masowe uzyskane za pomoca spektrometru masiowego o duzej zdolnosci roz¬ dzielczej 5-/;m-toliloksy/uracylu, otrzymanego w za¬ sadniczo czystej postaci. Wzór sumaryczny 5-/m- -toliloksy/uracylu jest nastepujacy: CuHu^Oa. W odniesieniu do ukladu wykalibrowanego na. C12 dokladna masa jonu CuHjoN^Os wynosi 218,0691.W doswiadczeniach zmierzono mase wyjsciowa jonu, która wedlug obserwacji wynosi 218,0699.Wairtosc ta rózni sie od spodziewanej wartosci je¬ dynie o 0,8 czesci na milion. Wzór CuH10iN2O3 jest wzorem obejmujacym jedynie C, H, N i O, których dokladna masa miesci sie w zakresie 5,0 czesci na milion eksperymentalnie zaobserwowa¬ nej wartosci 218,0699. Wyniki te dodatkowo po¬ twierdzaja wzór CuHiaN203, który przypisywano -/m-to]óloksy/uracylowi. PL