CS207721B2 - Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids - Google Patents
Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS207721B2 CS207721B2 CS785624A CS562478A CS207721B2 CS 207721 B2 CS207721 B2 CS 207721B2 CS 785624 A CS785624 A CS 785624A CS 562478 A CS562478 A CS 562478A CS 207721 B2 CS207721 B2 CS 207721B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sulfoxide
- formula
- group
- methyl
- ester
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 9
- -1 chlorosulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims abstract description 12
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2-sulfinyl chloride Chemical compound ClS(=O)C1CC(=O)N1 KDXFMMHNGFNJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 8
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 abstract description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 6
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WIMGCNFCFYONPX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(C(=C)C)N(C1=O)C(S(Cl)=O)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WIMGCNFCFYONPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- ZRRLCCCOCSDAKF-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.O=C1CCN1 ZRRLCCCOCSDAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N (2S,4R,5R,6R)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C([S@]2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N 0.000 description 1
- UQZAJTVPMYOIDG-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) n-chloro-n-methylcarbamate Chemical compound CN(Cl)C(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 UQZAJTVPMYOIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIXQMDZEZETJS-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) n-chlorocarbamate Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)NCl)C=C1 DXIXQMDZEZETJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNCMIYIVTYORS-GZNCHQMQSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)(C)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 FCNCMIYIVTYORS-GZNCHQMQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBJCGQXJIHVHH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1CCCCC1 MDBJCGQXJIHVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 LYBJXVMKLFINFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCSJAFFQNJYRQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(3-chlorophenyl)-3-methylurea Chemical compound CN(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC(Cl)=C1 FNCSJAFFQNJYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-(4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(N(Cl)C(=O)NCl)C=C1 HGUWAJIBWQYNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZVQYJTYQVGELN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-cyclohexyl-3-(4-nitrophenyl)urea Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N(Cl)C(=O)N(Cl)C1CCCCC1 DZVQYJTYQVGELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAJRUFQINAARK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-cyclohexyl-3-ethylurea Chemical compound CCN(Cl)C(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PGAJRUFQINAARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVGRIDEZYYAEV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-methylurea Chemical compound CN(Cl)C(=O)NCl GOVGRIDEZYYAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUCRJBCRWRTKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-phenyl-3-propylurea Chemical compound CCCN(Cl)C(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 OOUCRJBCRWRTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1-phenylurea Chemical compound ClNC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 TUQCXXYUMOIHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(chlorocarbamoyl)benzenesulfonic acid Chemical compound ClN=C(O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O AYKSPIBLOMDDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N ClNS(=O)=O Chemical class ClNS(=O)=O WHTNHYRHHHFFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UJUFCZFKGZMCDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl n-chloro-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C1CCCCC1OC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 UJUFCZFKGZMCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCGGNOFZZFFFLU-UHFFFAOYSA-N ethyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(Cl)Cl PCGGNOFZZFFFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chloro-n-cyclohexylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 CDPVPXHQPQQRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-chlorocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NCl ICDQOGMPYSAZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N methyl n,n-dichlorocarbamate Chemical compound COC(=O)N(Cl)Cl HXSLDKNUBFXDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N methyl n-chlorocarbamate Chemical compound COC(=O)NCl WRWXAONSPQSLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZYWTQNZACMDPS-UHFFFAOYSA-N n,4-dichlorobenzamide Chemical compound ClNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KZYWTQNZACMDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(Cl)Cl)C=C1 ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVVHEKSEBLOOM-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)Cl ROVVHEKSEBLOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PJBJJXCZRAHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUXRBLCZEODA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorocyclohexanesulfonamide Chemical compound ClN(Cl)S(=O)(=O)C1CCCCC1 DGRUXRBLCZEODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWNGUCWYPXWOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloromethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(Cl)Cl GAWNGUCWYPXWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHIKEVWSRQXQP-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NCl)C=C1 DHHIKEVWSRQXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n,4-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DTMXHYUPALBXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-methylphenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 KZOXUQBSBWDWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(4-nitrophenyl)cyclohexanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N(Cl)S(=O)(=O)C1CCCCC1 NJTUFLWJRSZJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVOAAWFMJRINI-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 RWVOAAWFMJRINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylcyclohexanesulfonamide Chemical compound C1CCCCC1S(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YTYAPSXIGOPIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)N(Cl)C1CCCCC1 YEXVRBUZIOSARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FGJCTKGHKMARPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTJWKPOBFHDHX-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-ethylbenzamide Chemical compound CCN(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 XPTJWKPOBFHDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJKBIDVOSQVEV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CN(Cl)C(C)=O DQJKBIDVOSQVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJHFILPJKSLJW-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 WQJHFILPJKSLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLUHJIBJTXOQU-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 RKLUHJIBJTXOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCN(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UFICRBPXWFJZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N n-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSNOKIUEULXHF-UHFFFAOYSA-N n-chloropropanamide Chemical compound CCC(=O)NCl UPSNOKIUEULXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chloro-n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVSGQIVJIHVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-chlorocarbamate Chemical compound ClNC(=O)OC1=CC=CC=C1 FJVNNOMOBHNDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- PFVMLIRRZIBBLO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-chlorocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NCl PFVMLIRRZIBBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical compound C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy esterů 3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-l-azetidinyl ] -3-butenové kyseliny obecného vzorce I o V
R~C~N
CH
C- C- CH. / \ i H C00R ω kde
O
R—C— znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny uvedený níže a Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu.
Výše popsané estery se pro zjednodušení zůe budou popisovat jako Z-chlorsulfinyiazetidin-4-ony. Tyto azetidinony jsou použitelné jako· meziprodukty při přípravě este rů sulfoxidů 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny.
Kukolja aj. popisují v USA patentu č.
843 682 z 22. . 10. 1974 přípravu diacylamidochlorsulfinylazetidinonů reakcí . esteru sulfoxidu 6-diacylamidopenicilinu například sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-3-ka.rboxylátu se sulfurylchloridem v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako. je benzen.
Kukolja v USA patentu č. 4 081 440 popisuje převedení esterů 6-acyla.midopenicilin sulfoxidu na acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-ony výše uvedeného. vzorce reakcí penicilinsulfoxidu s N-chlorhalogenačním činidlem, jako je N-chlorsukcinimid v přítomnosti alkylenoxidu, jako je propylennebo butylenoxid. Tento posledně popsaný Kukoljův postup je odlišitelný od postupu popsaného· ve výše citovaném USA patentu č. 3 843 682, kde pouze ester sulfoxidy 6-diacylaminopenicilinu jsou převáděny na c-chlorsulfonalazetidinony. Oproti tomu poslední Kukoljův postup používá ester sulfoxidu 6-mΌnoa.cylamidopanicilidu, který dříve nebyl převeden na sloučeninu azatididodové-ю typu.
Později Ta-Sen Chou v USA patentu č.
075 203 popisuje zlepšený postup popsaný Kukoljou pro· přípravu acolamldo-2-chlor sulfonylazetidin-4-onů ve velkém měřítku. Zlepšený postup zahrnuje použití kysličníku vápenatého' ve spojení s jedním z alkylenoxidů popsaných výše Kukoljou a zvýší se tak výtěžek při přípravě '2-chlorsulfinyl sloučenin ve velkém.
Také v USA patentu č. 4 052 387 popisuje Kukolja postup pro převedení acylamido 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů intramolekulární cyklizací katalyzovanou Lewisovou kyselinou typu Friedel-Craftse na ester sulfoxidy 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
Tento vynález zahrnuje zlepšení při převedení estersulfoxidu 6-acylamidopenicilinu na odpovídající meziprodukt 3-acylamido-2-chlorsulfinylazetidin-4-on. Dříve, 6-monoacylamidopenicilinsulfoxid použitý ve výše popsaném postupu měl ^-konfiguraci reprezentovanou následujícím parciálním strukturním vzorcem
Ve výše uvedeném vzorci je ^-konfigurace sulfoxidového atomu kyslíku nad rovinou.
Podle zlepšeného postupu předloženého vynálezu se ester sulfoxid 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny, kde sulfoxidová skupinám má «-konfiguraci znázorněnou cem následujícím strukturním vzor-
«-sulfoxid (R) používá pro přípravu 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů ve vyšším výtěžku. 2-chlorsulfinylazetidin-4-on se převede na ester 3-exomethylencefam sulfoxidu ve vyšším výtěžku čistšího materiálu, než jaký se získá dosavadním postupem používajícím ester penicilín sulfoxidu s ^-konfigurací.
Jestliže se /З-sulfoxid nechá reagovat v toluenu (výhodné rozpouštědlo] na ester 3-exoimethylencefam sulfoxidu je výtěžek produktu 60—63 % s čistotou 90—93 %. Jestliže se «-sulfoxid nechá reagovat v benzenu (výhodné rozpouštědlo) za podmínek analogických β-sulfoxidu, vzniká ester 3-excmethylencefam sulfoxidu v 75% výtěžku a čistota je 99,5 %. Výchozí «-sulfoxid podle předloženého vynálezu vede к produktu, který má vyšší výtěžek a větší čistotu za výhodných podmínek.
Dále zde hraje vliv i faktor času. Trvá pouze 5 minut nebo méně pro převedení «-sulfoxidu na meziprodukt 2-chlorsulfinylazetidin-4-on. Použití ^-sulfoxidu za stejných reakčních podmínek vyžaduje 100 minut nebo více, aby vznikl 2-chlorsulfinylazetidin-4-on.
Navržený průběh výše popsaného· postupu zahrnuje nejprve thermolysu penicilín thiazolidinového kruhu za vzniku sulfonové kyseliny s otevřeným kruhem postupem podle následujícího reakčního schématu.
sulfenová kyselina
Jako meziprodukt vzniklá sulfenová kyselina pak reaguje s N-chlorhalogenačním činidlem například N-chlorsukcinimidem za vzniku 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu postu 'ЧМКк·· pem podle následujícího reakčního schématu sulfenová kyselina +
N-chlorhalogenační činidlo a (:
COOR1 (I) sulfinylchlorid
Sulfinylchlorid se pak nechá reagovat s katalyzátorem Lewisovou kyselinou typu Friedel-Crafts, jako je chlorid cíničitý tak, že proběhne intramolekulární cyklizace za vzniku esteru sulfoxidu 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny, který má jSkonfiguraci, jak je patrné z následujícího reak-čního· schématu sulfinylchlorid + SnCU
O
Nyní bylo· nalezeno, že α-sulfoxid penicilinu se snadněji štěpí na sulfenovou . kyselinu při nižší teplotě než β-sulfoxid. Dále bylo nalezeno, že N-chlorhalogena.ční činidlo reaguje okamžitě se sulfenovou kyselinou za vzniku sulfinylchloridu. Použití a-sulfoxidu dovoluje, že proces probíhá při nižších teplotách a během krátké doby než při použití odpovídajícího penicilinu -^--^i^Ufoxidu. Například ester a-sulfoxidu penicilinu V se převede během 2 hodin na sulfinylchlorid, jestliže se postup provádí při teplotě kolem 78 °C. Oproti tomu ester -3sulfoxidu penicilinu vyžaduje teploty kolem 110 °C, aby převedení na sulfinylchlorid proběhlo. během dvou hodin. Vzhledem k tomu, že postup je možno provést rychleji, je snížena možnost výskytu produktů rozkladu vznikajících při delší reakční době. Například sulfinylchlorid může reagovat s výchozím sulfoxidem· za vzniku několika vedlejších produktů vzniklých otevřením >-3aktamOvého. kruhu. Nebo se sulfinylchlorid disproporcionuje za vzniku sulfonylchloridu a nestabilního sulfenylchloridu, který podléhá dalšímu rozkladu. Tím, že je možno se vy hnout delší reakční době nutné pro penicilín. jS-ulfoxid, dochází ke značnému snížení těchto. vedlejších reakcí a tak se docílí vyšších výtěžků sulfinylchloridového meziproduktu, což vede k vyšším výtěžkům cyklického esteru -3-sulfoxidu 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-'karboxylové kyseliny, který navíc získá ve vyšší čistotě.
Předložený vynález se tedy týká nového postupu pro· přípravu esteru 3-rnethyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-a^c^lla'm(^dol.-azetidinyl)-3-butenové kyseliny obecného vzorce I o y
R~C~N~
O ti s-o
O C~ C- CH.
H COOR< t kde
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethyl nebo kyanomethyl nebo
R je skupina R’, kde
R’ je fenyl, případně substituovaný 1 nebo. 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethyl, nebo
R je skupina obecného vzorce
R”—O— kde
R” je terc.butyl, 2,2,2--richlorethyl, benzyl, n-nitbobenzyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo
R je skupina obecného vzorce
R’”—(Z)n—CHž— kde
R’” je R’ jak je definováno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, n je 0 nebo 1 a
Z je atom kyslíku nebo atom síry, přičemž jestliže n je 1, R’” je R’ nebo. R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce
R’” — CH —
I Q kde
R’” má význam uvedený výše a
Q je chráněná hydroxyskupina nebo chráněná aminoskupina a
Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu, který se vyznačuje tím, že se za bezvodých podmínek v inertním rozpouštědle zahřívá na teplotu mezi 70 °C a 120 °C ester ůF-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II
kde
R a Ri mají význam uvedený výše v přítomnosti propylenoxidu nebo butylenoxidu s N-chlorhalogenačním činidlem obecného vzorce III
R2 \
N—Cl (III)
Из kde
R2 je atom vodíku, chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a
R3 je skupina vzorce Rd—X—, kde R4 je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou а X je skupina
O
II —N—C—,
I
Cl o
-C-, o
—o—c—, nebo —SO2— nebo
R2 a R3 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou strukturu vzorce
Y je o-fenylen nebo — (CH2)ni-, kde m je 2 neboi 3 nebo skupinu obecného vzorce
II O kde
Y má význam uvedený výše.
Stejně tak jako při postupu používajícím penicilín β-sulfoxid (popsaný Kukni jou v USA patentu č. 4 081 440), používá se při postupu podle předloženého vynálezu nealkalické činidlo odstraňující kyseliny. Jako nealkalická činidla odstraňující kyseliny se s výhodou používají alkylenoxidy, jako je ethylenoxid, propylenoxid, 1,2-epoxybutan a l,2-epoxy-3-fenoxypropan.
Několik typů výhodných N chlorsloučenin použitelných při přípravě sulfinylchloridů je popsáno výše uvedenou definicí. Tyto* N-chlorsloučeniny zahrnují:
a) močoviny, b) amidy, c) urethany, d) sulfonamidy, e) sulfimidy, a f) imidy.
Výhodné N-chlormočoviny použitelné při postupu podle předloženého vynálezu odpovídají obecnému vzorci
R4 O R2
I II I
Cl—N—C—N—Cl kde
R2 je atom vodíku, atom chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a
Rd je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou.
Ilustračními příklady těchto močovin jsou:
N,N’-dichlor-N-methylmočovina, N,N’-dichlor-N-ethyl-N’-cyklohexylmočovina,
N,N’-dichlor-N-fenylmočovina, N,N’-dichlor-N,N’-difenylmočovina, N,N’-dichlor-N-( p-tolyl) močovina, N,N’-dichlor-N- (m-chlorfenyl) -N’-methylmočovina,
N,N’-dichlor-N,N’-dicyklohexylmočovina, N,N’-dichlor-N-isopropy l-Ν’- (p-tolyl) mor čovina, N,N’-dichlor-N-řenyl-N’-propylmočovina, N,N’-dichlor-N-cyklohexyl-N’- (p-nitrofenyl) močovina, N,N,N’-trichlor-N-methylmočovina a N,N,N’-trichlor-N-fenylmočovina.
kde
Výhodné N-chlora.midy použitelné při postupu podle předloženého vynálezu odpovídají obecnému vzorci
O R2
R4—C—N \
Cl kde
Rž a R4 mají význam uvedený výše.
Příklady těchto amidů jsou.: N-chloracetamid, N-chlorpropionamid, N-chlor-N-methylacetamid, N,N-dichloracetamid, N-chlor-N-cyklohexylacetamid, N-chlor-N-ethylbenzamid, N-chlor-p-chlorbenzamid, N-chlor-p-toluamid, N-chlor-N-fenylpropionamid, N-chlor-N- (m-br omf enyl j butyramid, N-chlorhexahycliObenzamicl a N-2,4-trichlo.racetamlid.
Výhodné N-ch.lorurethany použitelné při přípravě sulfinylchloridů postupem podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
O R2
R4—O—C—N \ Cl kde
R2 a R4 mají význam uvedený výše.
Příklady těchto urethanů jsou: methyl N,N-dichlorkarbamát, ethyl N:,N-dichlorkarbamát, fenyl N,]^--^ii^lh^(^i^]karbamát? cyklohexyl N,N-dichlσгkarbam·ár, methyl N-chlorkarbamát, ethyl N-chlorkarbamát, ethyl N-cyklohexyllN-chlcrkareamát, fenyl-N-chlorkarbamát, fenyl N-fenyl-N-chlorkarbamát, p-tolyl N-chlorkarbamát, m-chlorfenyl N-methyl-N-chlorkarbamát, cyklohexyl N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, isopropyl N-ρ^t.oly!'^.^^(Cb(И'karbamár, fenyl N-propyl N-ch!orkaHjamát a cyklohexyl N-p-nitrofenyl-N-chlorkarbamát.
Výhodné N-chlorsulfonamídy použitelné pro přípravu sulfinylchloridů podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
R2
R4—SO2—N--CI kde
R2 a R4 mají význam uvedený výše.
Příklady sulfonamidů použitelných jako· halogenační činidlo jsou: N^N-dichlorbenzensulfonamid, N,N-dichlormethansulfonamid, N,N-dichlorcyklohexansulfonamid, N,N-dichlor-p-toluensulfonamid, N-chlo^^^^imetbansulfonamliα, N-cyklohexyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-chloreenzensulfonamid, N-fenyl-N-chloreenzensulfonamid, N-chlor-p-toluensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-In-chloгeenzensulfonamid,
N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid, N-cyklohexχlfN-clllfrcyklohexansulfonamid, N-p-tolyl-N-chloгisopropansulfonamid, N-propyl-N-chlorbenzen·sulfonamld a N-p-nitrofenyl-N-chlorcyklohexansulfonamid.
Další výhodný typ N-chlorhalogenačního činidla použitelný při přípravě sulfinylchloridů je sulfimid obecného· vzorce
O ч
kde
Y je o-fenylen nebo — (CH2)m—, kde m je 2 nebo 3. Tyto sloučeniny zahrnují N-chlorim.id o-sulfobenzoové kyseliny, N-chlorimid (^-d^lfc^o^iOfpionové kyseliny a N-chlorimid /-sulromáselné kyseliny.
Rovněž tak výhodné pro použití jako· N-chlorhalogenačních činidel při přípravě sulfinylchloridů podle · předloženého vynálezu jsou N-chlorimidy obecného vzorce
kde
Y je o-fenylen nebo* —(СН2)п—, kdé m je 2 nebo· 3. Tyto sloučeniny zahrnují N-chlorftalirnid, N-chlorsukcinimid a N-chlorglutarirnid.
Mnoho z N-chlo-rhalogenačních činidel použitelných při postupu podle předloženého· vynálezu je dostupno obchodně · a mnohé z nich je možno připravit běžně známými metodami. Příklady literatury, ve které je. detailně popsána příprava N-chlorhalogenačních činidel jsou: Bachand et al., J. Org. Chem. 39 (1974) str. 3136—3138; Theilacker .et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) str. 34—36; a Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Sv. V/3, str. 796—810.
N-chlorhalogenační činidla výhodná pro použití při postupu podle předloženého vynálezu jsou N-chlorimidy, zejména N-chlorsukcinimid nebo N-chlorftalimid a zejména N-chloirftalimid.
N-chlorhalogenační činidlo se obecně používá v množství odpovídajícím asi 1 molu až 1,5 molům halogenačního činidla na mol esteru ai-sulfoxidu penicilinu. 'Větší přebytek halogenačního· činidla se také může použít ale nemá to žádné výhody. Výhodný molární poměr N-chlorhalogenačního činidla je mezi 1,0 až 1,1 mol na mol esteru a-sulfoxidu penicilinu.
Stejně tak se může použít přebytek alkylenoxidu používaného jako činidlo vázající kyseliny a obecně se používá epoxid v množsví, které odpovídá mírnému molárnímu přebytku «-sulfoxidu penicilinu, s výhodou se používá· 5- až 8násobek.
I když teplota postupu podle předloženého vynálezu může být mezi 70 °C a 120 °C, je výhodné teplotní rozmezí od 75 °C do· asi 115 °C.
Inertní organická rozpouštědla, která jsou vhodná pro použití při postupu podle předloženého vynálezu, jsou ta, 'která se používají při přípravě sulfinylchloridů z penicilín ./-sulfoxidu známým způsobem. Tato· rozpouštědla zahrnují aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, kumen a podobné aromatické uhlovodíky, halogenované· uhlovodíky, jako je chlorid · uhličitý, chlořbenzen, bromoform, brombenzen, ethylendichlorid, 1,l,24richlorethan, ethylendibromid a podobné halogenované· uhlovodíky a uhlovodíky s otevřeným. řetězcem, jako je heptan, oktan, nonan a děkan. Výše vroucí rozpouštědla jsou však vhodná při postupu podle předloženého vynálezu, je však výhodné vybrat taková, která mají bod varu v rozmezí, při kterém· postup se provádí. Zejména výhodnými rozpouštědly při postupu podle předloženého vynálezu jsou benzen, toluen a 1,1,2-trichloTethan. a nejvýhodnějšími rozpouštědly jsou benzen a toluen.
Při provádění postupu podle předloženého vynálezu se s výhodou používá kysličník vápenatý ve spojení s jedním z výše popsaných alkyenoxidů, jak bylo uvedeno· Ta-Sen. Chodem! v USA patentu č. 4 075 203. Obecně se používá od asi 100 g do. asi 500 g kysličníku vápenatého na mol «-sulfoxidu penicilinu. S výhodou se používá od asi 200 g do' asi 250 g kysličníku vápenatého na mol esteru «^sulfoxidu penicilinu a získá se tak 2-chlorsulfmylazetidin-4-on. Kysličník vápenatý je přítomen během celé reakce «-sulfoxidu penicilinu s N-chlorhalogenačním činidlem. v přítomnosti alkylen oxidu. Vzhledem k tomu, že kysličník vápenatý je nerozpustný v reakčním. médiu, odstraňuje se snadno po skončení. celé reakce, například filtrací.
Jak bylo· již výše uvedeno, provádí se reakce za bezvodých podmínek, Nejlepších výsledků se dosáhne tehdy, . jestliže se . penicilinsulfoxid a rozpouštědlo. použité při postupu před použitím vysuší. Lze použít jakékoliv běžné metody pro sušení rozpouštědel a sloučenin. Rozpouštědla lze sušit například azeotropickou destilací nebo sušením s běžnými sušicími činidly, jako je bezvodý síran sodný nebo horečnatý, «-sulfoxid penicilinu lze sušit ve vakuu popřípadě z« zahřívání.
Výhodné výchozí látky používané při postupu podle předloženého vynálezu, estery «-sulfoxidů 6/-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny mají následující obecný vzorec II
(II)
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethyl nebo. kyanomethyl, nebo. R je skupina R’, kde R’ je fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, a tri-luormethyl, nebo R je skupina obecného vzorce
R”—O— kde
R” je terc.butyl, -^^drichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl nebo 4-methoxybenzyl, nebo R je skupina obecného vzorce
R”’—(Z)n—CH2kde
R’” je R’ jak je uvedeno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, nebo 1,4-cyklo.hexadienyl, n je 0 nebo 1 a Z je atom kyslíku nebo. síry, s tím, že jestliže n je 1, R’” je R’, nebo. R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce
R’” — CH —
I
Q kde : .
R’” má výše uvedený význam a
Q je' chráněná hydroxyskupina nebo· chráněná aminoskupina a
R, je skupina chránící karboxylovou skupinu.
U α-sulfoxídů penicilinu obecného vzorce II výraz alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku znamená methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, halogenmethyl znamená chlormethyl a brommethyl.
Ilustrativními příklady substituovaných fenylů R’” ve vzorci II jsou 4-methylfenyl,
3- ethylfenyl, 2,4-^(^hi^methylfenyl, 4-n-propylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 3-isopropoxyfenyl, 4-isobutyloxyfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluo.rfenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanofenyl, 4-trifluormethylfenyl a podobné rnononebo disubstituované fenylové skupiny a fenylové skupiny substituované chráněnými hydroxyskupmami, jako jsou 3-formyloxyfenyl, 4-trityloxyfenyl, 4- benzyloxyfenyl, 3-nitrobenzyloxyfenyl, 4-chloracetoxyfenyl a podobné hydroxyskupinou substituované fenyly.
Ilustrativními příklady skupin
R’”—(Z)n—CH2— v obecném vzorci II jsou fenoxyfenyl,
4- fluorfenoxymethyl,
3- benzyloxyfenoxymethyl,
4- benzhydryloxyfenoxymethyl,
3- trityloxyfeno:xymethsl,
4- mtrobenzslO'Xsfenoxymethyl, 4-trimiethylsilyloxyfenoxym-ethyl,
3- mtrofenoxymethyl,
4- kyanofenoxymethyl, 4-trifluormethylfenoxymethyl, 4-n-propylfenoxymethyl,
3- methoxyfenoxymethyl,
4- ethoxyfenoxymethyl,
3.4- dimethylfenoxymethyl,
3.4- dichlorfenoxymethyl,
2- fluorfenoxymethyl, fenylthiomethyl, 4-trimethylsilyloxsthiomethyl,
3- nitrofenylthiomethyl,
4- kyanofenylthiomethyl, 4-trifluormethylfenylthiomethyl,
2- chlorfenylthiomethsl,
3.4- dichlorfenylthiomethyl, 4-methylfenylthiomethyl,
3- methoxyfenylthiomethyl,
2.4- dimethylfenylthiomethyl,
4- benzhydrsloxyfenylthiomethyl, 3-trityloxyfenylthiomethyl,
2- thienylmethyl,
3- thienylmethyl a 2-furylmethyl.
Ilustrativními příklady substituovaných arylalkylskupin vzorce R’”—CH—Q— v obecném vzorci II jsou a- (benzhy dryloxy j -thien-2-ylmethy 1, a- (4-nitrobenzsloxy ] -thien-2-ylmethy l, a- (terc.butyloxykarbamido} -thien-2-ylmethyl, a-íoTmyloxybenzyl, afbenzySoxybenzyl, a-terc.butyloxykarbamidobenzsl, a- (2,:^,z^-tt^i^(^;^lo^^ethoxykarbamídoJ benzyl, a- (trimethy lsily loxy ) -4-br ombenzyl, a- [ benzhydryloixykar bamído) -3-chlorbenzyl, tí- (benzhy dryloxy) -f uran-2tylmethyl, (terc.butsloxskarbamido } -f ^ran-2-ylmethyl, a- (4-rntrobenzyloxy} t2-kyanobenzyl, a-formyloxy-4-methylbenzyl, a- ( ben.zyloxykarbamido } -4-methoxybenzyl, a a- (trimethslsilslaminojt^e^n^z^yl.
Ve vzorci I výraz acyl znamená
O
R—C—, kde
R má význam uvedený v obecném vzorci II výše.
V obecných vzorcích I a II Ri znamená skupinu chránící karboxylovou skupinu. Takovými skupinami jsou ' skupiny tvořící estery běžně používané v oboru cefalosporinových' antibiotik k blokování nebo chránění C4 karboxylové skupiny v molekule zatímcO' na ostatních místech molekuly ' probíhá reakce nebo sled 'reakcí. Takové chránící skupiny se mohou snadno odstranit odštěpením za podmínek kyselé hydrolýzy nebo za podmínek hydrogenolýzy. Příklady takových esterových skupin chránících karboxylovou skupinu jsou terc.butyl, halogenalkylové skupiny, jako- trihalogenalkyly, například 2,2,2--richlorethyl a mono-halogenalkyly, jako·' 2-jodoethyl; chránící esterové skupiny typu benzylu, například benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl a 3,5tdimethoxybenzyl; diarylalkylové chránící skupiny, jako' difenylmethyl a 4,4’-dimethoxyt difenylmethyl; a ostatní známé chránící skupiny, například fenacyl, p-halogeníenacyl, jako! je p-chlorfenacyl a methyl. Chránící skupiny ' Ri zejména skupiny chrániči karboxylovou kyselinu nejsou při postupu podle vynálezu rozhodující. Lze použít i ostatní známé skupiny chránící karboxylovou skupinu, například skupiny popsané E. Haslamem v „Protective Groups in Organlc Chemistry, J. F. W. Mc Omie, vyd. Plenům- Press, N. ' Y., 1975, kaptitola 5. Výhodné esterové skupiny Ri jsou terc.butyl, difenylmethyl, p-methoxybenzyl a p-nitrobenzyl, přičemž p-nitrobenzyl představuje obzvláště výhodnou skupinu chránící karboxylovou skupinu při postupu podle vynálezu.
Výraz chráněná hydroxyskuipna v obecném vzorci II znamená obecně používané skupiny chránící hydroxyskupinu, které lze snadno odstranit. Tyto' skupiny zahrnují například formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, chlora.cetoxyskuplnu, benzyloxyskupinu, p-nltrobenzyloxyskupinu, trH^yloxyskupinu a trimeth^yls^i^^y^c^xyskupinu^. Skupiny chránicí
1S hydroxyskupinu působí stejně jako výše popsané skupiny chránící karboxylovou skupinu zejména tak, že blokují tyto· skupiny a chrání tak tyto skupiny před nežádoucími vedlejšími reakcemi během postupu podle vynálezu. Tyto skupiny nejsou proto při postupu podle vynálezu rozhodující a lze proto použít i jiné známé skupiny z tohoto oboru, například skupiny popsané C. D. Reesem v „Protecting Groups in Organic Chemistry”, viz výše, kapitola 3.
Výraz chráněná aminoskupina používaný u výchozích sloučenin obecného vzorce II znamená substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je jedna z běžně používaných skupin blokujících a chrámcích aminoskupinu, jak jsou známé z oboru cefalosporinů a penicilinů. Například skupina chránící aminoskupinu je taková skupina, kterou lze snadno odstranit po provedení postupu podle předloženého vynálezu za podmínek kyselé nebo bazické hydrolýzy nebo hydrogenolýzy. Příklady takových skupin zahrnují skupiny tvořící s aminoskupinou urethany, například terc.butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, substituovaný benzyloxykarbonyl, jako p-methoxybenzyloxykarbonyl a p- nitrobenzyloxykarbonyl, trihalogenalkoxykarbonyl, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, chránící skupiny tvořící enamín, jako je enamin vytvořený methylnebo ethyl-acetoacetátem a podobné známé skupiny chránící aminoskupinu. Další příklady běžně používaných skupin chránících aminoskupinu jsou popsané v J. W. Bartoň: Protective Groups in Organic Chemistry, výše, kapitola 2.
Zejména výhodné estery α-sulfoxidů penicilinu vzorce II používané jako výchozí materiály při postupu podle předloženého vynálezu jsou estery α-sulfoxidu 6-fenoxyacetamidO'-2,2-dimiethylpena'm-3-karboxylové kyseliny, α-sulfoxidu 6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny a α-sulf oxidu 6- (2-thienyl) -acetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výhodné estery výše uvedených sloučenin jsou p-nitrobenzylestery, p-methoxybenzylestery, difenylmiethylestery a 2,2,2-trichlorethylestery.
Pcstup podle předloženého vynálezu se provádí smíšením, kysličníku vápenatého a molárních ekvivalentů penicilín ^-sulfoxidu a N-chlorhalogenačního činidla ve vhodném vyysušeném rozpouštědle. Pak se přidává alkylenoxid a směs se zahřívá na teplotu mezi 70 °C a 120 °C.
Sloučeniny 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu vzorce I připravené postupem podle předloženého vynálezu se používají v následujícím stupni pro přípravu esterů ,/J-sulfoxidů 7-acylamido-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny vzorce IV, jak je popsáno Kukoljou v USA patentu č. 4 052 387. Jak je v patentu uvedeno 2-chlorsulfinylester, se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s Lewisovou kyselinou typu Friedel-Craftso18 va katalyzátoru, přičemž proběhne intramolekulární cyklisace za vzniku esteru β-sulfoxidu 7-a:cylamino-3-exomethylencefam-4-karboxylové kyseliny. Produkty připravené postupem podle předloženého vynálezu se nemusí tedy izolovat, ale s výhodou se ponechají v přefiltrované reakční směsi a nalejí se do inertního rozpouštědla obsahujícího Friedel-Craftsův katalyzátor a provede se cyklisace podle Kukolji.
Při výhodném provedení postupu podle předloženého vynálezu se α-sulfoxid p-nitrobenzylesteru 6-fenoxyacetamido>2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny smísí v bezvodém benzenu s N-chlorftalimidem a přidá se kysličník vápenatý a směs se zahřívá. К horké směsí se přidá propylenoxid, načež se směs zahřívá asi dvě hodiny к bodu varu. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem a s výhodou po zředění uhlovodíkovým rozpouštědlem, jako je pentan nebo petrolether, se přefiltruje. Studený filtrát obsahující ester 2-chlorsulfmylazetidin-4-onu se naleje do bezvodého roztoku Friedel-Craftsova katalyzátoru, s výhodou chloridu cíničitého v inertním uhlovodíku, například poutánu, předem ochlazeným na teplotu lázně s ledem. Reakční směs se míchá za chladu po dobu asi 1 hodinu, načež se za míchání nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá 6 až 12 hodin při teplotě místnosti a světle žlutá sraženina, komplex vzniklý s chloridem cíničitým se filtruje a vysuší ve vakuu Suchá sraženina se rozpustí v methylalkoholu a roztok se míchá asi tři hodiny při teplotě lázně s ledem. Vzniklý ^-sulfoxid p-nitrobenzyl esteru 7-fenoxyacetamido!-3-exoimethylencefam-4-karboxyloVé kyseliny se vyloučí ve formě sraženiny a pro záruku, že dojde к úplnému vyloučení, ponechá se roztok stát za studená přes noc. Sraženina se filtruje a produkt se vysuší ve vakuu.
Estery a-sulfoxidů 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylOvé kyseliny vzorce II použité při postupu podle předloženého vynálezu se připraví oxidací odpovídajících esterů 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-4-karboxylové kyseliny ozónem postupem podle postupu popsaného v práci Spraye J. Org. Chem, 37, 794 (1972). Obecně se 6-a;cylamidoi-2,2-dimethylpenam-3-karboxylová kyselina nechá reagovat při teplotě od —10 °C do asi 5 °C ve vodně-organické směsi, například ve směsi aceton—voda s přebytkem ozónu a průběh vzniku sulfoxidu se sleduje chromatoigrafií na tenké vrstvě.
Jakmile podle chromatografie na tenké vrstvě není přítomen žádný výchozí materiál, propláchne se reakční směs vzduchem a s vodou mísitelné organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbyde vodný koncentrát. Oxidací vzniklý β-sulfoxid je podstatně méně rozpustný ve vodném koncentrátu než odpovídající α-sulfoxid a vy207721 loučí se ' ve formě sraženiny. :3-sulfoxid se oddělí z vodného koncentrátu obsahujícího α-sulfoxid, například filtrací nebo centrifugách Vodný · filtrát obsahující a-sulfoxid se pak extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem', například ethylacetátem. Extrakt se vysuší a následujícím odpařením ve vakuu se získá α-sulfoxid 6-acetylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.
Vhodný systém používaný pro' chromatografii na tenké vrstvě při kontrole průběhu oxidace je směs iso<^^j^m^lc^c^ctd^t: isopropylacetát: kyselina octová 3:2:1.
Isomer β-sulfoxid ' vzniká ve větším množství než α-isomer, avšak isomery se snadno, oddělí vzhledem k různé rozpustnosti ve vodném, médiu.
Podle dosavadního stavu techniky se jako, penicilín sulfoxidy používané při přípravě 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů pro použití při přípravě 3-exomethylencefamsulfoxidů používaly penicilín i?-sulfoxidy. Je známo, že běžně používané metody pro přípravu penicilinsulfoxidů oxidací penicilinu perkyselinou jako je kyselina peroctová nebo m-chlorperbenzoová poskytují pouze β-sulfoxidy.
Předložený vynález zahrnuje nález, že použití esteru α-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny vzorce, II poskytuje vyšší výtěžky 2-chlorsulfinylazetidin-á-onů vzorce I používaných jako meziprodukty při přímé konversi postupem podle Kukolji a získají se tak vyšší výtěžky čistých esterů (/3-sulfoxidu T-acylamidOiS^seonl.etllylencefam-4-karbclxylové kyseliny.
Ester a-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3skarbioxylové kyseliny (dále a-sulfoxid) podle předloženého vynálezu byl srovnán s esterem /J-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny [dále β-sulfoxid) podle dosavadního stavu techniky.
Jestliže se β-sulfoxid nechá reagovat v toluenu (výhodné rozpouštědlo) za vzniku odpovídajícího esteru 0-sulfoxidu 3-exomethylenceamu, aniž by se izoloval 2-chlorsulfinylazetidin-4-on, jakožto meziprodukt, pak výtěžek produktu je 60—63 % , a má čistotu 90—93 %. Jestliže se nechá reagovat α-sulfoxid v benzenu (výhodné rozpouštědlo), za podmínek analogických ^-sulfoxidu, pak vzniká odpovídající ester ,/3-sulfo·xídu 3-exO'Πlethylencefamu ve výtěžku 75 % a má čistotu 99,5 %. α-Sulfoxid tak poskytne produkt ve vyšším výtěžku a lepší čistotě za výhodných podmínek.
Dalším faktorem, je doba reakce. Trvá pouze 5 minut nebo méně při reakcí a-sulfoxidu na odpovídající 2-chlorsulfinylazetidin-4-onový meziprodukt. Použití du za stejných reakčních podmínek vyžaduje 100 minut nebo více a vzniká 2-chlorsulfinylazetidin-4-onový meziprodukt.
Cás řeákče při Vzniku esteru /J-sulfoxidu 3-excmethylencefamového produktu je zá18 vislý na teplotě. Jestliže /3-sulfO’Xid se v toluenu nechá reagovat při 110 °C za vzniku esteru β-sulfoxidu 3-exomethylencefamu, proběhne reakce během asi 2 hodin. Jestliže se α-sulfoxid nechá reagovat v benzenu při 78,5 °C za vzniku esteru β-sulfoxidu 3sexos methylencefamu, proběhne reakce během, asi 2 hodin. Tak při stejné době, ' ale při nižší teplotě proběhne reakce, a-sulfoxidu. To je výhodné, protože se tím brání vzniku vedlejších reakcí.
Následující příklady dále objasňují postup podle předloženého vynálezu.
Výchozí sloučeniny
P ř í k 1 a d ' A
Příprava α-sulfoxidu penicilinu V
Roztok 17,5 g (0,05 M) 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny v , 1 litru směsi aceton—voda 1 : 1 se ochladí na 0 °C a do' studeného, roztoku se při 0 °C zavádí proud ozónu přívodem dobře umístěným· pod povrch roztoku. Během zavádění ozónu se roztok intenzívně míchá a průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Zavádění ozónu se přeruší jestliže při chromatografii na tenké vrstvě , vymizí skvrna výchozího· materiálu. Chrornatografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelových, vrstvách použitím systému isoamylacetát—isopropylacetát—kyselina octová 3:2: 1. Ozón se přitom uvolňuje použitím standardního vyvíječe ozónu v proudu vzduchu a používá se proud 2,7 g ozónu v 120 1 vzduchu za hodinu.
Ozón se zavádí 6 hodin než veškerý výchozí materiál podle chromatografie na tenké vrstvě vymizí. Reakční směs se pak propláchne vzduchem po dobu asi 15 minut a aceton se odstraní ve vakuu. Z vodného koncentrátu vykrystaluje /3-sulfoxid 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny, který se odfiltruje. Výtěžek j3-sulfoxidu je asi 50 °/o. Filtrát obsahující α-sulfoxid se extrahuje stejným objemem ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se oddělí od vodné fáze a vysuší se protřepáním extraktu roztokem chloridu sodného. Extrakt se odpaří k suchu a α-sulfoxid se získá ve formě pěny ve výtěžku asi 40 %.
Příklad B
Alternativní způsob pro přípravu a-sulfoxidu penicilinu V.
a-Sulfoxid připravený výše ' uvedeným způsobem se jinak může izolovat následujícím způsobem. Po oxidaci stejného množství penicilinu V ve stejném množství a poměru acetonu a vody a použitím stejného průtoku ozónu ve vzduchu se reakční směs odpaří ve vakuu a získá se vodný koncentrát. Vykrystalovaný j-sulfoxid se odfiltru2Q7721 je a vodný filtrát obsahující α-sulfoxid se naočkuje a. pak odpaří za sníženého tlaku na přibližně polovinu původního objemu. Z naočkovaného koncentrátu vykrystaluje a-sulfoxid. Průměrný výtěžek α-sulfoxidu získaný z řady násad je při tomto alternativním postupu asi 30 až 34 %.
Alternativně se vodný filtrát obsahující α-sulfoxid, získaný jak je popsáno výše, extrahuje dvakrát ethylacetátem. Extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Promytý extrakt se zahustí odpařením· na asi polovinu původního objemu. Z koncentrátu vykrystaluje a-sulfoxid. Průměrný výtěžek a-sulfoxidu získaný při řadě těchto násad je 33 až 35 %. Vykrystalovaný α-sulfoxid taje při teplotě 149 °C. [а]л25° = +168,8°/aceton, c = 5 x 105g/ml.
Příklad C
Příprava a-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamidopenicilanátu.
К roztoku 7,5 g (0,0205 M) a-sulfoxidu 6-fenoxyacetamidopenicilanové kyseliny v 30 ml bezvodého· acetonu se přidá 2,88 ml (0,0205 M] triethylaminu a 4,86 g (10 % přebytek) p-nitrobenzylbromidu. Roztok se míchá 24 hodin a pak se za míchání přikape 15 ml vody a v míchání se pokračuje daldalších 15 minut. Produkt, α-sulfoxid p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamídopenicilanátu, vykrystaluje ze zředěného roztoku a odfiltruje se. Produkt se promyje na filtru 20 ml šměsi aceton—voda 1:1a pak třemi 20 ml dávkami vody a nakonec znovu 20 ml směsi aceton—voda 1 : 1. Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Vysušený produkt váží 7,6 g (74,1 °/o). Bod tání 129 stupňů Celsia.
[ap]D25 = +130,9 (CHC13, c = 8 x 10-5 g/ml).
Konečné produkty
Příklad 1 p-Nitrobenzyl 3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoát.
litry benzenu se vysuší dvouhodinovou azeotropickou destilací a 200 ml destilátu se vyleje. Benzen se pak nechá vychladnout a přidá se 25 g kysličníku vápenatého, 50,2 g α-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-4-karboxylátu a 23 g N-chlorftalimidu. Reakční baňka se opatří Dean-Starkovým nástavcem a směs se zahřeje a přidá se 38 ml propylenoxidu. Reakční směs počne vařit při teplotě 78,5 stupňů Celsia. Reakční směs se zahřívá dvě hodiny a 15 minut a během této doby se oddestiluje 400 ml destilátu. Reakční směs se ochladí na teplotu asi 40 °C v lázni s ledemi a přidá se 100 ml pentanu. V chlazení se pak pokračuje až na teplotu asi 10 °C.
Spektrum nukleární magnetické resonance (NMR) azetidinonsulfinylchloridu se získá odebráním malého vzorku směsi, odpařením vzorku a pak rozpuštěním odparku v deuterovaném chloroformu, NMR spektrum (CDCI3) sulfinylchloridu vykazuje následující signály: <S 1,93 (s, 3H), 4,55 (s, 2H], 5,13—5,03 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,57 (d, 1H, J = 4,5 HzJ), 6,30 (q, 1H, J = 4,5 Hz), 7,0-6,8 (m, 5H), 7,2 (d, 2H, J = 11 Hz) a 8,23 (d, 2H, J = 11 Hz).
Příklad 2 p-nitrobenzyl 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát.
litr benzenu se destiluje 2 a půl hodiny a během této doby· se jímá 100 ml benzenu, který se vyleje. Benzen se ochladí a přidá se 12,5 g kysličníku vápenatého, 25 g α-sulfoxidu p-nitrobenzyl 6-fenoxyacetamído-2,2-dlmethylpenam-4-karboxylátu a 7,6 g N-chlorsukcinimidu. Směs se zahřívá к bodu varu a přidá se 18 ml propylenoxidu. Po skončení přidávání propylenoxidu je bod varu reakční směsi 78,5 °C. V zahřívání se pokračuje dvě hodiny a 15 minut a během této doby se jímá 260 ml destilátu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu asi 10 °C a filtrací se izoluje azetidinonsulfinylchlorid, který je identický s produktem podle příkladu 1.
Příprava 3-exomethylencefalosporinů.
Příklad D
Sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát.
Reakční směs z příkladu 1 se filtruje do 25 ml předem vychlazeného pentanu obsahujícího, 25 ml chloridu cíničltého. Ve směsi vznikne světle oranžový komplex. Směs se pak jednu hodinu míchá v lázni s ledem a pak přes noc při teplotě místnosti. Oranžový komplex se odfiltruje, promyje n-pentanem a vysuší na filtru. Vysušená granulovaná sraženina se pak pomalu přidá к 300 ml methylalkoholu. Ihned vzniká bílá sraženina sulfoxidu p-nitrobénzyl 7-fenoxyacetámido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu. Suspenze se míchá 7,5 hodiny v lázni s ledem a pak se skladuje přes noc v lednici, aby se zajistilo úplné vysrážení produktu. Produkt se odfiltruje, vysuší a váží 37,66 g (75,4 %), b. t. 191—193 °C. Podle vysokotlaké kapalné chromatografie je čistota 99,5 % (korigovaný výtěžek je 75 %).
Příklad E
Sulfoxid p-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu.
Reakční směs z příkladu 2 se zředí 50 ml pentanu při teplotě 30 °C a pak se přidá 25 ml předem ochlazeného pentanu obsahujícího 12,5 ml chloridu cíničitého. Ve směsi vznikne světle žlutý komplex, který se míchá jednu hodinu při teplotě lázně s ledem a pak přes noc při teplotě místnosti. Komplex se pak filtruje a vysuší ve vakuu. Vysušený filtrační koláč váží 59,35 g a čistota podle vysokotlaké kapalné chromatogra22 fie 96,5 %. Filtrační koláč se pomalu rozpustí v 50 ml methylalkoholu a směs se míchá tři hodiny při teplotě lázně s ledem. Studená směs še pak skladuje přes noc v lednici. Suspense se pak filtruje a získá se 16,7 g (66,8 °/o) produktu, čistota podle vysokotlaké kapalné chromatografie 96,5 % (korigovaný výtěžek 64,4 %). Produkt je identický s produktem získaným podle příkladu D.
Claims (5)
1. Způsob přípravy esterů 3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-l-azetidinyl)-3-butenové kyseliny obecného vzorce I o 7 ti I R-C-N cw,
II * c- C- CH.
COOR. , kde
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenmethyl nebo kyanomethyl nebo
R je skupina R’, kde
R’ je fen.yl, případně substituovaný 1 nebol 2 substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom* halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethyl nebo
R je skupina obecného vzorce
R”—O— kde
R” je terc.butyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl nebo 4-methoxybenzyl nebo
R je skupina obecného vzorce
R’”— (Z)n—CH2— kde
R”’ je R’ jak je definováno výše, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 1,4-cyklohexadienyl, n je 0 nebo 1 a
Z je atom kyslíku nebo atom síry, přičemž jestliže n je 1, R’” je R’ nebo R je substituovaný arylalkyl obecného vzorce kde
R’”~CH—
I Q
R’” má význam uvedený výše a
Q je chráněná hydroxyskupina nebo chráněná aminoskupina a
Ri je skupina chránící karboxylovou skupinu, vyznačený tím, že se za bezvodých podmínek v inertním organickém rozpouštědle zahřívá na teplotu od 70 °C do 120 °C ester α-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylcvé kyseliny obecného vzorce II
O H w i R-ON
COOR1 (II) kde
R a Ri mají význam uvedený výše v přítomnosti propylenoxidu nebo butylenoxidu s N-chlorhalogenačním činidlem obecného vzorce III
R2 \
N—Cl
Z
Rs (Ш) kde
R2 je atom vodíku, chloru, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cýklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a
R3 je skupina vzorce R4—X—, kde Rá je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklohexyl, fenyl, případně substituovaný atomem chloru, bromu, methylem nebo nitroskupinou a X je skupina
O —N—C—,
Cl
О
II —с—, о
II —о—с—, nebo —SO2— nebo kde
R2 a R3 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou strukturu vzorce
O II kde ______
Y je o-fenylen nebo — , kde m je 2 nebo 3 nebo skupina obecnéhoi vzorce
Y má význam uvedený výše.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ester α-sulfoxidu zahřívá na teplotu mezi 75 °C a 115 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako1 inertní rozpouštědlo použije benzen nebo toluen.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se ester ď-sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny zahřívá v přítomnosti 100 g až 500 g kysličníku vápenatého na mol uvedeného esteru a-sulf oxidu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se 1 až 1,5 molu N-chlorhalogenačního činidla použije na mol esteru a-sulfoxidu penicilinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/829,689 US4159272A (en) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | Process for 2-chlorosulfinylazetidin-4-ones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207721B2 true CS207721B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25255260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785624A CS207721B2 (en) | 1977-09-01 | 1978-08-30 | Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4159272A (cs) |
| JP (1) | JPS5446771A (cs) |
| AT (1) | AT359079B (cs) |
| AU (1) | AU3939078A (cs) |
| BE (1) | BE870104A (cs) |
| BG (1) | BG30772A3 (cs) |
| CA (1) | CA1111049A (cs) |
| CS (1) | CS207721B2 (cs) |
| DD (1) | DD138546A5 (cs) |
| DE (1) | DE2838073A1 (cs) |
| DK (1) | DK383978A (cs) |
| ES (1) | ES473011A1 (cs) |
| FI (1) | FI782657A7 (cs) |
| FR (1) | FR2401911A1 (cs) |
| GB (1) | GB2003475B (cs) |
| GR (1) | GR72458B (cs) |
| IL (1) | IL55458A0 (cs) |
| IT (1) | IT1099598B (cs) |
| NL (1) | NL7808945A (cs) |
| NZ (1) | NZ188296A (cs) |
| PH (1) | PH15353A (cs) |
| PL (1) | PL113056B1 (cs) |
| PT (1) | PT68486A (cs) |
| RO (1) | RO75128A (cs) |
| SE (1) | SE7809202L (cs) |
| YU (1) | YU203178A (cs) |
| ZA (1) | ZA784981B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289695A (en) * | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| KR100390551B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 |
| CN101190921B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-05-19 | 吉林省石油化工设计研究院 | 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
| CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
| US4075203A (en) * | 1976-06-16 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides |
-
1977
- 1977-09-01 US US05/829,689 patent/US4159272A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-08-28 YU YU02031/78A patent/YU203178A/xx unknown
- 1978-08-29 CA CA310,270A patent/CA1111049A/en not_active Expired
- 1978-08-29 RO RO7895061A patent/RO75128A/ro unknown
- 1978-08-29 IL IL7855458A patent/IL55458A0/xx unknown
- 1978-08-29 PH PH21543A patent/PH15353A/en unknown
- 1978-08-29 PT PT68486A patent/PT68486A/pt unknown
- 1978-08-30 FR FR7825018A patent/FR2401911A1/fr active Granted
- 1978-08-30 AU AU39390/78A patent/AU3939078A/en active Pending
- 1978-08-30 CS CS785624A patent/CS207721B2/cs unknown
- 1978-08-30 AT AT629178A patent/AT359079B/de active
- 1978-08-30 FI FI782657A patent/FI782657A7/fi unknown
- 1978-08-30 NZ NZ188296A patent/NZ188296A/xx unknown
- 1978-08-30 IT IT27166/78A patent/IT1099598B/it active
- 1978-08-30 DK DK383978A patent/DK383978A/da unknown
- 1978-08-31 BE BE1009038A patent/BE870104A/xx unknown
- 1978-08-31 ES ES473011A patent/ES473011A1/es not_active Expired
- 1978-08-31 DE DE19782838073 patent/DE2838073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-31 ZA ZA784981A patent/ZA784981B/xx unknown
- 1978-08-31 JP JP10698578A patent/JPS5446771A/ja active Pending
- 1978-08-31 SE SE7809202A patent/SE7809202L/xx unknown
- 1978-08-31 NL NL7808945A patent/NL7808945A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-31 PL PL1978209329A patent/PL113056B1/pl unknown
- 1978-09-01 BG BG040795A patent/BG30772A3/xx unknown
- 1978-09-01 DD DD78207609A patent/DD138546A5/xx unknown
- 1978-09-01 GB GB7835328A patent/GB2003475B/en not_active Expired
- 1978-09-29 GR GR57119A patent/GR72458B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO75128A (ro) | 1980-10-30 |
| FR2401911B1 (cs) | 1981-03-06 |
| DK383978A (da) | 1979-03-02 |
| NL7808945A (nl) | 1979-03-05 |
| PH15353A (en) | 1982-12-02 |
| SE7809202L (sv) | 1979-03-02 |
| PL113056B1 (en) | 1980-11-29 |
| FI782657A7 (fi) | 1979-03-02 |
| BG30772A3 (bg) | 1981-08-14 |
| US4159272A (en) | 1979-06-26 |
| ATA629178A (de) | 1980-03-15 |
| GB2003475A (en) | 1979-03-14 |
| IL55458A0 (en) | 1978-10-31 |
| YU203178A (en) | 1982-10-31 |
| FR2401911A1 (fr) | 1979-03-30 |
| DD138546A5 (de) | 1979-11-07 |
| GB2003475B (en) | 1982-03-17 |
| ZA784981B (en) | 1980-04-30 |
| BE870104A (fr) | 1979-02-28 |
| JPS5446771A (en) | 1979-04-12 |
| IT7827166A0 (it) | 1978-08-30 |
| IT1099598B (it) | 1985-09-18 |
| CA1111049A (en) | 1981-10-20 |
| DE2838073A1 (de) | 1979-03-15 |
| ES473011A1 (es) | 1979-10-16 |
| AT359079B (de) | 1980-10-27 |
| AU3939078A (en) | 1980-03-06 |
| PT68486A (en) | 1978-09-01 |
| PL209329A1 (pl) | 1979-06-04 |
| NZ188296A (en) | 1981-03-16 |
| GR72458B (cs) | 1983-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66389B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-amino-2- eller -3-cefem-3-ol-4-karboxylsyrafoereningar | |
| PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
| HU187944B (en) | Process for the epimerization of malonic acid esters | |
| US4052387A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
| US4115643A (en) | Process for 3-chloro cephalosporins | |
| Boiteau et al. | Synthetic routes to β-lactams. Some unexpected hydrogen atom transfer reactions | |
| CS207721B2 (en) | Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids | |
| US4031084A (en) | Process for cephalosporin antibiotic intermediates | |
| US4075203A (en) | Process for preparing a 3-exomethylenecepham sulfoxide from penicillin sulfoxides | |
| US4159266A (en) | Method of preparation of 3-methylenecephams | |
| CA1077951A (en) | Process for antibiotic fr 1923 and related compounds | |
| SE444810B (sv) | Sulfinyazetidinonforeningar till anvendning for framstellning av 3-metylencefamsulfoxider | |
| US6683176B2 (en) | Intermediates for and synthesis of 3-methylene cephams | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| DK159157B (da) | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater | |
| KR800001399B1 (ko) | 3-메틸렌 세팜 설폭사이드류의 제조방법 | |
| JPS6251959B2 (cs) | ||
| US5596096A (en) | Azetidinone derivatives and method for producing azetidinone and cephalosoporin derivatives | |
| SU652892A3 (ru) | Способ получени производных сульфинилазетидинонов | |
| EP0131611A1 (en) | $g(b)-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| EP0122002A1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| KR810001817B1 (ko) | 페니실린 설폭사이드로부터 설피닐클로라이드를 제조하는 방법 | |
| NL7905355A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 1,2,3-thiadiazool-5-yl-urea. | |
| Bachi et al. | Studies related to penicillins and cephalosporins. Part 6. Synthesis of the (±)-dinorpenicillin-spirocyclopentane system |