CS207685B2 - Způsob výroby derivátů hydantoinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů hydantoinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS207685B2 CS207685B2 CS80903A CS90380A CS207685B2 CS 207685 B2 CS207685 B2 CS 207685B2 CS 80903 A CS80903 A CS 80903A CS 90380 A CS90380 A CS 90380A CS 207685 B2 CS207685 B2 CS 207685B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dimethylhydantoin
- fluorophenyl
- trifluoromethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- JOIVGWJZFMIXDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 JOIVGWJZFMIXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIHZZCZNXGDHDF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 WIHZZCZNXGDHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů hydantoinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů hydantoinu obecného vzorce I, v němž
R znamená jednu ze skupin vzorců
f3C f3C
f3c Cl Cl
Bylo zjištěno, že nové deriváty hydantoinu vzorce I získané podle vynálezu mají cenná terapeutické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako léčiva. Tak například se tyto látky vyznačují antiandrogenním účinkem a mohou se tudíž používat jako antiandrogenně účinné prostředky, zejména k léčení nemocí souvisejících se zvýšenou androgenní aktivitou, jako je například akné, seborrhoea, hirsutismus a adenom prostaty. Zvláště výhodnou, antiandrogenně účinnou sloučeninou vzorce I je 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-úimethylhydantoin. Ty deriváty hydantoinu vzorce I, v němž R znamená jednu z prvých čtyř shora uvedených skupin, jsou účinné schistosomicidně a mohou se tudíž používat k léčbě a profylaxi bilharziosy. Zcela zvláště výhodné jsou s ohledem na svůj silný schistosomicidní účinek 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin a 1-(3-trifluormethyl-4-flurofenyl)-5-imino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinon.
Deriváty hydantoinu obecného vzorce I se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II,
O.
y-nh
R-N (II)
--ch3 HN CH3 v němž
R mé shora uvedený význam.
Imidazolidinon vzorce II, který se používá jako výchozí látka, se může vyrábět reakcí isokyanétu obecného vzorce III,
R-NCO (III) v němž
R má shora uvedený význam, s alfa-aminoisobutyronitrilem, za bezvodých podmínek.
Tato reakce se může provádět zahříváním bez rozpouštědla, výhodně při teplotách v rozmezí asi od 100 do 200 °C, tj. v tavenině. Je také možné získat výchozí látky vzorce II zahříváním reakčních složek s etherickým rozpouštědlem, například s dioxanem nebo dimethoxyethanem.
Hydrolýza podle vynálezu se může provádět popřípadě za přídavku inertního rozpouštědla působením například minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Sloučeniny vzorce I jsou zčásti krystalické, pevné látky, které jsou relativně dobře rozpustné v nižších alkanolech, jako je methanol nebo ethanol v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, a zčásti také ve chlorovaných uhlovodících, jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, a relativně obtížně rozpustné v etheru, benzenu a vodě.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny vzorce I podle vynálezu antiandrogenní účinek. Tento účinek lze prokázat například následujícím pokusem:
Skupině 5 sterilních samců krys se denně po dobu 7 dnů aplikuje vždy 10 mg zkoumaného preparátu na 1 kg hmotnosti společně s 0,5 mg testosteronpropionétu na 1 kg subkuténně.
kontrolní skupiny vždy 5 krys nejsou ošetřovány, popřípadě je jim aplikován pouze testosteronpropionát. Hmotnostní úbytek ventrélní části prostaty a semenného váčku udává stupeň antiandrogenního účinku.
Následující tabulka I obsahuje výsledky z několika pokusů:
Tabulka I
| sloučenina | ventrélní část prostaty mg | setnenný váček mg , |
| kontrola | 7,6 ± 0,4 | 6,3 ± 0,5 |
| tes-tosteronpropionát 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + | 69,0 í 3,9 | 47,0 ± 3,1 |
| + testosteronpropionét | 25,0 ± 1,0 | 23,0 ± 1,6 |
| kontrola | 8,0 ± 0,4 | 6,3 * 0,4 |
| testosteronpropionét 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + testosteron- | 59,0 ± 2,0 | 42,0 ± 1,6 |
| propionát 3-(3-trifluorme thyl-4-fluorfenyl)- | 35,0 ± 1,9 | 29,0 ± 1,4 |
| -5,5-dimethylhydantoin + testosteronpropionét | 21,0 ± 1,0 | 18,0 ± 0,9 |
| kontrola | 22,0 ± 2,0 | 48,0 ± 4,0 |
| testosteronpropionét 3-(3 j 5-dichloř-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + těsto- | 184,0 * 8,0 | 145,0 - 7,0 |
| steronpropionét | 72,0 ± 9,0 | 62,0 í 3,0 |
| Schistosomicidní účinek shora definovaných | sloučenin podle vynálezu lze | prokázat |
následujícím testem:
Myši se subkutánně infikují 60 cerkáriemi krevničky střevní (Schistosoma mansoni).
Asi 42 dnů po infekci se zvířata 1x, popřípadě (při dalším pokusu) v průběhu 5 za sebou následujících dnů ošetří perorálně testovanými sloučeninami. Na 1 sloučeninu a 1 dávku (mg/kg) se používá 5 až 10 zvířat. Jako kontrola slouží 10 neošetřených zvířat. Sekce se provádí 6 dnů, popřípadě 2 až 3 týdny po ukončení ošetření. Vypreparují se páry červů v mezenteriélních žilách, v dolní duté žíle a játrech a spočítají se. Vypočte se procentuální rozděleni párů červů v mezenteriálních žilách, v dolní duté žíle a játrech a registruje se stav Červů (žijící a usmrcení). Účinek preparátu se projevuje ve zvýšeném podílu červů v cévách jater a výskytem mrtvých červů.
Za účelem vyhodnocení se srovnává procentuální podíl živých a mrtvých párů červů v cévách jater jak u infikovaných, ošetřených zvířat, tak i u infikovaných, avšak neošetře ných kontrolních zvířat. Určení VD^q (vermicidní dávka 50 dávka, usmrcující 50 % párů červů) se provádí metodou probitů.
Některé výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce II.
Tabulka II
| sloučenina | TO50 mg/kg p.o. | |
| dávkováno jednou | dávkováno pětkrát | |
| 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 47 | 15 |
| 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 59 | 29 |
| 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 60 | 32 |
| 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 68 |
Toxický účinek na myši (pozorováno po 24 hodinách) byl rovněž zjištěn a vyplývá z následující tabulky III.
Tabulka III
| sloučenina | LD50 mg/kg p.o. |
| 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)- | |
| -5,5-dimethylhydantoin | 1 250 až 2 500 |
| 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)- | |
| -5,5-dimethylhydantoin | 5 000 |
| 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5- | |
| -dimethylhydantoin | 625 až 1 250 |
| 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5- | |
| -dimethylhydantoin | 2 500 až 5 000 |
| 3-(3,5-dichlor-4-fluorfenyl)-5,5- | |
| -dimethylhydantoin | 1 250 až 2 500 |
Látky podle vynálezu se mohou užívat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky ve smési s organickým nebo anorganickým nosným materiálem vhodným pro enterélní nebo parenterélní aplikaci a farmaceutické účely, jako je želatina, mléčný cukr, škrob, arabská guma, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína apod. Prostředky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotičkého tlaku nebo pufry. Mohou se přimíchávat také dalěi terapeuticky účinné látky.
Účelné farmaceutické dávkovači formy obsahují asi 10 až 500 mg sloučeniny vzorce I.
Dávka se volí v souhlase s individuálními požadavky. Tak například se mohou tyto sloučeniny aplikovat v dávkách asi od 0,1 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1 den, a to perorélně.
Jakožto antiandrogenní prostředky použitelné dávkovači formy obsahují účelně asi 10 až 500 mg, výhodně asi 100 mg účinné látky. Dávka činí například asi 0,1 mg/kg až asi mg/kg na 1 den p.- o., výhodně asi mg/kg na 1 den p.o. Účelně se tato dávka s ohledem na stav pacienta dávkuje asi 3 až 8 měsíců denně.
Γ
Jakožto schistosomicidní prostředky použitelné dávkovači formy obsahují účelně asi 100 až 500 mg, výhodně asi 250 mg účinné látky. Tato dávka činí například asi 5 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1 den p.o., výhodně 25 mg/kg p.o. na 1 den. Toto množství se může podávat v jediné dávce nebo v několika dílčích dávkách vždy podle požadavku pacienta a podle předpisu odborníka. Účelně se tato dávka s ohledem na stav pacienta aplikuje jeden nebo několik za sebou následujících dnů.
Vynález ilustrují následující příklady; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad mg (0,2 mmol) 1-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinonu se rozpustí ve 4 ml 0,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a přidají se 2 ml vody. Pozvolna se vylučující bílé jehlice se po 20 hodinách odfiltrují, promyjí se vodou a 2 hodiny se suší za silně sníženého tlaku při 65°· Získá se 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin, který taje při 156 až 157,5°.
1-(3-Trifluormethyl~4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinon, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
14,5 g (65 mmol) 3-trifluormethyl-4-chlorfenylisokyanétu a 5,5 g (65 mmol) alfa-aminoisobutyronitrilu se udržuje 20 minut při 100°. Získaný viskózní olej se za účelem dalšího čištění chromatografuje na 500 g silikagelu (velikost částic asi 0,06 až 0,2 mm) za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Získaný produkt se nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Po 15 hodinách sušení za silně sníženého tlaku při 50° se získá 1-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-imino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinon, který taje při 148 až 149°.
Analýza pro ^IFýJ^O (305,69):
vypočteno: C 47,15«, H 3,63 «, N 13,75«, Cl 11,60«;
nalezeno: C 47,11 «, H 3,66 «, N 13,84 «, Cl 11,86 «.
Stejným způsobem se vyrobí:
- ( 3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-rimino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinon; teplota tání 92 až 93° (ze směsi etheru a n-pentanu).
Analýza pro C^H^F^N^O (289,23):
vypočteno nalezeno:
C 49,80 «, C 49,69 «,
H 3,83 «, N 14,53 «; H 3,48 «, N 14,18 %.
Příklad
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 1, se mohou získat následující sloučeniny:
3-(3-chlor-4-fluorfényl)-5,5-dimethylhydantoin (t. t. 165 až 166°), 3-(3,5-dichlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin (t. t. 175 až 176°), 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin, (t. t. 111 až 112°), a 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhydantoin (t. t. 105 až 106°).
Příklad 3
Výroba tablet následujícího složení:
| účinná látka vzorce I | 100, | ,0 | mg |
| mléčný cukr | 40, | ,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 34, | ,0 | mg |
| ethyleelulóza | 4, | ,0 | mg |
| mastek | 1, | ,8 | mg |
| hořečnaté sůl kyseliny stearové | o, | ,2 | mg |
180,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a po přidání roztqku ethylcelulózy v 16 ml methylenchloridu se smés granuluje. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a směs se slisuje do tablet.
hmotnost jedné tablety 180 mg ’obsah účinné látky 100 mg
Příklad 4
Výroba tablet následujícího složení:
| účinné látka vzorce I | 250,0 | mg |
| mléčný cukr | 100,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 85,0 | mg |
| ethyleelulóza | 10,0 | mg |
| mastek | 4,5 | mg |
| hořečnaté sůl kyseliny stearové | 0,5 | mg |
450,0 mg
Účinné látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a směs se smísí s roztokem ethylcelulózy ve 40 ml methylenchloridu. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a tato směs se slisuje do;tablet.
hmotnost jedné tablety 450 mg obsah účinné látky v 1 tabletě 250 mg
Příklad 5
Výroba kapslí následujícího složení:
| účinná látka vzorce I mléčný cukr | 100,0 mg 62,0 mg |
| kukuřičný škrob | 12,0 mg |
| mastek | 6,0 mg |
| 180,0 mg |
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem na homogenní směs, která se protlačí sítem a po přimíšení mastku se plní do želatinových kapsli.
hmotnost obsahu kapsle obsah účinné látky
180 mg 100 mg
Příklad 6
Výroba kapslí následujícího složení:
| účinná látka vzorce I | 250,0 mg |
| mléčný cukr | 155,0 mg |
| kukuřičný škrob | 30,0 mg |
| mastek | 15,0 mg |
450,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a s kukuřičným škrobem na homogenní směs, ta se protlačí sítem a po promíchání s mastkem se plní do želatinových kapslí.
hmotnost naplněné kapsle 450 mg obsah účinná látky 250 mg
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů hydantoinu obecného vzorce I, OK
R-N I o^l ch3 ch3 (I) v němž
R znamená skupinu vzorce
Cl
Cl Cl vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
O
7—NH R-N (II) v němž
R má shora uvedený význam, podrobí hydrolýze.
2. Způsob podle bodu I skupinu vzorce k výrobě derivátů hydantoinu vzorce I, v němž R znamená vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R má shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2 k výrobě 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R znamená skupinu vzorce
Cl
4. Způsob podle bodu ; nu, vyznačující se tím, že znamená skupinu vzorce k výrobě 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoi se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce IX, v němž R
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| CH546578A CH642944A5 (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Urea derivatives |
| CS684278A CS207684B2 (cs) | 1977-10-28 | 1978-10-20 | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207685B2 true CS207685B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=27175219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80903A CS207685B2 (cs) | 1977-10-28 | 1980-02-11 | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207685B2 (cs) |
-
1980
- 1980-02-11 CS CS80903A patent/CS207685B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4407814A (en) | Imidazolidine derivatives | |
| DE2454632A1 (de) | Neue 5(6)-substituierte benzimidazol- 2-carbamate und ihre herstellung | |
| DE19816780A1 (de) | Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide | |
| EP1529041B1 (de) | Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69712608T2 (de) | Protonenpumpinhibitoren | |
| DE2838892A1 (de) | 2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| US4046753A (en) | Substituted 2-phenylhydrazino and 2-phenylazo thiazolines | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| DE3618724C2 (de) | N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2815675A1 (de) | Anthelmintika | |
| DE2941592A1 (de) | 2,6-diaminonebularine und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0008652A1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| CS207685B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu | |
| CS207686B2 (cs) | Způsob výroby derivátů imidazolidinonu | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| CS207684B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu | |
| KR820002386B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR820002388B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2844104A1 (de) | Halogenmethylderivate von histamin und verwandten verbindungen sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2617198C2 (de) | 6-n-Propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel | |
| US4093731A (en) | Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0111205B1 (de) | Acridanon-Derivate |