CS207684B2 - Způsob výroby derivátů hydantoinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů hydantoinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS207684B2 CS207684B2 CS684278A CS684278A CS207684B2 CS 207684 B2 CS207684 B2 CS 207684B2 CS 684278 A CS684278 A CS 684278A CS 684278 A CS684278 A CS 684278A CS 207684 B2 CS207684 B2 CS 207684B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dimethylhydantoin
- fluorophenyl
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 3-chloro-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- WLIGSOAERKSNQE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)N1C(NC(C1(C)C)=O)=O)C(F)(F)F WLIGSOAERKSNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 3
- LHBQMHJYTCLFRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanato-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=C=O LHBQMHJYTCLFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKTZSKQMAITPBQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 NKTZSKQMAITPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHZZCZNXGDHDF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 WIHZZCZNXGDHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical class ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FQADLFHJGWFAEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)carbamoylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)NC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1 FQADLFHJGWFAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZHWWZLFLCNEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamoylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZPZHWWZLFLCNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEYUSRXPOAHEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 SPEYUSRXPOAHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů hydantoinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů hydantoinu obecného vzorce I, θν (I)
R-N
-CH,
CH, v němž
R znamená jednu ze skupin vzorců
Bylo zjištěno, že nové deriváty hydantoinu vzorce I získané podle vynálezu mají cenné terapeutické vlastnosti; mohou se tudíž používat jako léčiva. Tak například se tyto látky vyznačují antiandrogenním účinkem a mohou se tudíž používat jako antiandrogenně účinné prostředky, zejména k léčení nemocí souvisejících se zvýšenou androgenní aktivitou, jako je například akné, seborrhoea, hirsutismus a adenom prostaty. Zvláště výhodnou, antiandrogenně účinnou sloučeninou vzorce I je 3-(-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin. Ty deriváty hydantoinu vzorce X, v němž R znamená jednu z prvých čtyř shora uvedených skupin, jsou účinné schistosomicidně a mohou se tudíž používat k léčbě a profylaxi bilharziosy. Zcela zvláště výhodné jsou s ohledem na svůj silný schistosomicidní účinek 3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin a 1-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-imino-4,4-dimethyl-2-imidazolidinon.
Deriváty hydantoinu obecného vzorce I se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se cykli zuje sloučenina obecného vzorce II,
CH,
R-NH-CO-NH-C-COY
CH, (II) v němž
R mé shora uvedený význam a
2 3
Y znamená skupinu-OR nebo -NR R , kde r' znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a 2 3
R a znamenají oba alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Výchozí amidy vzorce II, tj. sloučeniny vzorce XI, v němž Y = -NR2R3, se mohou vyrábět reakcí substituované benzhydroxamové kyseliny obecného vzorce IV,
R-CONHOH (IV) v němž
R má shora uvedený význam, s derivátem aziridinu obecného vzorce B,
v němž 2 3
R a H mají shora uvedený vyznám.
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether nebo dioxan, při teplotě místnosti nebo za mírného zahřívání, například na 50 °C.
Výroba výchozích esterů vzorce II, tj. sloučenin vzorce II s Y = OR10, kde R1 θ znamená nižší alkylovou skupinu, se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, 'R-Z, (VI) v němž
R má shora uvedený význam, za bezvodých podmínek se sloučeninou obecného vzorce VII,
CH, z2-c-coor (VII) v němž
R10 mé shora uvedený význam, a jeden ze symbolů Z, a Z2 znamená aminoskupinu a druhý znamená isokyanétovou skupinu -NCO.
Tato adiční reakce se může provádět také bez přísady rozpouštědel, tj. v tavenině nebo také zahříváním v inertním, bezvodém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, etheru, dioxanu, benzenu nebo toluenu. Teplota pro tuto reakci se pohybuje výhodně v rozmezí asi od 0 do 120 °C. Při práci v taveninš je nutno dbát na to, že vyšší teploty, popřípadě delší reakční doby vedou k cyklizaci za vzniku odpovídajícího hydantoinu vzorce I. K izolaci výchozího esteru vzorce II se má tudíž reakce včas přeruěit, což lze například provést chromatografiókou kontrolou za použití chromatografie na tenké vrstvě. Je však výhodné neizolovat ester vzorce II, nýbrž nechat reakci probíhat až do vzniku příslušného hydantoinu vzorce I (jak je dále uvedeno).
Za účelem výroby karboxylové kyseliny vzorce II, tj. sloučeniny vzorce II s Y = hydroxyskupina, lze amid vzorce II rozpustit v inertním organickém rozpouštědle, jako například v methanolu, nebo ethanolu, a k tomuto roztoku přidat vodný roztok alkálie, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, a nechat reakční směs reagovat při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou bodu varu reakční směsi. Příslušné karboxylová kyselina vzorce II se získá obvyklým způsobem neutralizací vzniklé soli karboxylové kyseliny, například minerální kyselinou.
Cyklizace výchozích látek vzorce II podle vynálezu se provádí například za podmínek kyselé hydrolýzy, výhodně působením vodného roztoku minerální kyseliny, jako vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hydrolýza amidů vzorce II se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, a při teplotách kolem teploty místnosti, přičemž se může pracovat také při vyšších teplotách, například až při teplotách varu reakční směsi.
Cyklizace esterů karboxylových kyselin vzorce II se provádí výhodně v rozpouštědlech mísitelnýoh s vodou, jako je aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxanj Výhodným cyklizačním činidlem je 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a acetonu v hmotnostním poměru asi 1:1. Reakční teplota se výhodně volí při teplotě varu reakční směsi, přičemž se mohou používat také nižší reakční teploty, tj. teploty až do teploty místnosti, s příslušně delšími reakčními dobami. Výchozí estery vzorce II se mohou cyklizovat rovněž zahříváním bez rozpouštědla, tj, v tavenině.
Teplota pro tuto reakci v tavenině se pohybuje výhodně v rozmezí asi od 100 do 200 °C, zejména v rozmezí asi od 120 do 160 °C. Podle výhodného provedení se cyklizace provádí za použití sloučenin shora uvedených vzorců VI a VII, které jsou použitelné pro výrobu výchozích esterů vzorce II, přičemž reakce volbou vhodné reakční doby, popřípadě reakční teploty probíhá bez izolace intermediárně vznikajícího esteru vzorce II až po žádaný cyklizační produkt, tj. hydantoin vzorce I. Reakce se může sledovat například chromatografii na tenké vrstvě.
Sloučeniny vzorce I jsou zčásti krystalické, pevné látky, které jsou relativně dobře rozpustné v nižších alkanolech, jako je methanol, nebo ethanol, v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu a hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, a zčásti také ve chlorovaných uhlovodících, jako je chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, a relativně obtížně rozpustné v etheru, benzenu a vodě.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny vzorce I podle vynálezu antiandrogenní účinek. Tento účinek lze prokázat například následujícím pukusem:
Skupině 5 sterilních samců krys se denně po dobu 7 dnů aplikuje vždy 10 mg zkoumaného preparátu na 1 kg hmotnosti společně s 0,5 mg testosteronpropionátu na 1 kg subkutánně.
kontrolní skupiny vždy 5 krys nejsou ošetřovány, popřípadě je jim aplikován pouze testosteronpropionát. Hmotnostní úbytek ventrélní části prostaty a semenného váčku udává stupeň antiandrogenního účinku.
Následující tabulka I obsahuje výsledky z několika pokusů.
207684 .,. 4
T a b u 1 .k a '1' \ sloučenina kontrola testosteronpropionát
3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + testosteronprópionét kontrola testosteronpropionát
3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhýdantoin + testosteronpropionát 3-(3-trifluonnethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + testosteronpropionát kontrola testosteronpropionát
3-(3,5-dichlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin + testosteronpropionát
| ventrélní část prostaty mg 7,6 ± 0,4 | s.emenný váček mg 6,3 * 0,5 47,0 * 3,1 | |
| 69,0 | *3,9 | |
| 25,0 | i 1,0. | 23,0 * 1,6 |
| 8,0 | i 0,4 | 6,3 * 0,4 |
| 59,0 | ± 2,0 | 42,0 ± 1,6 |
| 35,0 | * 1,9 | 29,0 í 1,4 |
| 21,0 | i 1,0 | 18,0 * 0,9 |
| 22,0 | i 2,0 | 48,0 ± 4,0 |
| 184,0 | * 8,0 | 145,0 * 7,0 |
| 72,0 | * 9,0 | 62,0 ± 3,0 |
Schistosomicidní účinek shora definovaných sloučenin podle vynálezu lze prokázat následujícím testem:
Myši se subkuténně infikuji 60 cerkériemi krevničky střevní (Schistosoma mansoni). Asi 42 dnů po infekci se zvířata 1x, popřípadě (při dalším pokusu) v průběhu 5 za sebou následujících dnů ošetří perorálnč testovanými sloučeninami. Na 1 sloučeninu a 1 dávku (mg/kg) se používá 5 až 10 zvířat. Jako kontrola slouží 10 neošetřených zvířat. Sekce se provádí 6 dnů, popřípadě 2 až 3 týdny po ukončení ošetření. Vypreparují se péry červů v mezenteriálnlch žilách, v dolní duté žíle a játrech a spočítají se. Vypočte se procentuální rozdělení párů červů v mezenteriéiních žilách, v dolní duté žíle a játrech a registruje se stav červů (žijící a usmrcení). Účinek preparátu se projevuje ve zvýšeném podílu červů v cévách jater a výskytem mrtvých červů.
Za Účelem Vyhodnocení se srovnává procentuální podíl živých a mrtvých párů červů v cévách jater jak u infikovaných, ošetřených zvířat, tak i u infikovaných, avšak neošetřených kontrolních zvířat. Určení VD^q (vermicidnl dávka 5.0 &: dávka, usmrcující 50 % párů červů) se provádí metodou probitů.
Některé výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce II.
T a b u 1 k a IX sloučenina VD-0
| , . ·. | mg/kg dávkováno jednou | : p.o. dávkového pětkrát |
| 3-(3-trifluormethy1-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 47 | 15 |
| 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 59 | 29 |
| 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5- | ||
| -dime thylhydantoin | 60 | 32 |
| 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin | 68 |
Toxický účinek na myši (pozorováno po 24 hodinách) byl rovněž zjištěn a vyplývá z následující tabulky III.
Tabulka III sloučenina
LD mg/kg p.o.
3-(3-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin 3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhydantoin
3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dime thylhydantoin 3—(3 >5-dichlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin , 250 až 2 500
000
625 až 1 250
500 až 5 000
250 až 2 500
Látky podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto látky ve směsi s organickým nebo anorganickým nosným materiálem vhodným pro enterélní nebo parenterální aplikaci a farmaceutické účely jako je želatina, mléčný cukr, škrob, arabská guma, hořečnaté sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína apod. Prostředky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotiokého tlaku nebo pufry. Mohou se přimíchávat také další terapeuticky účinné látky.
Účelné farmaceutické dávkovači formy obsahují asi 10 až 500 mg sloučeniny vzorce I.
Dávka se volí v souhlase s individuálními požadavky. Tak například se mohou tyto sloučeniny aplikovat v dávkách asi od 0,1 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1den, a to perorálně.
Jakožto antiandrogenní prostředky použitelné dávkovači formy obsahují účelně asi 10 až 500 mg, výhodně asi 100 mg účinné látky.Dávka činí například asi 0,1 mg/kg až asi 10 mg/kg na 1 den p.o., výhodně asi 1 mg/kg na 1 den p.o. Účelně se tato dávka s ohledem na stav pacienta dávkuje asi 3 až 8 měsíců denně.
Jakožto schistosomieidní prostředky použitelné dávkovači formy obsahují účelně asi 100 až 500 mg, výhodně asi 250 mg účinné látky. Tato dévka činí například asi 5 mg/kg až asi 50 mg/kg na 1 den p.o., výhodně 25 mg/kg p.o. na 1 den. Toto množství se může podávat v jediné dávce nebo v několika dílčích dávkách vždy podle požadavku pacienta a podle předpisu odborníka. Účelně se tato dávka s ohledem na stav paciente aplikuje jeden nebo několik za sebou následujících dnů.
Vynález ilustrují následující příklady; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
14,5 g (100 mmol) 3-chlor-4-fluoranilinu a 17,2 g (120 mmol) methylesteru 2-isokyanato-2-methyl-propionové kyseliny se roztaví při 140° a při této teplotě se tavenina udržuje 6 hodin. Intermediárně vzniklý methylester N- [(3-chlor-4-fluorfenyl)karbamoyl] -2-methylalaninu se neizoluje. Získaný 3-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin se nechá vykrystalovat ze směsi isopropylalkoholu, methanolu a methylenchloridu. Po 16hodinovém sušení za silně sníženého tlaku při 55° taje produkt při 165 až 166°.
Analýza pro C,QCIFNgOg (256,66):
vypočteno: C 51,48 %, H 3,93 45, N 10,91 45, Cl 13,81 45;
nalezeno: C 51,51 45, H 3,78 45, N 11,11 %, Cl 13,92 45.
Příklad 2
Způsobem uvedeným v příkladu 1 se z 3,5-dichlor-4-fluoranilinu a methylesteru 2-isokyanato-2-methylpropionové kyseliny a krystalizaci ze směsi etheru a petroletheru získě 3-(3,5-dichlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin, který taje při 175 až 176°. Intermediárně vzniklý methylester N-[(3,5-dichloř-4-fluorfenyl)karbamoyl]-2-methylalaninu se neizoluje.
Analýza pro C, ^ClgFNgOg (291,11):
vypočteno: C 45,39 46, H 3,12 45, N 9,62 45, Cl 24,36 45;
nelezeno: C 45,55 45, H 3,19 45, N 9,57 45, Cl 24,58 %.
Stejným způsobem se získá:
3-(3“trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin, teplota tání 111 až 112°.
Příklad 3
Roztok 8,00 g (23,6 mmol) ethylesteru N-[(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)karbemoyl]-2-methylalaninu ve 20 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 20 ml acetonu se zahřívá na parní lázni a potom se zahustí. Vyloučený produkt se překrystaluje nejdříve z methylenchloridu a potom ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Po 20 hodinách sušení za silně sníženého tlaku při 50° se získá 3-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5,5-dimethylhydantoin o teplotě tání 152 až 153°.
Analýza pro C^H^ClF^NgOg (306,67):
vypočteno: C 47,00 45, H 3,29 45, N 9,1 3 45', nalezeno: C 46,89 45, H 3,23 45, N 8,93 %.
Stejným způsobem se získá:
3-(3-trifluormethylfenyl)-5,5-dimethylhydantoin; teplota tání 105 až 106°.
Methylester N-[(3-trifluormethyl-4-ohlorfenyl)karbamoyl3-2-methylalaninu, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
9,75 g (50 mmol) 5-amino-2-chlorbenzotrifluoridu a 7,15 g (50 mmol) methylesteru 2-isokyanato-2-methylpropionové kyseliny se roztaví při 80° a při této teplotě se tavenina udržiije 30 minut. Vykrystalováný produkt se překrystaluje ze směsi isopropylelkoholu a methylenchloridu a suěí se 20 hodin za silně sníženého tlaku při 50 °C. Získá se methylester N- [(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)karbamoylj -2-methylalaninu, který taje při teplotě 141 až 142°.
Analýza pro C13H14C1F3N2O3 (338,71):
vypočteno: C 46,10,46, N 8,27 45, H 4,17 45;
nalezeno: C 46,17 45, N 8,26 45, H 4,14 %.
Ester N-[(3-trifluormethylfenyl)karbamoyl] -2-methylalaninu, který se používá jako výcho zí látka, lze vyrobit podobným způsobem (tavení 120 minut při 130°).
Příklad 4
Výroba tablet následujícího složení:
| účinná látka vzorce I | 100,0 mg |
| mléčný cukr | 40,0 mg |
| kukuřičný škrob | 34,0 mg |
| ethyleelulóze | 4,0 mg |
| mastek | 1 ,8 mg |
| horečnatá sůl kyseliny stearové | 0,2 mg |
180,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a po přidání roztoku ethylcelulózy v 16 ml methylenchloridu se směs granuluje. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a horečnatou solí kyseliny stearové a směs se slisuje do tablet.
hmotnost jedné tablety 180 mg obsah účinné létky v 1 tabletě 100 mg
Příklad 5
Výroba tablet následujícího složení:
| účinná látka vzorce I | 250,0 mg |
| mléčný cukr | 100,0 mg |
| kukuřičný škrob | 85,0 mg |
| ethylcelulóza | 10,0 mg |
| mastek | 4,5 mg |
| horečnaté sůl kyseliny stearové | 0,5 mg |
450,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem a směs se smísí s roztokem ethylcelulózy ve 40 ml methylenchloridu. Granulát se vysuší při 40°, smísí se s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a tato směs se slisuje do tablet.
hmotnost jedné tablety 450 mg obsah účinné látky v 1 tabletě 250 mg
Příklad 6
Výroba kapslí následujícího složení:
| účinná látka vzorce I | 100,0 mg |
| mléčný cukr | 62,0 mg |
| kukuřičný škrob | 12,0 mg |
| mastek | 6,0 mg |
hmotnost obsahu 1 kapsle obsah účinné látky mg
180,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem na homogenní směs, které se protlačí sítem a po přimíšení mastku se plní do želatinových kapslí.
180 mg
100
Příklad 7
Výroba kapsli následujícího složení:
účinná látka vzorce I mléčný cukr kukuřičný Škrob mastek
250,0 mg 155,0 mg
30,0 mg 15,0 mg
450,0 mg
Účinná látka se smísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem na homogenní směs, která se protlačí sítem a po přimíšení mastku se plní do želatinových kapslí.
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů hydantoinu obecného vzorce I
O ý—NH R-N (I)
-CH, v němž
R znamená některou ze skupin
CH, €>· ci-O- q. , ή
F3C F3C
Cl
Cl
Cl f-Ζλ vyznačující se tim, že se cyklizuje sloučenin,a obecného vzorce II,
CH^
R-NH-CO-NH-C-COY
CH, (II) v němž
R má shora uvedený význam a
Y znamená skupinu -Ofí’ nebo -NR2R^, ve které R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a 2 3
R a RJ znamenají oba alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů hydantoinu obecného vzorce I, v němž R znamená jednu ze skupin F/y , c,/y , Cv . fZV
F gC FgC FgC Cl vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina vzorce II, v němž R mé shora uvedený význam a Y mé význam uvedený v bodě 1.
9.
3. Způsob podle bodu 2 k výrobě 3-(3-ohlor-4-fluorfenyl)-5,5-dimethylhydaatoinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí létka používá sloučenina vzorce II, v němž R znamená skupinu vzorce
Cl a Y má význam uvedený v bodě 1 .
4. Způsob podle bodu 2 k výrobě 3-( 3-trifluormethyl-4-ť'luorfenyl-5,5-dimethylhydantoinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá sloučenina vzorce II, v němž R znamená skupinu vzorce a Y mé význam uvedený v bodě 1.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80904A CS207686B2 (cs) | 1977-10-28 | 1980-02-11 | Způsob výroby derivátů imidazolidinonu |
| CS80903A CS207685B2 (cs) | 1977-10-28 | 1980-02-11 | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| CH546578A CH642944A5 (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Urea derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207684B2 true CS207684B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25697754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS684278A CS207684B2 (cs) | 1977-10-28 | 1978-10-20 | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207684B2 (cs) |
-
1978
- 1978-10-20 CS CS684278A patent/CS207684B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4407814A (en) | Imidazolidine derivatives | |
| US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| US4226861A (en) | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| DE2838892A1 (de) | 2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| HU184271B (en) | Process for preparing imidazolidine derivatives | |
| US4046753A (en) | Substituted 2-phenylhydrazino and 2-phenylazo thiazolines | |
| US3429890A (en) | Certain 2-thiazolylbenzimidazole-1-oxy derivatives | |
| US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| CS207684B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu | |
| US3836658A (en) | Tri-substituted imidazoles in the treatment of gout | |
| PL101396B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyaminobenzimidazolilo-5 /6/-sulfonowego | |
| CS207685B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu | |
| DE69424295T2 (de) | Bernsteinsäuremonoamidverbindung, verfahren zur deren herstellung und deren verwendung | |
| DE2736652C2 (cs) | ||
| KR820002386B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS207686B2 (cs) | Způsob výroby derivátů imidazolidinonu | |
| US4006242A (en) | Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis | |
| US3654299A (en) | Nitroimidazolyl antimicrobial agents | |
| US4093731A (en) | Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof | |
| US4643996A (en) | 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides | |
| US4532137A (en) | 2-Thiazolamine derivatives, process for preparing same, and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0041322A1 (en) | m-Pyrazolylamido tetramisole derivatives, compositions thereof, processes for production of such compounds and compositions and their use in treating helminthiasis | |
| CS208746B2 (en) | Method of making the 3,6-disubstituted-1,2,4-triazin 5-ons |