HU180246B - Eyárás imidazolidin-származékok előállítására - Google Patents

Description

Azt találtuk, ho/zy az /1/ általános képletü uj imidazolidinon-származékok értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek antiandrogén hatásuk revén antiandrogér szerként nyerhetnek felhasználást, különösen magas Bodrogén aktivitással kapcsolatos betegségek /pl. akne, seborrhoea, birs utas mus és prosztata-adenoma/ kezelésére. Az /1/ általános képletü vegyületek közül különösen kedvező antiandrogán hatással rendelkeznek az X helyén oxigénatomot tartalmazó származékok, különösen a 3-/3-klór-4-fluor-fenil/-5,5-dlmetil-hidantoin. Az R helyén a felsorolt első négy csoportot tartalmazó /1/ általános képletü imidazolidin-származékok sisztosomicld hatással rendelkeznek és ezért bilharzlózis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Különösen előnyösek az X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek. Különösen erős sisztosomicld hatást mutat a 3-/3-trifluormetil-4-fluor-fenll/-5,5--dimetil-hidantcin és az l-/3-trifluormetil4-fluor-fenil/-5~imino-4,4-dimetil-2-imldazolidinon.

Az /1/ általános képletü vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy a/ X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános kéjáLetü vegyületek előállítása esetén, valamely /11/ általános kep-1180246 leteli vegyületet cikllzálunk /mely képletben R jelentése e feni megadott és Y jelentése valamely -OR vagy -NE R^ általános képletü csoport, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkil-osoport éa R² és r5 jelentése kis szénatomszárau alkil-csoport/; vagy b/ X helyén ímino-csoportót tartalmazó /1/ általános képletei vegyületek előállítása esetén, valamely /111/ általános képletü vegyületet /mely képletben R jelentése a fent megadott/ vízmentes körülmények között OC-ami.no—izobutironitrillel reagálhatunk; vagy c/ X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely /la/ általános képletéi vegyületet /mely képletben R a fenti jelentésű/ hidrolizálunk.

A /11/ általános képletü kiindulási anyagok közül a savamidok uj vegyületek és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.

Az alábbiakban az /1/ általános képletü imidazolidin-származékok különböző előállítási eljárásait részletesen ismertetjük. ,

Az Y helyén -NE R·⁷ általános képletü csoportot tartalmazó /11/ általános képletü kiindulási amidokat oly módon állíthatjuk elő* hogy valamely /IV/ általános képletü helyettesített benshidroxamsavat /ahol R jelentése a fent megadott/ valamely /V/ általános képletü azirídin-származékkal hozzuk reakcióba /mely képletben R² és R* a fenti jelentésű/. A reakciót inéra szerves oldószerben /pl. tetrahidrofuránban, éterben vagy dioxánbán/ szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben /pl. 50 0°on/ hajthatjuk végre.

Az Y helyén -OR^·⁰ általános képletü csoportot /ahol R^jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport/ tartalmazó /TL/ általános képletü kiindulási észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely /VI/ általános képletü vegyületet vízmentes körülmények között egy /VII/ általános képletü vegyülettel hozzuk reakcióba /mely képletben R és RIO jelentése a fent megadott és ^Zl ^Z2 közül az egyik amino-caoportot és a másik izocianát-csoportot /-NCO/ képvisel/. A fenti addiclós reakciót oldószer hozzáadása nélkül /azaz ömledékben/ vagy iners vízmentes oldószer /pl. tetrahidrofurán, éter, dioxán, benzol vagy toluol/ jelenlétében történő melegítéssel végezhetjük el. A reakciót előnyösen kb. 0-120 C°-os hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Amennyiben ömledékben dolgozunk ügyelnünk kell arra* hogy magasabb hőmérsékleten illetve hosszabb reakció-idő hatására a megfelelő /1/ általános képletü hidantoin-származékhoz vezető ciklizáció játszódik le. A /11/ általános képletü kiindulási anyagok izolálása esetén ezért a reakciót időben meg kell szakítani - a reakció előrehaladását pl. vékonyrétegkromatográfiás utón ellenőrizhetjük. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a /11/ általános képletü észtert nem izoláljuk, hanem a reakciót az /1/ általános képletü hidantoin-származék képződéséig folytatjuk a fentiekben leirt módon.

Az Y helyén hidroxil-csoportot tartalmazó /TL/ általános képletü karbonsavakat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő /11/ általános képletü amidet iners szerves oldószerben

-2180246 /pl. metanolban vagy etanolban/ oldjuk és szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vizes lug-oldattal /pl. nátrium- vagy káliumhidroxid-oldabtal/ kezeljük. Λ megfelelő karbonsavat önmagában ismert módon a képződő korbonsavas só semlegesítésével /pl. ásványi savval/ állíthatjuk elő.

A /11/ általános képletü kiindulási anyagok ciklizációjakor X helyén oxigénatomot tartalmazó /i/ általános képletü hldantoin-ssármasékokat kapunk. A gyürüzárást pl. 3avas hidrolízis körülményei között - előnyösen vizes ásványi savval, mint pl. vizes sósavval történő kezeléssel - végezhetjük el. h /11/ általános képletü amidok hidrolizisét előnyösen iners szerves oldószerben /pl. tetrahidrofuránban vagy doxánban/ szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vágj’ melegítés közben /pl. a reakcióelegy forráspontjáig történő hőmérsékleten/ hajthatjuk végre. A /11/ általános kepletü észterek és karbonsavak gyürüzárása esetén előnyösen vízzel elegyedő oldószerben /pl. acetonban, metil-etil-ketónban, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban vagy dioxánban/ dolgozhatunk. Reakcióközegként előnyösen 6 n vizes sósav és aceton kb. 1:1 sulyarányu elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el, azonban alacsonyabb hőmérsékleten - pl. szobahőmérsékletig in dolgozhatunk; utóbbi esetben megfelelően hosszabb ideig végezzük el a reakciót.

A /11/ általános képletü észterek gyürüzárását oldószer alkalmazása nélkül ömledékben is elvégezhetjük. Az ömledékes reakció hőmérséklete előnyösen kb. 100-200 Go, különösen előnyösen dolgozhatunk mintegy 120-160 C°-os hőmérséklet-tartományban. Eljárásunk előnyös foganatosítás! módja szerint a /11/ általános képletü észterek előállításához szükséges /VE/ és /VII/ általános képletü vegyületet egymással reakcióba hozzuk és a reakciót az /1/ általános képletü hidantoin-származékok képződéséhez elegendő ideig ill. megfelelő hőmérsékleten, a /11/ általános képletü észterek izolálása nélkül végezzük el. A reakció előrehaladását pl. vékonyrétegkromatográfiás utón követhetjük.

Eljárásunk b/ változata szerint egy /111/ általános képletü lzocianát és oC-amino-izobutironitril reakciójával X helyén imino-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü imidazolidin-származékokhoz jutunk. A reakciót a korábbiakban a /VI/ és /VII/ általános képletü vegyületek felhasználásával történő oiklizációnál.alkalmazott körülmények között - azaz ömledékben hajthatjuk végre. Az imino-származékokat továbbá a kiindulási anyagok éteres közegben /pl. dioxánban vagy dimetoxietánban/ történő melegítésével is előállíthatjuk.

Eljárásunk o/ változata szerint egy /la/ általános képletü kiindulási anyagot hidrolízissel a megfelelő, X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü hidantoin-származékká alakítunk. A hidrolízist adott esetben iners oldószer jelenlétében ásványi savval /pl. sósavval/ szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő melegítéssel végezhetjük el.

Az /1/ általános képletü vegyületek részben kristályos szilárd anyagok, melyek kis szénatomszámu alkanolokban /pl. metanolban vagy etanolban/, dlmetilazulfoxidban, dimetilformamidban és hexametilfoszforsavtriamidban valamint részben klórozott szénhidrogénekben /pl. kloroformban, metilénkloridban és szénbe trakloridban/ viszonylag jól oldódnak, mig éterben, benzolban és vízben viszonylag kevéssé oldhatók.

-3180246

Az /1/ általános képlötü vegyületek - mint már említettük - antiandrogén hatást mutatnak. E hatást pl. az alábbi kísérlettel igazolhatjuk:

Δ tesztben 5-5 sterilezett himpatkányból álló csoportokat alkalmazunk. Az állatok 7 napon át naponta 10 mg/kg tesztvegyületet és 0,5 mg/kg tesztoszteron-propionátot kapnak szubkutáns utón. Két 5-5 patkányból álló kontroli-csoport állatait nem kezeljük, ill. az állatoknak csak tesztoszteron-propionátot adunk. A ventrális prosztata és az ondóhólyag súlycsökkenését tekintjük az anti-andogén hatás mértékének.

A teszt-eredményeket az I. táblázat tartalmazza.

I. táblázat

Tes zt-vegyület	Ventrális prosztata mg	Ondóhólyag mg
Kontroll	7,6+0,4	6,3+0,5
Tesztoszteron-propionát	69,0+3,9	47,0+3,1
3-/5-trifluormetil-4-klórfenil/-5,5-dimet il-hidantóin + tesztoszteron-propionát	25,0+1,0	23,0+1,6
kontroll	8,0+0,4	6,3+0,4
Tesztoszteron-propionát	59,0+2,0	42,0+1,6
1- /3-trif1uormeti1-4-klórf en i 1/-5-i m in o-4,4-d Íme t i 1- 2- imidazolidlnon + tesztoszteron-propionát	29,0+2,2	24,0+0,6
5-/5-trifluormetil-fenll/5,5-öimetil-hidantoin + tesztoszteron-propionát	55,0+1,9	29,0+1,4
3-/3-tr ifluormet Íl-4-fluorfenil/-5,5-dimetil-hidantoin + tesztoszteron-propionát	21,0+1,0	18,0+0,9
Kontroll	14 + 1	24 +2
Tesztoszteron-propionát	121 + 13	100 +9
1- /3-trifluormetil-4—fluorfenil/-5-imino-4,4-dimetil- 2- imidazolidinon + teszt os zt eron-pr opionát	31 +4	50 +2
Kontroll	22 +2	48 +4
Tesztoszteron-propionát	184 +8	145 +7
3-/3, 5-di klór-4-fluorfenií/-515-dimet il-hidántóin + tesztoszteron-propionát	72 +9	62 +3

-4180246

A találmányunk szerinti eljárással előállított uj vegyületek sisztosomicid hatását az alábbi teszttel igazoljuk:

Egereket szubkutáns utón 60 Schistosoma mansoni cercariaval megfertőzünk. A fertőzés után kb. 42 nappal az állatokat a tesztvegyülettel egyszer illetve egy másik kísérletben öt egymásután következő napon orálisan kezeljük. Minden teszt-vegyületet minden dózishoz /mg/kg/ 5-10 állaton próbálunk ki. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. A boncolás a kezelés befejezése után 6 nappal illetve 2-3 héttel történik. A mezenterális vénában, májkapuérben /portaér/ és májban levő féregpárokat kipreparáljuk és megszámláljuk. A mezenteriális vénában, májkapuérben és májban levő féregpárok százalékos eloszlását kiszámítjuk és a férgek állapotát /elő, elpusztult/ feljegyezzük.

A teazt-vegyület hatására emelkedik a férgek százalékos aránya a máj véredényekben és a férgek elpusztulnak.

A teszt értékelése oly módon történik, hogy a máj edényrendszerében levő élő és elpusztult féregpárok százalékos arányát összehasonlítjuk a fertőzött kezelt állatoknál valamint a fertőzött kezeletlen kontroli-egereknél. A VD^q érték /vermicid dózis 50 %: a féregpárok 50 %-os elpusztításához szükséges dózis/ kiszámítását a Probit-módszerrel végezzük el.

Az eredményeket a II táblázatban foglaljuk össze.

II. táblázat

Teszt-vegyület		y?5° mg/kg p.o.
3-/3-triíluormetil-4-fluor- fenil/-5,5-dimetil-hidantoin	Egys zer beadva	ötször beadva
47	15
3-/3-trifluormetll-4-klórfenll/-5,5-dimetil-hidantoin	59	29
3-/3-trlfluormetil-fenil/- 5,5-dimetil-hldantoln	60	32
3-/3-klér-4-fluor-fenll·/5,5-dimeti1-hidantoin		68
1- /3~trifluormetil-4-klórfen 11/-5-imino-4,4-dimet11- 2- imidazolldinon	58	33
1- /3-trifiuorme t il-4-fluorfeni1/-5-imino-4,4—dimet11- 2- im i daz ο1i din on	37	21

Az /1/ általános képletü vegyületek toxicltási adatait /egéren, 24 órás megfigyelés után/ a III. táblázatban foglaljuk ösaéet

-518024Θ

III. táblázat

Teszt-vegyület	LD50 mg/kg p.o,
3-/3-trifluormetil-4—fluor-fenil/5,5-dimet il-hidántóin	1250-2500
3-/3-1£ i £1uor me t i1-4-klór-fenil/5,5-ülmet il-hidántóin	5000
3-/3-1 rifluormetil-feni1/-5,5dimetil-hidantoin	625-1250
3-/3-kiór-4-fluor-feni1/-5,5dimet11-hidantóin	2500-5000
l-/3-trifluormet il-4-klór-fenil/5-imino-4,4—dimetil-2-imidazolidlnon	312-625
l-/3-trifluormet il-4-fluor-fenil/5-imino-4,4-dimetil-2-imldazolidinon	312-625
3-/3,5-diklór-4-fluor-fen11/-5,5dimetil-hidantoln	1250-2500

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított uj /1/ általános képletü vegyületeket a gyógyászatban e hatóanyagokat és enterális vagy parenterálls adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat /pl. zselatin, tejcukrot, keményítőt, gumiárab1kumot_? magnéziumaztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilenglikolokat, vazelint stb/ tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd /pl. tabletta, drazsé/ vagy folyékony /pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió/ alakban formulázhatjuk. A készítmények segédanyagokat /pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózianyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb/ és/vagy gyógyászatilag hatásos más vegyületeket tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények előnyösen mintegy 50-100 mg /1/ általános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak.

Az adagolás /dozirozás/ az adott eset szuka égletelnek és körülményeinek megfelelően történik. így pl. naponta mintegy 0,1-50 mg/kg /1/ általános képletü vegyületet juttathatunk orálisan a szervezetbe.

Az antiandrogén szerként felhasználásra kerülő gyógyászati készítmények célszerűen kb. 10-500 mg, előnyösen kb. 100 mg /1/ általános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak. A dozirtízas pl. mintegy 0.1-100 mg/kg, előnyösen kb. 1 mg/kg /1/ általános képletü hatóanyag naponként orálisan. A fenti dózist a beteg állapotától függően célszerűen kb. 3-8 hónapon át naponta adhatjuk be· Sisztosomicid szerként való felhasználás eseten a gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma célszerűen kb. 100500 mg, előnyösen kb. 250 mg. A napi orális dózis kb. 5-50

-6180246 mg/kg, előnyösen mintegy 25 mg/kg. A fenti dózist egyszerre vagy több részletben adtiatjuk be a beteg szükségleteitől és az orvos előírásaitól függően. A fenti dózis beadagolása a beteg állapotától függően egy vagy több egymásutánt napon történhet.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

14,5 g /100 niillimól/ 3-klór-4~fluor-anilint és 17,2 g /120 miIliméi/ 2-lzocianato-2-metil-propionsav-metilés ztert 140 0°-on összeömlesztünk és az ömledéket 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A közbenső termékként keletkező N-//3-klór-4-fluor-fenil/-karbamoif/-2-metil-alanin-metilésztert nem izoláljuk. A kapott 3-/3-klor-4-íluor-fenil/-5,5-dimetil-hidantoint izopropanol-metanol-metilénklorld elegyből kristályosítjuk. A termék magas vákuumban 16 órán át 55 0 -on történő szárítás után 165-166 C°-on olvad.

Analízis: képletre /256,66/

Számított: 0,5=51,48; 1X5=3,93; 1X5=10,91; 0155=13,81;

talált: 0,5=51,51; 1X5=3,78; 1X5=11,11; 0155=13,92.

2. példa

1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,5-fluor-anilin és 2-izocianato-2-metil-propionsav-mereagáltatásával, majd a kapott termék éter-petroléter történő kristályosításával 175-176 C°-on olvadó 3-/3,5—fluor-fenil/-5,5-dinetil-hidantoint állítunk elő. A termékként keletkező N-/73,5-őiklór-4-íluor-fenil/-kar-metil-alanin-metilésztert nem izoláljuk.

Az

-diklór-4 tilészter elegyből

-diklór-4 közbei^ső bamoiy-2

Analízis:

számított: talált:

Ο^ΙθΟ^Ορ képletre /291,11/

05=45,39; 1X5=3,12; 1X5=9,62; 0155=24,36;

055=45,55; 1X5=3,19; 1X5=9,57; 015524,58.

A fenti eljárással analóg módon a 111-112 C°-olvadó 3-/

3-trifluor-metil-4~fluor-fenil/-5,5-dimetil-hidantoint is előállíthatjuk.

3. példa

8,00 g /23,6 millimól/ IT-Z/3-trifluormetil-4-klór-fenil/-karbamoiJJ-2-metil-alanin-metilészter, 20 ml 6 n vizes sósav és 20 ml aceton oldatát 2 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd bepároljuk. A kiváló terméket előbb metilénkloridból, majd metilénklorid-petroléter elegyből átkristályosítjuk, majd magas vákuumban 50 C°-on 20 órán át szárítjuk. A kapott 3-/3-trifluormetil-4-klór-fenil/-5,5-áimetil-hidantoin 152-153 C°-on olvad.

Analízis: Ο]_2^10θ^3^2°2 ^pletre /306,67/ számított: 0%=47,00; H%=3,29; 1X5=9,13;

talált: 075=46,89; 1X5=3,23; 1X5=8,93*

A fenti eljárással analóg módon a 105-106 0°-on olvadó 3-/3-trifluormetil-fenil/-5,5-dimQtil-hidantoint állítjuk elő.

-7180246

A kiindulási anyagként felhasznált N-f/J-trifluormetll-4-klór-fenil/-karbamoilfJ-2-metil-alanin-nie ti fesz tért· a következőképpen állítjuk elő:

9,75 8 /50 millimól/ 5-&mino-2-klór-benzotrifluoridot és 7,15 S /50 millimól/ 2-izocíanato-2-metil-propionsav-metilésztert 80 G°-on összeömlesztiink és az ömledéket 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kikristályosodó terméket izopropanol-metilénklorid elegyből átkristályositjiA és 20 órán át magas vákuumban 50 C°-on szárítjuk. A kapott N-£/3-trifluormet il-4-klór-f enil/-kar bamoi lJ-2-met il-alanln-meti1és z tér 141-142 C°-on olvad.

Analízis: Οχ^ΙΙ^ΟΙΡ^Ι^Ο^ képletre /338,71/ számított: 03=46,10; 113=4,17; 113=8,27;

talált: 0,3=46,17; 113=4,14; 113=8,26.

A kiindulási anyagként felhasznált N— /3-trifluormetil-f enil/-karbamoil -2-metil-alanin-metilésztert a fenti eljárással analóg módon állítjuk elő. A reakciót 130 C°-os öraledekben 120 percen át végezzük el.

4. példa

14,5 β /θ5 millimól/ 3-trifluormetil-4-klór-fenil-izocianát és 5,5 g /65 millimól/ oC-amino-izobutir onitril elegyét 20 percen át 100 G°-on tartjuk. A kapott sürünfolyó olajat tisztítás céljából 500 g kovosav^élen /ssemcsenagyság kb. 0,06-0,2 mm/ metilénkloríd-metanol eleggyel krómatografáljuk. A kapott terfjéket metiénklorid-petroléter elegyből kristályosítjuk. Magas vákuumban 50 C°-on 15 órán át történő szárítás után 148-149 C°-on olvadó l-/3-trifluornetil-4-klór-fenil/~5-imino-4,4-dimetil-2-imidazoIidinont kapunk.

Analízis: C^II^Cliy^O képletre /305,69/

Számított: 03=47,15; H33=3,63; 113=13,75; 0153=11,60;

talált: 03=47,11; 113=3,66; N%=13,84; 01%=ll,86.

A fenti eljárással analóg módon a 92-93 C°-on olvadó /éter-n-pentán elegyből·/ l-/3-trifluormetií-4-fluor-fenil/-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinont is előállítjuk.

Analízis: ^Gi2^Hxi^Fz|.NjO képletre /289,23/ számított: 03=49,83; 1133=3,83? 1133=14,53;

talált: 03=49,69; H%=3,48; N%=14,18.

5. példa mg /0,2 millimól/ l-/3-trifluormetil-4—klór-fenil/-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolldinont 4 ml 0,1 n vizes sósavban oldunk és 2 ml vizet adunk hozzá. A fokozatosan kiváló fehér tükristályokat 20 óra múlva leszűrjük, vízzel mossuk és 2 órán át magas vákuumban 65 C°-on szárítjuk. A kapott 3-/3-trifluormetil-4-klór-fenll/-5»5-áimetil-hidantoin 156-157,5 0°-on olvad.

-8180246

6. példa

154 mg /0,5 millimól·/ K-//3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-karbai.ioil₃-2-met il-elanínt 5 ml acetonban oldunk és 1,5 ml 3 a sósavval elegyítünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, miközben az elpárolgó acetont folyamatosan pótoljuk /összesen 20 ml/. Az el egyet metilén-kloriddal extrahaljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és peíroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3-/3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-5,5-ülmetil-hidantoin 111-112 C°-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált N- #5 -trlfluormet il-4—fluor-fenil/-karbamoirj-2-raetil-alanint a következőképpen állíthatjuk elő:

16,1 mg /0,05 millimól/ N-Jy3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-karbamoil/-2-metil-alanin-metilésztert /op.s 134 0°* a 3. példában ismertetett eljárással an? lóg módon állítjuk elő/ 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban 2,5 órán át 80 G°-on melegítünk.

Az átlátszó oldatot 0 C°-ra hütjük és 1 ml 1 n sósavval elegyítjük. A kristályosán kiváló N-£73-trifluormetil-4-fluor-fenil/-karbamoil3-2~metil-alanint leszűrjük, vízzel mossuk és 2 órán át 50 C°-on 0,01 Torr nyomáson szárítjuk. A termék 183-184 C°on olvad. /Az olvadáspont a felmelegítés sebességétől függően változik. A termék lassú felmelegitese esetében alacsonyabb hőmérsékleten - pl. 173-174 G°-on- olvadj ekkor a termék egyrésze valószínűleg már a megfelelő hidantoin-származék képződése közben ciklizálodik/.

7. példa mg /0,06 mól·/ l-/3-trlfluormetil-4-fluor-fenil/-3£X/dimetll-karbamoll/-l-metil-etilj-karbamidot 5 ml vizmentes tetrahidro-furánban szuszpendúlunk és 0,5 ml tömény vizes sósavval elegyítünk. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, 10 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megíugosltjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot me tllén-klor id és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3-/3~trifluormetil-4-fluor-fenil/-5»5-dimetil-hidantoin 111-112 C°-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált l-/3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-3-{/l-dimetll-karb&moil/-l-metil-etilj-karbamldot a következőképpen állíthatjuk elő:

155 mg /0,5 mól/ E-/73-trifluörmetil-4-fluor-fenil/-karbamoi3j-2-metil-alanint 10 ml vízmentes tetrahidrof uránban oldunk és -20 C°-on előbb 0,083 ml /0,6 mól/ trietilaminnak 5 ml vízmentes tetra-hldrof uránnal képezett oldatával, majd 0,053 ml /0,55 millimól/ klór-hangyasav-etilészterrel elegyítjük. Az elegyet 20 percen át -20 C°-on. majd 30 percen keresztül 0 G°-on keverjük, ezután -20 C°-Jía hürjük le és dlmetilamint vezetünk be. A reakcióelegyet 1 órán át -20 C°-ob.* majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és ezután szanazra pároljuk. A maradékot 80 ml éterben felvesszük, az éteres oldatot 3x10 ml nátrium-karbonát-oldat tál és 2x10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tiszta terméket /145 mg/ metilén-klorid, metanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 115 ^mS 1-/3-9180246

-t r ifi uor me t i 1-4-f1 uor-f en i 1/-3- /£-/dime t i 1- Icai b amo 1 l/-l~me t i 1-etiíy-karbamidot kapunk. Op. 225-227 0°.

Analízis: ^^14^17^4^3^2 képletre /molekulasúly 335,3θ/ számított: 0%=50,15i H%»5,11; N%=12,53;

talált: C%=50,14? H%=6,17l N%=12,53·

8. példa mg /0,03 mól/ l-/3-tri£luormetll-4-fluor-fenil/~3íJL-/dimetil-kar bamoil/-l-met il-et -karbamidot 6 ml acetonban oldunk éa 5 ml 6 n sósavval elegyítünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd telitett nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A feldolgozást a továbbiakban a 7· példában leírtakkal analóg módon végezzük el. A kapott 3-/3-trifluormet il-4-fluor-fenil/-5,5-dimet il-hidantoin 311-112 QO-on olvad.

9. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

/1/ általános képletü hatóanyag	100	0	mg
Tejcukor	40	0	mg
Kukoricakenényitő	34	0	mg
Etilcellulóz	4	0	mg
Talkum	1	8	mg
Magnézi ums z t ear át	0	2	mg

180 mg

A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményitővel összekeverjük, majd az etilcellulóznak 16 ml metilénkloriddal képezett oldatával granuláljuk. A granulákat 40 C°-on szárítjuk, majd a talkummal és a magnéziumsztearáttal összekeverjük es tablettákká préseljük.

Az egyes tabletták súlya 180 mg Az egyes tabletták hatóanyagtartalma 100 mg.

10. példa

Alábbi összetételű tablettákat /1/ általános képletü hatóanyag Tejcukor

Kukoricakeményitó

Etilcellulóz

Talkum

Magnéziumsztearát készítünk:

250,0 mg 100,0 mg 85,0 mg 10,0 mg

4,5 mg 0,5 mg

450,0 mg

A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményitővel összekeverjük, majd az etilcellulóznak 40 ml metilénkloriddal képezett oldatával granuláljuk. A granulákat 40 C°-on szárítjuk, a talkummal és magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.

Az egyes tabletták súlya 450 mg

Az egyes tabletták hatóanyagtartalma 250 mg.

-10180246

11. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

/1/ általános képletü hatóanyag Tejcukor

Kukoricakeményitő

Talkum

100,0 mg

62,0 mg 12,0 mg

6,0 mg

180,0 mg

A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményitővel homogénen összekeverjük, szltálógépen átvisszük, a talkummal összekeverjük, majd zselatinkapszulákba töltjük.

Az egyes kapszulák töltősulya 180 mg

Az egyes kapszulák hatóanyagtartalma 100 mg.

12. példa

Alábbi Ö33zetételü kapszulákat készítünk:

/1/ általános képletü hatóanyag 250,0 mg

Tejcukor 155,0 mg

Kukoricakeményitő 30,0 mg

Talkum 15,0 mg

A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményitővel összekeverjük homogénen, szitálógépen átvisszük, a talkummal összekeverjük, majd zselatinkopszulákba töltjük.

Az egyes kapszulák töltősulya 450 mg

Az egyes kapszulák hatóanyagtartalma 250 mg.

Claims (8)

1. Szabadalmi igénypontok

   1/ Eljárás /1/ általános képletü imidazolidin-azármazékok előállítási'ira /mely képletben

   X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport és

   R jelentése egy /VIII/, /IX/, /X/, /XI/ vagy /XII/ képletü csoport/ azzal jellemezve, hogy a/ X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol R jelentése a tárgyi körben megadott/* valamely - adott esetben in situ előállított /11/ általános kepletü vegyületet clklizálunk /mely képletben R jelentése a fent megadott és Y jelentése valamely -0R¹ vagy -lTR^p3 általános képletü csoport, ahol R·*· jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport és R2 és R3 jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport/; vagy b/ X helyén iminocsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol R jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /111/ általános képletü vegyületet /mely képletben R jelentése a fent megadott/ vízmentes körülmények között oC-amlno-izobutironitrillel reagáltatunk; vagy c/ X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahól R jelentése a tárgyi

   -11180246 körben megadott, valamely /la/ általános képletü. vegyület /mely képletben R a fenti jelentésű/ hidrolizálunk.

   /Elsőbbség: 1978. május 19·/
2. 2/ Az 1. igénypont szerinti a/, b/ vagy c/ eljárás foganat ősi tás i módja R helyén /VIII/, /IX/, /X/ vagy /XI/ képletü csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítására /ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén /VIII/,/IX/, /X/ vagy /XI/ képletü csoportot tartalmazó /11/, /111/ vagy/Ia/ általános képletü vegyület;eket alkalmazunk /mely képletekben Y jelentése az 1. igénypontban megadott/.

   /Elsőbbsége; 1977· október 28./
3. 3/ Az 1. igénypont szerinti a/ vagy c/ eljárás foganatos itási módja X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállításúra /ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely /YL/ vagy /la/ általános képletü vegyületet alkalmazunk /mely képletekben R és Y jelentése az 1. igénypontban megadott/.

   /Elsőbbség: 1978. május 19/
4. 4/ A 2. igénypont szerinti a/ vagy c/ eljárás foganatos ltási módja X helyén oxigénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítására /ahol R jelentése a 2. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely /11/ vagy /la/ általános képletü vegyületet alkalmasunk /mely képletekben R jelentése a 2. igénypontban megadott és Y jelentése az 1. igénypontban megadott/.

   /Elsőbbség: 1977· október 28./
5. 5/ A 2. igénypont szerinti a/ vagy c/ eljárás foganatos itúsi módja 3-/3-klór-4-fluor-fenil/-5,5-dimetil-hidantoin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/ vagy /la/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk, melyekben R jelentése a /XI/ képletü csoport és Y jelentése az

   1. igénypontban megadott.

   /Elsőbbség: 1977- október 28./
6. 6/ A 2. igénypont szerinti a/ vagy c/ eljárás foganatosítás! módja 3~/3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-5,5-dimetil-hidantoin előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/ vagy /la/ általános képletü vegyületeket alkalmasunk, melyekben R jelentése a /VIII/ képletü csoport és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.

   /Elsőbbség: 1977· október 28./
7. 7/ A 2. igénypont szerinti b/ eljárás foganatosltási módja l-/3-trifluormetil-4-fluor-fenil/-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén a /Vili/ képletü csoportot tartalmazó /111/ általános képletü vegyületet alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1978· szeptember 6./
8. 8/ Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü imidazolidin-szárma12

   -12180246 zékot /mely képletben

   X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és

   R jelentése egy /VIII/, /IX/, /X/, /XI/ vagy /XII/ képletü csoport/ mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, gyógyászati felhasználásra alkalmas, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.

   /Elsőbbség: 1978. május 19./

   1 db rajz

   F. k.: Hlmar Zoltán Ortzágo* Találmányi Hivatal

   70- OTH-83.196

   -13180246