CS207721B2

CS207721B2 - Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids

Info

Publication number: CS207721B2
Application number: CS785624A
Authority: CS
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-09-01
Filing date: 1978-08-30
Publication date: 1981-08-31
Also published as: DK383978A; FR2401911B1; IT7827166A0; ATA629178A; ZA784981B; NL7808945A; IL55458A0; RO75128A; YU203178A; JPS5446771A; GB2003475A; DE2838073A1; FR2401911A1; PH15353A; SE7809202L; PT68486A; IT1099598B; BE870104A; AU3939078A; DD138546A5

Description

Předložený vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy esterů 3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-l-azetidinyl ] -3-butenové kyseliny obecného vzorce I o V

R~C~N

CH

C- C- CH. / \ i ^{H C00R} ω kde

O

R—C— znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny uvedený níže a Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu.

Výše popsané estery se pro zjednodušení zůe budou popisovat jako Z-chlorsulfinyiazetidin-4-ony. Tyto azetidinony jsou použitelné jako· meziprodukty při přípravě este rů sulfoxidů 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny.

Kukolja aj. popisují v USA patentu č.

843 682 z 22. . 10. 1974 přípravu diacylamidochlorsulfinylazetidinonů reakcí . esteru sulfoxidu 6-diacylamidopenicilinu například sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-3-ka.rboxylátu se sulfurylchloridem v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako. je benzen.

Kukolja v USA patentu č. 4 081 440 popisuje převedení esterů 6-acyla.midopenicilin sulfoxidu na acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-ony výše uvedeného. vzorce reakcí penicilinsulfoxidu s N-chlorhalogenačním činidlem, jako je N-chlorsukcinimid v přítomnosti alkylenoxidu, jako je propylennebo butylenoxid. Tento posledně popsaný Kukoljův postup je odlišitelný od postupu popsaného· ve výše citovaném USA patentu č. 3 843 682, kde pouze ester sulfoxidy 6-diacylaminopenicilinu jsou převáděny na c-chlorsulfonalazetidinony. Oproti tomu poslední Kukoljův postup používá ester sulfoxidu 6-mΌnoa.cylamidopanicilidu, který dříve nebyl převeden na sloučeninu azatididodové-ю typu.

Později Ta-Sen Chou v USA patentu č.

075 203 popisuje zlepšený postup popsaný Kukoljou pro· přípravu acolamldo-2-chlor sulfonylazetidin-4-onů ve velkém měřítku. Zlepšený postup zahrnuje použití kysličníku vápenatého' ve spojení s jedním z alkylenoxidů popsaných výše Kukoljou a zvýší se tak výtěžek při přípravě '2-chlorsulfinyl sloučenin ve velkém.

Také v USA patentu č. 4 052 387 popisuje Kukolja postup pro převedení acylamido 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů intramolekulární cyklizací katalyzovanou Lewisovou kyselinou typu Friedel-Craftse na ester sulfoxidy 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce IV

Tento vynález zahrnuje zlepšení při převedení estersulfoxidu 6-acylamidopenicilinu na odpovídající meziprodukt 3-acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-on. Dříve, 6-monoacylamidopenicilinsulfoxid použitý ve výše popsaném postupu měl ^-konfiguraci reprezentovanou následujícím parciálním strukturním vzorcem

Ve výše uvedeném vzorci je ^-konfigurace sulfoxidového atomu kyslíku nad rovinou.

Podle zlepšeného postupu předloženého vynálezu se ester sulfoxid 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny, kde sulfoxidová skupinám má «-konfiguraci znázorněnou cem následujícím strukturním vzor-

«-sulfoxid (R) používá pro přípravu 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů ve vyšším výtěžku. 2-chlorsulfinylazetidin-4-on se převede na ester 3-exomethylencefam sulfoxidu ve vyšším výtěžku čistšího materiálu, než jaký se získá dosavadním postupem používajícím ester penicilín sulfoxidu s ^-konfigurací.

Jestliže se /З-sulfoxid nechá reagovat v toluenu (výhodné rozpouštědlo] na ester 3-exoimethylencefam sulfoxidu je výtěžek produktu 60—63 % s čistotou 90—93 %. Jestliže se «-sulfoxid nechá reagovat v benzenu (výhodné rozpouštědlo) za podmínek analogických β-sulfoxidu, vzniká ester 3-excmethylencefam sulfoxidu v 75% výtěžku a čistota je 99,5 %. Výchozí «-sulfoxid podle předloženého vynálezu vede к produktu, který má vyšší výtěžek a větší čistotu za výhodných podmínek.

Dále zde hraje vliv i faktor času. Trvá pouze 5 minut nebo méně pro převedení «-sulfoxidu na meziprodukt 2-chlorsulfinylazetidin-4-on. Použití ^-sulfoxidu za stejných reakčních podmínek vyžaduje 100 minut nebo více, aby vznikl 2-chlorsulfinylazetidin-4-on.

Navržený průběh výše popsaného· postupu zahrnuje nejprve thermolysu penicilín thiazolidinového kruhu za vzniku sulfonové kyseliny s otevřeným kruhem postupem podle následujícího reakčního schématu.

sulfenová kyselina

Jako meziprodukt vzniklá sulfenová kyselina pak reaguje s N-chlorhalogenačním činidlem například N-chlorsukcinimidem za vzniku 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu postu 'ЧМКк·· pem podle následujícího reakčního schématu sulfenová kyselina +

N-chlorhalogenační činidlo a (:

COOR₁ (I) sulfinylchlorid

Sulfinylchlorid se pak nechá reagovat s katalyzátorem Lewisovou kyselinou typu Friedel-Crafts, jako je chlorid cíničitý tak, že proběhne intramolekulární cyklizace za vzniku esteru sulfoxidu 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny, který má jSkonfiguraci, jak je patrné z následujícího reak-čního· schématu sulfinylchlorid + SnCU

O

Nyní bylo· nalezeno, že α-sulfoxid penicilinu se snadněji štěpí na sulfenovou . kyselinu při nižší teplotě než β-sulfoxid. Dále bylo nalezeno, že N-chlorhalogena.ční činidlo reaguje okamžitě se sulfenovou kyselinou za vzniku sulfinylchloridu. Použití a-sulfoxidu dovoluje, že proces probíhá při nižších teplotách a během krátké doby než při použití odpovídajícího penicilinu -^--^i^Ufoxidu. Například ester a-sulfoxidu penicilinu V se převede během 2 hodin na sulfinylchlorid, jestliže se postup provádí při teplotě kolem 78 °C. Oproti tomu ester -3sulfoxidu penicilinu vyžaduje teploty kolem 110 °C, aby převedení na sulfinylchlorid proběhlo. během dvou hodin. Vzhledem k tomu, že postup je možno provést rychleji, je snížena možnost výskytu produktů rozkladu vznikajících při delší reakční době. Například sulfinylchlorid může reagovat s výchozím sulfoxidem· za vzniku několika vedlejších produktů vzniklých otevřením >-3aktamOvého. kruhu. Nebo se sulfinylchlorid disproporcionuje za vzniku sulfonylchloridu a nestabilního sulfenylchloridu, který podléhá dalšímu rozkladu. Tím, že je možno se vy hnout delší reakční době nutné pro penicilín. jS-ulfoxid, dochází ke značnému snížení těchto. vedlejších reakcí a tak se docílí vyšších výtěžků sulfinylchloridového meziproduktu, což vede k vyšším výtěžkům cyklického esteru -3-sulfoxidu 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-'karboxylové kyseliny, který navíc získá ve vyšší čistotě.

Předložený vynález se tedy týká nového postupu pro· přípravu esteru 3-rnethyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-a^c^lla'm(^dol.-azetidinyl)-3-butenové kyseliny obecného vzorce I o y

R~C~N~

O ti s-o

O C~ C- CH.

H COOR< _t kde

R je atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethyl nebo kyanomethyl nebo

R je skupina R’, kde

R’ je fenyl, případně substituovaný 1 nebo. 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethyl, nebo

R je skupina obecného vzorce

R”—O— kde

R” je terc.butyl, 2,2,2--richlorethyl, benzyl, n-nitbobenzyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo

R je skupina obecného vzorce

R’”—(Z)_n—CHž— kde

R’” je R’ jak je definováno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, n je 0 nebo 1 a

Z je atom kyslíku nebo atom síry, přičemž jestliže n je 1, R’” je R’ nebo. R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce

R’” — CH —

I Q kde

R’” má význam uvedený výše a

Q je chráněná hydroxyskupina nebo chráněná aminoskupina a

Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu, který se vyznačuje tím, že se za bezvodých podmínek v inertním rozpouštědle zahřívá na teplotu mezi 70 °C a 120 °C ester ůF-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II

kde

R a Ri mají význam uvedený výše v přítomnosti propylenoxidu nebo butylenoxidu s N-chlorhalogenačním činidlem obecného vzorce III

R2 \

N—Cl (III)

Из kde

R2 je atom vodíku, chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a

R3 je skupina vzorce Rd—X—, kde R4 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou а X je skupina

O

II —N—C—,

I

Cl o

-C-, o

—o—c—, nebo —SO2— nebo

R2 a R3 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou strukturu vzorce

Y je o-fenylen nebo — (CH₂)_ni-, kde m je 2 neboi 3 nebo skupinu obecného vzorce

II O kde

Y má význam uvedený výše.

Stejně tak jako při postupu používajícím penicilín β-sulfoxid (popsaný Kukni jou v USA patentu č. 4 081 440), používá se při postupu podle předloženého vynálezu nealkalické činidlo odstraňující kyseliny. Jako nealkalická činidla odstraňující kyseliny se s výhodou používají alkylenoxidy, jako je ethylenoxid, propylenoxid, 1,2-epoxybutan a l,2-epoxy-3-fenoxypropan.

Několik typů výhodných N chlorsloučenin použitelných při přípravě sulfinylchloridů je popsáno výše uvedenou definicí. Tyto* N-chlorsloučeniny zahrnují:

a) močoviny, b) amidy, c) urethany, d) sulfonamidy, e) sulfimidy, a f) imidy.

Výhodné N-chlormočoviny použitelné při postupu podle předloženého vynálezu odpovídají obecnému vzorci

R4 O R2

I II I

Cl—N—C—N—Cl kde

R2 je atom vodíku, atom chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a

Rd je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou.

Ilustračními příklady těchto močovin jsou:

N,N’-dichlor-N-methylmočovina, N,N’-dichlor-N-ethyl-N’-cyklohexylmočovina,

N,N’-dichlor-N-fenylmočovina, N,N’-dichlor-N,N’-difenylmočovina, N,N’-dichlor-N-( p-tolyl) močovina, N,N’-dichlor-N- (m-chlorfenyl) -N’-methylmočovina,

N,N’-dichlor-N,N’-dicyklohexylmočovina, N,N’-dichlor-N-isopropy l-Ν’- (p-tolyl) mor čovina, N,N’-dichlor-N-řenyl-N’-propylmočovina, N,N’-dichlor-N-cyklohexyl-N’- (p-nitrofenyl) močovina, N,N,N’-trichlor-N-methylmočovina a N,N,N’-trichlor-N-fenylmočovina.

kde

Výhodné N-chlora.midy použitelné při postupu podle předloženého vynálezu odpovídají obecnému vzorci

O R2

R4—C—N \

Cl kde

Rž a R4 mají význam uvedený výše.

Příklady těchto amidů jsou.: N-chloracetamid, N-chlorpropionamid, N-chlor-N-methylacetamid, N,N-dichloracetamid, N-chlor-N-cyklohexylacetamid, N-chlor-N-ethylbenzamid, N-chlor-p-chlorbenzamid, N-chlor-p-toluamid, N-chlor-N-fenylpropionamid, N-chlor-N- (m-br omf enyl j butyramid, N-chlorhexahycliObenzamicl a N-2,4-trichlo.racetamlid.

Výhodné N-ch.lorurethany použitelné při přípravě sulfinylchloridů postupem podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

O R2

R4—O—C—N \ Cl kde

R2 a R4 mají význam uvedený výše.

Příklady těchto urethanů jsou: methyl N,N-dichlorkarbamát, ethyl N:,N-dichlorkarbamát, fenyl N,]^--^ii^lh^(^i^]karbamát_?cyklohexyl N,N-dichlσгkarbam·ár, methyl N-chlorkarbamát, ethyl N-chlorkarbamát, ethyl N-cyklohexyllN-chlcrkareamát, fenyl-N-chlorkarbamát, fenyl N-fenyl-N-chlorkarbamát, p-tolyl N-chlorkarbamát, m-chlorfenyl N-methyl-N-chlorkarbamát, cyklohexyl N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, isopropyl N-ρ^t.oly!'^.^^(Cb(И'karbamár, fenyl N-propyl N-ch!orkaHjamát a cyklohexyl N-p-nitrofenyl-N-chlorkarbamát.

Výhodné N-chlorsulfonamídy použitelné pro přípravu sulfinylchloridů podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

R2

R4—SO2—N--CI kde

R2 a R4 mají význam uvedený výše.

Příklady sulfonamidů použitelných jako· halogenační činidlo jsou: N^N-dichlorbenzensulfonamid, N,N-dichlormethansulfonamid, N,N-dichlorcyklohexansulfonamid, N,N-dichlor-p-toluensulfonamid, N-chlo^^^^imetbansulfonamliα, N-cyklohexyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-chloreenzensulfonamid, N-fenyl-N-chloreenzensulfonamid, N-chlor-p-toluensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-In-chloгeenzensulfonamid,

N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid, N-cyklohexχlfN-clllfrcyklohexansulfonamid, N-p-tolyl-N-chloгisopropansulfonamid, N-propyl-N-chlorbenzen·sulfonamld a N-p-nitrofenyl-N-chlorcyklohexansulfonamid.

Další výhodný typ N-chlorhalogenačního činidla použitelný při přípravě sulfinylchloridů je sulfimid obecného· vzorce

O ч

kde

Y je o-fenylen nebo — (CH₂)_m—, kde m je 2 nebo 3. Tyto sloučeniny zahrnují N-chlorim.id o-sulfobenzoové kyseliny, N-chlorimid (^-d^lfc^o^iOfpionové kyseliny a N-chlorimid /-sulromáselné kyseliny.

Rovněž tak výhodné pro použití jako· N-chlorhalogenačních činidel při přípravě sulfinylchloridů podle · předloženého vynálezu jsou N-chlorimidy obecného vzorce

kde

Y je o-fenylen nebo* —(СН₂)п—, kdé m je 2 nebo· 3. Tyto sloučeniny zahrnují N-chlorftalirnid, N-chlorsukcinimid a N-chlorglutarirnid.

Mnoho z N-chlo-rhalogenačních činidel použitelných při postupu podle předloženého· vynálezu je dostupno obchodně · a mnohé z nich je možno připravit běžně známými metodami. Příklady literatury, ve které je. detailně popsána příprava N-chlorhalogenačních činidel jsou: Bachand et al., J. Org. Chem. 39 (1974) str. 3136—3138; Theilacker .et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) str. 34—36; a Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Sv. V/3, str. 796—810.

N-chlorhalogenační činidla výhodná pro použití při postupu podle předloženého vynálezu jsou N-chlorimidy, zejména N-chlorsukcinimid nebo N-chlorftalimid a zejména N-chloirftalimid.

N-chlorhalogenační činidlo se obecně používá v množství odpovídajícím asi 1 molu až 1,5 molům halogenačního činidla na mol esteru ai-sulfoxidu penicilinu. 'Větší přebytek halogenačního· činidla se také může použít ale nemá to žádné výhody. Výhodný molární poměr N-chlorhalogenačního činidla je mezi 1,0 až 1,1 mol na mol esteru a-sulfoxidu penicilinu.

Stejně tak se může použít přebytek alkylenoxidu používaného jako činidlo vázající kyseliny a obecně se používá epoxid v množsví, které odpovídá mírnému molárnímu přebytku «-sulfoxidu penicilinu, s výhodou se používá· 5- až 8násobek.

I když teplota postupu podle předloženého vynálezu může být mezi 70 °C a 120 °C, je výhodné teplotní rozmezí od 75 °C do· asi 115 °C.

Inertní organická rozpouštědla, která jsou vhodná pro použití při postupu podle předloženého vynálezu, jsou ta, 'která se používají při přípravě sulfinylchloridů z penicilín ./-sulfoxidu známým způsobem. Tato· rozpouštědla zahrnují aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, kumen a podobné aromatické uhlovodíky, halogenované· uhlovodíky, jako je chlorid · uhličitý, chlořbenzen, bromoform, brombenzen, ethylendichlorid, 1,l,24richlorethan, ethylendibromid a podobné halogenované· uhlovodíky a uhlovodíky s otevřeným. řetězcem, jako je heptan, oktan, nonan a děkan. Výše vroucí rozpouštědla jsou však vhodná při postupu podle předloženého vynálezu, je však výhodné vybrat taková, která mají bod varu v rozmezí, při kterém· postup se provádí. Zejména výhodnými rozpouštědly při postupu podle předloženého vynálezu jsou benzen, toluen a 1,1,2-trichloTethan. a nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou benzen a toluen.

Při provádění postupu podle předloženého vynálezu se s výhodou používá kysličník vápenatý ve spojení s jedním z výše popsaných alkyenoxidů, jak bylo uvedeno· Ta-Sen. Chodem! v USA patentu č. 4 075 203. Obecně se používá od asi 100 g do. asi 500 g kysličníku vápenatého na mol «-sulfoxidu penicilinu. S výhodou se používá od asi 200 g do' asi 250 g kysličníku vápenatého na mol esteru «^sulfoxidu penicilinu a získá se tak 2-chlorsulfmylazetidin-4-on. Kysličník vápenatý je přítomen během celé reakce «-sulfoxidu penicilinu s N-chlorhalogenačním činidlem. v přítomnosti alkylen oxidu. Vzhledem k tomu, že kysličník vápenatý je nerozpustný v reakčním. médiu, odstraňuje se snadno po skončení. celé reakce, například filtrací.

Jak bylo· již výše uvedeno, provádí se reakce za bezvodých podmínek, Nejlepších výsledků se dosáhne tehdy, . jestliže se . penicilinsulfoxid a rozpouštědlo. použité při postupu před použitím vysuší. Lze použít jakékoliv běžné metody pro sušení rozpouštědel a sloučenin. Rozpouštědla lze sušit například azeotropickou destilací nebo sušením s běžnými sušicími činidly, jako je bezvodý síran sodný nebo horečnatý, «-sulfoxid penicilinu lze sušit ve vakuu popřípadě z« zahřívání.

Výhodné výchozí látky používané při postupu podle předloženého vynálezu, estery «-sulfoxidů 6/-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny mají následující obecný vzorec II

(II)

R je atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethyl nebo. kyanomethyl, nebo. R je skupina R’, kde R’ je fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, a tri-luormethyl, nebo R je skupina obecného vzorce

R”—O— kde

R” je terc.butyl, -^^drichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo R je skupina obecného vzorce

R”’—(Z)_n—CH2kde

R’” je R’ jak je uvedeno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, nebo 1,4-cyklo.hexadienyl, n je 0 nebo 1 a Z je atom kyslíku nebo. síry, s tím, že jestliže n je 1, R’” je R’, nebo. R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce

R’” — CH —

I

Q kde : .

R’” má výše uvedený význam a

Q je' chráněná hydroxyskupina nebo· chráněná aminoskupina a

R, je skupina chránící karboxylovou skupinu.

U α-sulfoxídů penicilinu obecného vzorce II výraz alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku znamená methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, halogenmethyl znamená chlormethyl a brommethyl.

Ilustrativními příklady substituovaných fenylů R’” ve vzorci II jsou 4-methylfenyl,

3- ethylfenyl, 2,4-^(^hi^methylfenyl, 4-n-propylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 3-isopropoxyfenyl, 4-isobutyloxyfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluo.rfenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl, 4-trifluormethylfenyl a podobné rnononebo disubstituované fenylové skupiny a fenylové skupiny substituované chráněnými hydroxyskupmami, jako jsou 3-formyloxyfenyl, 4-trityloxyfenyl, 4- benzyloxyfenyl, 3-nitrobenzyloxyfenyl, 4-chloracetoxyfenyl a podobné hydroxyskupinou substituované fenyly.

Ilustrativními příklady skupin

R’”—(Z)_n—CH2— v obecném vzorci II jsou fenoxyfenyl,

4- fluorfenoxymethyl,

3- benzyloxyfenoxymethyl,

4- benzhydryloxyfenoxymethyl,

3- trityloxyfeno^:xymethsl,

4- mtrobenzslO'Xsfenoxymethyl, 4-trimiethylsilyloxyfenoxym-ethyl,

3- mtrofenoxymethyl,

4- kyanofenoxymethyl, 4-trifluormethylfenoxymethyl, 4-n-propylfenoxymethyl,

3- methoxyfenoxymethyl,

4- ethoxyfenoxymethyl,

3.4- dimethylfenoxymethyl,

3.4- dichlorfenoxymethyl,

2- fluorfenoxymethyl, fenylthiomethyl, 4-trimethylsilyloxsthiomethyl,

3- nitrofenylthiomethyl,

4- kyanofenylthiomethyl, 4-trifluormethylfenylthiomethyl,

2- chlorfenylthiomethsl,

3.4- dichlorfenylthiomethyl, 4-methylfenylthiomethyl,

3- methoxyfenylthiomethyl,

2.4- dimethylfenylthiomethyl,

4- benzhydrsloxyfenylthiomethyl, 3-trityloxyfenylthiomethyl,

2- thienylmethyl,

3- thienylmethyl a 2-furylmethyl.

Ilustrativními příklady substituovaných arylalkylskupin vzorce R’”—CH—Q— v obecném vzorci II jsou a- (benzhy dryloxy j -thien-2-ylmethy 1, a- (4-nitrobenzsloxy ] -thien-2-ylmethy l, a- (terc.butyloxykarbamido} -thien-2-ylmethyl, a-íoTmyloxybenzyl, afbenzySoxybenzyl, a-terc.butyloxykarbamidobenzsl, a- (2,:^,z^-tt^i^(^;^lo^^ethoxykarbamídoJ benzyl, a- (trimethy lsily loxy ) -4-br ombenzyl, a- [ benzhydryloixykar bamído) -3-chlorbenzyl, tí- (benzhy dryloxy) -f uran-2tylmethyl, (terc.butsloxskarbamido } -f ^ran-2-ylmethyl, a- (4-rntrobenzyloxy} t2-kyanobenzyl, a-formyloxy-4-methylbenzyl, a- ( ben.zyloxykarbamido } -4-methoxybenzyl, a a- (trimethslsilslaminojt^e^n^z^yl.

Ve vzorci I výraz acyl znamená

O

R—C—, kde

R má význam uvedený v obecném vzorci II výše.

V obecných vzorcích I a II Ri znamená skupinu chránící karboxylovou skupinu. Takovými skupinami jsou ' skupiny tvořící estery běžně používané v oboru cefalosporinových' antibiotik k blokování nebo chránění C4 karboxylové skupiny v molekule zatímcO' na ostatních místech molekuly ' probíhá reakce nebo sled 'reakcí. Takové chránící skupiny se mohou snadno odstranit odštěpením za podmínek kyselé hydrolýzy nebo za podmínek hydrogenolýzy. Příklady takových esterových skupin chránících karboxylovou skupinu jsou terc.butyl, halogenalkylové skupiny, jako- trihalogenalkyly, například 2,2,2--richlorethyl a mono-halogenalkyly, jako·' 2-jodoethyl; chránící esterové skupiny typu benzylu, například benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl a 3,5tdimethoxybenzyl; diarylalkylové chránící skupiny, jako' difenylmethyl a 4,4’-dimethoxyt difenylmethyl; a ostatní známé chránící skupiny, například fenacyl, p-halogeníenacyl, jako! je p-chlorfenacyl a methyl. Chránící skupiny ' Ri zejména skupiny chrániči karboxylovou kyselinu nejsou při postupu podle vynálezu rozhodující. Lze použít i ostatní známé skupiny chránící karboxylovou skupinu, například skupiny popsané E. Haslamem v „Protective Groups in Organlc Chemistry, J. F. W. Mc Omie, vyd. Plenům- Press, N. ' Y., 1975, kaptitola 5. Výhodné esterové skupiny Ri jsou terc.butyl, difenylmethyl, p-methoxybenzyl a p-nitrobenzyl, přičemž p-nitrobenzyl představuje obzvláště výhodnou skupinu chránící karboxylovou skupinu při postupu podle vynálezu.

Výraz chráněná hydroxyskuipna v obecném vzorci II znamená obecně používané skupiny chránící hydroxyskupinu, které lze snadno odstranit. Tyto' skupiny zahrnují například formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, chlora.cetoxyskuplnu, benzyloxyskupinu, p-nltrobenzyloxyskupinu, trH^yloxyskupinu a trimeth^yls^i^^y^c^xyskupinu^. Skupiny chránicí

1S hydroxyskupinu působí stejně jako výše popsané skupiny chránící karboxylovou skupinu zejména tak, že blokují tyto· skupiny a chrání tak tyto skupiny před nežádoucími vedlejšími reakcemi během postupu podle vynálezu. Tyto skupiny nejsou proto při postupu podle vynálezu rozhodující a lze proto použít i jiné známé skupiny z tohoto oboru, například skupiny popsané C. D. Reesem v „Protecting Groups in Organic Chemistry”, viz výše, kapitola 3.

Výraz chráněná aminoskupina používaný u výchozích sloučenin obecného vzorce II znamená substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je jedna z běžně používaných skupin blokujících a chrámcích aminoskupinu, jak jsou známé z oboru cefalosporinů a penicilinů. Například skupina chránící aminoskupinu je taková skupina, kterou lze snadno odstranit po provedení postupu podle předloženého vynálezu za podmínek kyselé nebo bazické hydrolýzy nebo hydrogenolýzy. Příklady takových skupin zahrnují skupiny tvořící s aminoskupinou urethany, například terc.butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, substituovaný benzyloxykarbonyl, jako p-methoxybenzyloxykarbonyl a p- nitrobenzyloxykarbonyl, trihalogenalkoxykarbonyl, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, chránící skupiny tvořící enamín, jako je enamin vytvořený methylnebo ethyl-acetoacetátem a podobné známé skupiny chránící aminoskupinu. Další příklady běžně používaných skupin chránících aminoskupinu jsou popsané v J. W. Bartoň: Protective Groups in Organic Chemistry, výše, kapitola 2.

Zejména výhodné estery α-sulfoxidů penicilinu vzorce II používané jako výchozí materiály při postupu podle předloženého vynálezu jsou estery α-sulfoxidu 6-fenoxyacetamidO'-2,2-dimiethylpena'm-3-karboxylové kyseliny, α-sulfoxidu 6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny a α-sulf oxidu 6- (2-thienyl) -acetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výhodné estery výše uvedených sloučenin jsou p-nitrobenzylestery, p-methoxybenzylestery, difenylmiethylestery a 2,2,2-trichlorethylestery.

Pcstup podle předloženého vynálezu se provádí smíšením, kysličníku vápenatého a molárních ekvivalentů penicilín ^-sulfoxidu a N-chlorhalogenačního činidla ve vhodném vyysušeném rozpouštědle. Pak se přidává alkylenoxid a směs se zahřívá na teplotu mezi 70 °C a 120 °C.

Sloučeniny 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu vzorce I připravené postupem podle předloženého vynálezu se používají v následujícím stupni pro přípravu esterů ,/J-sulfoxidů 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny vzorce IV, jak je popsáno Kukoljou v USA patentu č. 4 052 387. Jak je v patentu uvedeno 2-chlorsulfinylester, se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s Lewisovou kyselinou typu Friedel-Craftso18 va katalyzátoru, přičemž proběhne intramolekulární cyklisace za vzniku esteru β-sulfoxidu 7-a:cylamino-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny. Produkty připravené postupem podle předloženého vynálezu se nemusí tedy izolovat, ale s výhodou se ponechají v přefiltrované reakční směsi a nalejí se do inertního rozpouštědla obsahujícího Friedel-Craftsův katalyzátor a provede se cyklisace podle Kukolji.

Při výhodném provedení postupu podle předloženého vynálezu se α-sulfoxid p-nitrobenzylesteru 6-fenoxyacetamido>2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny smísí v bezvodém benzenu s N-chlorftalimidem a přidá se kysličník vápenatý a směs se zahřívá. К horké směsí se přidá propylenoxid, načež se směs zahřívá asi dvě hodiny к bodu varu. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem a s výhodou po zředění uhlovodíkovým rozpouštědlem, jako je pentan nebo petrolether, se přefiltruje. Studený filtrát obsahující ester 2-chlorsulfmylazetidin-4-onu se naleje do bezvodého roztoku Friedel-Craftsova katalyzátoru, s výhodou chloridu cíničitého v inertním uhlovodíku, například poutánu, předem ochlazeným na teplotu lázně s ledem. Reakční směs se míchá za chladu po dobu asi 1 hodinu, načež se za míchání nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá 6 až 12 hodin při teplotě místnosti a světle žlutá sraženina, komplex vzniklý s chloridem cíničitým se filtruje a vysuší ve vakuu Suchá sraženina se rozpustí v methylalkoholu a roztok se míchá asi tři hodiny při teplotě lázně s ledem. Vzniklý ^-sulfoxid p-nitrobenzyl esteru 7-fenoxyacetamido!-3-exoimethylencefam-4-karboxyloVé kyseliny se vyloučí ve formě sraženiny a pro záruku, že dojde к úplnému vyloučení, ponechá se roztok stát za studená přes noc. Sraženina se filtruje a produkt se vysuší ve vakuu.

Estery a-sulfoxidů 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylOvé kyseliny vzorce II použité při postupu podle předloženého vynálezu se připraví oxidací odpovídajících esterů 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-4-karboxylové kyseliny ozónem postupem podle postupu popsaného v práci Spraye J. Org. Chem, 37, 794 (1972). Obecně se 6-a;cylamidoi-2,2-dimethylpenam-3-karboxylová kyselina nechá reagovat při teplotě od —10 °C do asi 5 °C ve vodně-organické směsi, například ve směsi aceton—voda s přebytkem ozónu a průběh vzniku sulfoxidu se sleduje chromatoigrafií na tenké vrstvě.

Jakmile podle chromatografie na tenké vrstvě není přítomen žádný výchozí materiál, propláchne se reakční směs vzduchem a s vodou mísitelné organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbyde vodný koncentrát. Oxidací vzniklý β-sulfoxid je podstatně méně rozpustný ve vodném koncentrátu než odpovídající α-sulfoxid a vy207721 loučí se ' ve formě sraženiny. _:3-sulfoxid se oddělí z vodného koncentrátu obsahujícího α-sulfoxid, například filtrací nebo centrifugách Vodný · filtrát obsahující a-sulfoxid se pak extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem', například ethylacetátem. Extrakt se vysuší a následujícím odpařením ve vakuu se získá α-sulfoxid 6-acetylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.

Vhodný systém používaný pro' chromatografii na tenké vrstvě při kontrole průběhu oxidace je směs iso<^^j^m^lc^c^ctd^t: isopropylacetát: kyselina octová 3:2:1.

Isomer β-sulfoxid ' vzniká ve větším množství než α-isomer, avšak isomery se snadno, oddělí vzhledem k různé rozpustnosti ve vodném, médiu.

Podle dosavadního stavu techniky se jako, penicilín sulfoxidy používané při přípravě 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů pro použití při přípravě 3-exomethylencefamsulfoxidů používaly penicilín i?-sulfoxidy. Je známo, že běžně používané metody pro přípravu penicilinsulfoxidů oxidací penicilinu perkyselinou jako je kyselina peroctová nebo m-chlorperbenzoová poskytují pouze β-sulfoxidy.

Předložený vynález zahrnuje nález, že použití esteru α-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny vzorce, II poskytuje vyšší výtěžky 2-chlorsulfinylazetidin-á-onů vzorce I používaných jako meziprodukty při přímé konversi postupem podle Kukolji a získají se tak vyšší výtěžky čistých esterů ₍/3-sulfoxidu T-acylamidOiS^seonl.etllylencefam-4-karbclxylové kyseliny.

Ester a-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3skarbⁱoxylové kyseliny (dále a-sulfoxid) podle předloženého vynálezu byl srovnán s esterem /J-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny [dále β-sulfoxid) podle dosavadního stavu techniky.

Jestliže se β-sulfoxid nechá reagovat v toluenu (výhodné rozpouštědlo) za vzniku odpovídajícího esteru 0-sulfoxidu 3-exomethylenceamu, aniž by se izoloval 2-chlorsulfinylazetidin-4-on, jakožto meziprodukt, pak výtěžek produktu je 60—63 % , a má čistotu 90—93 %. Jestliže se nechá reagovat α-sulfoxid v benzenu (výhodné rozpouštědlo), za podmínek analogických ^-sulfoxidu, pak vzniká odpovídající ester ,/3-sulfo·xídu 3-exO'Πlethylencefamu ve výtěžku 75 % a má čistotu 99,5 %. α-Sulfoxid tak poskytne produkt ve vyšším výtěžku a lepší čistotě za výhodných podmínek.

Dalším faktorem, je doba reakce. Trvá pouze 5 minut nebo méně při reakcí a-sulfoxidu na odpovídající 2-chlorsulfinylazetidin-4-onový meziprodukt. Použití du za stejných reakčních podmínek vyžaduje 100 minut nebo více a vzniká 2-chlorsulfinylazetidin-4-onový meziprodukt.

Cás řeákče při Vzniku esteru /J-sulfoxidu 3-excmethylencefamového produktu je zá18 vislý na teplotě. Jestliže /3-sulfO’Xid se v toluenu nechá reagovat při 110 °C za vzniku esteru β-sulfoxidu 3-exomethylencefamu, proběhne reakce během asi 2 hodin. Jestliže se α-sulfoxid nechá reagovat v benzenu při 78,5 °C za vzniku esteru β-sulfoxidu 3sexos methylencefamu, proběhne reakce během, asi 2 hodin. Tak při stejné době, ' ale při nižší teplotě proběhne reakce, a-sulfoxidu. To je výhodné, protože se tím brání vzniku vedlejších reakcí.

Následující příklady dále objasňují postup podle předloženého vynálezu.

Výchozí sloučeniny

P ř í k 1 a d ' A

Příprava α-sulfoxidu penicilinu V

Roztok 17,5 g (0,05 M) 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny v , 1 litru směsi aceton—voda 1 : 1 se ochladí na 0 °C a do' studeného, roztoku se při 0 °C zavádí proud ozónu přívodem dobře umístěným· pod povrch roztoku. Během zavádění ozónu se roztok intenzívně míchá a průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Zavádění ozónu se přeruší jestliže při chromatografii na tenké vrstvě , vymizí skvrna výchozího· materiálu. Chrornatografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelových, vrstvách použitím systému isoamylacetát—isopropylacetát—kyselina octová 3:2: 1. Ozón se přitom uvolňuje použitím standardního vyvíječe ozónu v proudu vzduchu a používá se proud 2,7 g ozónu v 120 1 vzduchu za hodinu.

Ozón se zavádí 6 hodin než veškerý výchozí materiál podle chromatografie na tenké vrstvě vymizí. Reakční směs se pak propláchne vzduchem po dobu asi 15 minut a aceton se odstraní ve vakuu. Z vodného koncentrátu vykrystaluje /3-sulfoxid 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny, který se odfiltruje. Výtěžek j3-sulfoxidu je asi 50 °/o. Filtrát obsahující α-sulfoxid se extrahuje stejným objemem ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se oddělí od vodné fáze a vysuší se protřepáním extraktu roztokem chloridu sodného. Extrakt se odpaří k suchu a α-sulfoxid se získá ve formě pěny ve výtěžku asi 40 %.

Příklad B

Alternativní způsob pro přípravu a-sulfoxidu penicilinu V.

a-Sulfoxid připravený výše ' uvedeným způsobem se jinak může izolovat následujícím způsobem. Po oxidaci stejného množství penicilinu V ve stejném množství a poměru acetonu a vody a použitím stejného průtoku ozónu ve vzduchu se reakční směs odpaří ve vakuu a získá se vodný koncentrát. Vykrystalovaný j-sulfoxid se odfiltru2Q7721 je a vodný filtrát obsahující α-sulfoxid se naočkuje a. pak odpaří za sníženého tlaku na přibližně polovinu původního objemu. Z naočkovaného koncentrátu vykrystaluje a-sulfoxid. Průměrný výtěžek α-sulfoxidu získaný z řady násad je při tomto alternativním postupu asi 30 až 34 %.

Alternativně se vodný filtrát obsahující α-sulfoxid, získaný jak je popsáno výše, extrahuje dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Promytý extrakt se zahustí odpařením· na asi polovinu původního objemu. Z koncentrátu vykrystaluje a-sulfoxid. Průměrný výtěžek a-sulfoxidu získaný při řadě těchto násad je 33 až 35 %. Vykrystalovaný α-sulfoxid taje při teplotě 149 °C. [а]л²⁵° = +168,8°/aceton, c = 5 x 10⁵g/ml.

Příklad C

Příprava a-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopenicilanátu.

К roztoku 7,5 g (0,0205 M) a-sulfoxidu 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny v 30 ml bezvodého· acetonu se přidá 2,88 ml (0,0205 M] triethylaminu a 4,86 g (10 % přebytek) p-nitrobenzylbromidu. Roztok se míchá 24 hodin a pak se za míchání přikape 15 ml vody a v míchání se pokračuje daldalších 15 minut. Produkt, α-sulfoxid p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamídopenicilanátu, vykrystaluje ze zředěného roztoku a odfiltruje se. Produkt se promyje na filtru 20 ml šměsi aceton—voda 1:1a pak třemi 20 ml dávkami vody a nakonec znovu 20 ml směsi aceton—voda 1 : 1. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Vysušený produkt váží 7,6 g (74,1 °/o). Bod tání 129 stupňů Celsia.

[ap]_D25 ₌ +130,9 (CHC1₃, c = 8 x 10-5 g/ml).

Konečné produkty

Příklad 1 p-Nitrobenzyl 3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoát.

litry benzenu se vysuší dvouhodinovou azeotropickou destilací a 200 ml destilátu se vyleje. Benzen se pak nechá vychladnout a přidá se 25 g kysličníku vápenatého, 50,2 g α-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-4-karboxylátu a 23 g N-chlorftalimidu. Reakční baňka se opatří Dean-Starkovým nástavcem a směs se zahřeje a přidá se 38 ml propylenoxidu. Reakční směs počne vařit při teplotě 78,5 stupňů Celsia. Reakční směs se zahřívá dvě hodiny a 15 minut a během této doby se oddestiluje 400 ml destilátu. Reakční směs se ochladí na teplotu asi 40 °C v lázni s ledemi a přidá se 100 ml pentanu. V chlazení se pak pokračuje až na teplotu asi 10 °C.

Spektrum nukleární magnetické resonance (NMR) azetidinonsulfinylchloridu se získá odebráním malého vzorku směsi, odpařením vzorku a pak rozpuštěním odparku v deuterovaném chloroformu, NMR spektrum (CDCI3) sulfinylchloridu vykazuje následující signály: <S 1,93 (s, 3H), 4,55 (s, 2H], 5,13—5,03 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,57 (d, 1H, J = 4,5 HzJ), 6,30 (q, 1H, J = 4,5 Hz), 7,0-6,8 (m, 5H), 7,2 (d, 2H, J = 11 Hz) a 8,23 (d, 2H, J = 11 Hz).

Příklad 2 p-nitrobenzyl 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát.

litr benzenu se destiluje 2 a půl hodiny a během této doby· se jímá 100 ml benzenu, který se vyleje. Benzen se ochladí a přidá se 12,5 g kysličníku vápenatého, 25 g α-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamído-2,2-dlmethylpenam-4-karboxylátu a 7,6 g N-chlorsukcinimidu. Směs se zahřívá к bodu varu a přidá se 18 ml propylenoxidu. Po skončení přidávání propylenoxidu je bod varu reakční směsi 78,5 °C. V zahřívání se pokračuje dvě hodiny a 15 minut a během této doby se jímá 260 ml destilátu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu asi 10 °C a filtrací se izoluje azetidinonsulfinylchlorid, který je identický s produktem podle příkladu 1.

Příprava 3-exomethylencefalosporinů.

Příklad D

Sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát.

Reakční směs z příkladu 1 se filtruje do 25 ml předem vychlazeného pentanu obsahujícího, 25 ml chloridu cíničltého. Ve směsi vznikne světle oranžový komplex. Směs se pak jednu hodinu míchá v lázni s ledem a pak přes noc při teplotě místnosti. Oranžový komplex se odfiltruje, promyje n-pentanem a vysuší na filtru. Vysušená granulovaná sraženina se pak pomalu přidá к 300 ml methylalkoholu. Ihned vzniká bílá sraženina sulfoxidu p-nitrobénzyl 7-fenoxyacetámido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu. Suspenze se míchá 7,5 hodiny v lázni s ledem a pak se skladuje přes noc v lednici, aby se zajistilo úplné vysrážení produktu. Produkt se odfiltruje, vysuší a váží 37,66 g (75,4 %), b. t. 191—193 °C. Podle vysokotlaké kapalné chromatografie je čistota 99,5 % (korigovaný výtěžek je 75 %).

Příklad E

Sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.

Reakční směs z příkladu 2 se zředí 50 ml pentanu při teplotě 30 °C a pak se přidá 25 ml předem ochlazeného pentanu obsahujícího 12,5 ml chloridu cíničitého. Ve směsi vznikne světle žlutý komplex, který se míchá jednu hodinu při teplotě lázně s ledem a pak přes noc při teplotě místnosti. Komplex se pak filtruje a vysuší ve vakuu. Vysušený filtrační koláč váží 59,35 g a čistota podle vysokotlaké kapalné chromatogra22 fie 96,5 %. Filtrační koláč se pomalu rozpustí v 50 ml methylalkoholu a směs se míchá tři hodiny při teplotě lázně s ledem. Studená směs še pak skladuje přes noc v lednici. Suspense se pak filtruje a získá se 16,7 g (66,8 °/o) produktu, čistota podle vysokotlaké kapalné chromatografie 96,5 % (korigovaný výtěžek 64,4 %). Produkt je identický s produktem získaným podle příkladu D.

Claims

1. Způsob přípravy esterů 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-l-azetidinyl)-3-butenové kyseliny obecného vzorce I o 7 ti I R-C-N cw,

II * c- C- CH.

COOR. , kde

R je skupina R’, kde

R’ je fen.yl, případně substituovaný 1 nebol 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom* halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethyl nebo

R je skupina obecného vzorce

R”—O— kde

R” je terc.butyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl nebo 4-methoxybenzyl nebo

R je skupina obecného vzorce

R’”— (Z)_n—CH2— kde

R”’ je R’ jak je definováno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, n je 0 nebo 1 a

Z je atom kyslíku nebo atom síry, přičemž jestliže n je 1, R’” je R’ nebo R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce kde

R’”~CH—

I Q

R’” má význam uvedený výše a

Q je chráněná hydroxyskupina nebo chráněná aminoskupina a

Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu, vyznačený tím, že se za bezvodých podmínek v inertním organickém rozpouštědle zahřívá na teplotu od 70 °C do 120 °C ester α-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylcvé kyseliny obecného vzorce II

O H w i R-ON

COOR₁(II) kde

R2 \

N—Cl

Z

Rs (Ш) kde

R2 je atom vodíku, chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cýklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a

R3 je skupina vzorce R4—X—, kde Rá je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a X je skupina

O —N—C—,

Cl

О

II —с—, о

II —о—с—, nebo —SO2— nebo kde

O II kde ______

Y je o-fenylen nebo — , kde m je 2 nebo 3 nebo skupina obecnéhoi vzorce

Y má význam uvedený výše.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ester α-sulfoxidu zahřívá na teplotu mezi 75 °C a 115 °C.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako¹ inertní rozpouštědlo použije benzen nebo toluen.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ester ď-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny zahřívá v přítomnosti 100 g až 500 g kysličníku vápenatého na mol uvedeného esteru a-sulf oxidu.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se 1 až 1,5 molu N-chlorhalogenačního činidla použije na mol esteru a-sulfoxidu penicilinu.